Häm
) im Zentrum von Protoporphyrin IX.
Die Häm-Gruppe (aus dem Griechischen αἷμα „Blut“) ist eine prosthetische Gruppe , die Teil verschiedener Proteine ist, unter denen Hämoglobin hervorsticht , es besteht aus einem Fe -Ion2+
( Eisen ) im Zentrum eines großen organischen Heterocyclus namens Porphyrin , bestehend aus vier Pyrrolgruppen , die über Methylenbrücken miteinander verbunden sind . Nicht alle Porphyrine enthalten Eisen, aber ein wesentlicher Teil der Metalloproteine, die den Porphyrinkern enthalten, hat das Häm als prosthetische Gruppe; diese Proteine sind als Hämoproteine bekannt . Die Häm-Gruppe ist hauptsächlich als Bestandteil von Hämoglobin , dem roten Blutfarbstoff , bekannt, findet sich aber auch in einer großen Anzahl anderer biologisch wichtiger Hämoproteine wie Myoglobin , Cytochrome , Katalase und endothelialer Stickoxid-Synthase .
Funktion
Häm - Proteine haben verschiedene biologische Funktionen, einschließlich des zweiatomigen Gastransports, der chemischen Katalyse und der zweiatomigen Gaserfassung und des Elektronentransfers. Das Häm - Ion dient als Quelle oder Senke für Elektronen bei Elektronenübertragungen oder Redoxreaktionen . Bei Peroxidase- Reaktionen dient das Porphyrin- Molekül zusätzlich als Elektronenquelle . Beim Transport oder Nachweis zweiatomiger Gase bindet das Gas an das Häm-Ion. Beim Nachweis zweiatomiger Gase induziert die Bindung des Ligandengases an die Hämgruppe Konformationsänderungen im umgebenden Protein.
Es wurde spekuliert, dass die ursprüngliche evolutionäre Funktion von Hämoproteinen der Elektronentransfer in der primitiven Photosynthese auf Basis von Schwefelverbindungen war, die von den Cyanobakterien - ähnlichen Organismen der Vorfahren durchgeführt wurde , bevor molekularer Sauerstoff auftauchte . [ 1 ]
Häm- Proteine haben ihre bemerkenswerte funktionelle Vielfalt erreicht, indem sie die unmittelbare Umgebung des Häm- Makrocyclus innerhalb der Proteinmatrix modifiziert haben. Beispielsweise beruht die Fähigkeit von Hämoglobin , Gewebe effektiv mit Sauerstoff zu versorgen, auf spezifischen Aminosäureresten, die sich in der Nähe der Hämgruppe des Moleküls befinden. Hämoglobin bindet Sauerstoff in den Lungengefäßen , wo der pH -Wert und der pCO hoch sind
zweiniedrig ist und es in den Geweben freisetzt, wo sich die Situation umkehrt. Dieses Phänomen ist als Bohr-Effekt bekannt . Der molekulare Mechanismus hinter diesem Effekt ist die sterische Organisation der Globinkette; ein Histidinrest neben der Hämgruppe wird positiv geladen, wenn der pH-Wert sauer wird (was durch die Auflösung von Kohlendioxid in Geweben mit hoher Stoffwechselrate verursacht wird), wodurch sterisch Sauerstoff aus der Hämgruppe freigesetzt wird.
Chemische Struktur
Die Hämgruppe enthält Eisen und einen Porphyrinring ; was einem cyclischen Tetrapyrrol entspricht , besteht dieser Makrocyclus aus 4 Pyrrolringen , die durch Methinbrücken (=CH-) oder manchmal fälschlicherweise Methylen (= CH ) verbunden sind
zwei), im Zentrum dieses Rings befindet sich das Eisen(II)-Atom, das von den vier Paaren freier Elektronen der Stickstoffatome des Porphyrinrings vierfach koordiniert ist.
Typen
Major wir
Es gibt verschiedene Arten von biologisch wichtigen Hämgruppen:
| Häm A | Häm B | Häm C | Häme O | ||
|---|---|---|---|---|---|
| PubChem-Nummer | 7888115 | 444098 | 444125 | 6323367 | |
| Chemische Formel | C 49H 56ENTWEDER 6N 4Glaube |
C 3. 4H 32ENTWEDER 4N 4Glaube |
C 3. 4H 36ENTWEDER 4N 4Jawohl zweiGlaube |
C 49H 58ENTWEDER 5N 4Glaube | |
| Funktionelle Gruppe in C 3 |
|
-CH(OH) -CH zwei-Weit _ |
-CH= CH zwei |
-CH( Cystein - S - yl ) -CH 3 |
-CH(OH) -CH zwei-Weit _ |
| Funktionelle Gruppe in C 8 |
-CH= CH zwei |
-CH= CH zwei |
-CH( Cystein - S - yl ) -CH 3 |
-CH= CH zwei | |
| Funktionelle Gruppe in C 18 |
-CH=O | -CH _ 3 |
-CH _ 3 |
-CH _ 3 | |
Der häufigste Häm-Typ in der Natur ist Häm B ; andere wichtige Typen sind Häm A und Häm C. Isolierte Hämgruppen werden üblicherweise mit Großbuchstaben bezeichnet, während proteingebundene Hämgruppen mit Kleinbuchstaben bezeichnet werden. Cytochrom a bezieht sich auf die Häm-A-Gruppe in spezifischer Kombination mit einem Membranprotein, um einen Teil der Cytochrom -c-Oxidase zu bilden .
Andere haben wir
- Hinweis : Das unten verwendete Kohlenstoff-Nummerierungssystem ist das alte System, das von Biochemikern verwendet wird, nicht das von der IUPAC empfohlene 1-24-System , das in der obigen Tabelle gezeigt wird.
- Hämo I ist ein Derivat von Hämo B, das kovalent an Proteine in Lactoperoxidase , Eosinophilenperoxidase und Schilddrüsenperoxidase gebunden vorkommt . Die Addition von Peroxid an die Glutamyl -375- und Aspartyl -225-Reste der Lactoperoxidase bildet Esterbindungen zwischen diesen Aminosäuren und den 1 bzw. 5 Methylgruppen der Hämgruppe. [ 4 ] Es wird angenommen, dass sich ähnliche Esterbindungen mit diesen beiden Methylgruppen in Eosinophilen- und Schilddrüsenperoxidasen bilden. Die Hemol - Gruppe ist ein wichtiges Merkmal tierischer Peroxidasen; Pflanzenperoxidasen enthalten Häm B. Lactoperoxidase und Eosinophilenperoxidase sind schützende Enzyme , die Teil des Abwehrmechanismus des Körpers gegen andere eindringende Organismen sind. Schilddrüsenperoxidase ist das Enzym, das die Biosynthese der wichtigen Schilddrüsenhormone katalysiert. Da Lactoperoxidase eindringende Organismen in der Lunge und im Kot zerstört, wird ihr eine wichtige schützende Rolle zugeschrieben.
- Hemo m ist ein Derivat von Hemo B , das kovalent an das aktive Zentrum der Myeloperoxidase gebunden ist . Hemo m enthält zwei Esterbindungen an den 1- und 5-Methylpositionen, ebenso wie Hemo l , das in anderen Säuger-Peroxidasen gefunden wird. Darüber hinaus hat es ein einzelnes Sulfoniumion , das zwischen dem Schwefel eines Aminosäurerests und der Vinylgruppe in C2 gebunden ist, was diesem Enzym die Fähigkeit verleiht, Chlorid- und Bromidionen leicht zu oxidieren , um Hypochlorit und Hypobromit zu bilden, zwei Verbindungen mit einem sehr hohen Gehalt mikrobizide Kapazität. Myeloperoxidase kommt in tierischen Neutrophilen vor und ist für die Zerstörung von Bakterien und Viren verantwortlich. Es synthetisiert fast "aus Versehen" Hypobromit , da es sich um eine mutagene Verbindung handelt, aber die Menge an Bromidionen, die in den Geweben vorhanden ist, ist sehr gering.
- Häm D ist ein weiteres Derivat von Häm B, bei dem jedoch die Seitenkette Propionsäure an C6, die ebenfalls hydroxyliert ist, einen γ-Spirolactonring bildet . Ring III ist auch an Position 5 in trans -Konformation zur neuen Lactongruppe hydroxyliert. [ 5 ] Häm D ist der Ort der Reduktion von Sauerstoff zu Wasser in vielen Arten von Bakterien, die bei niedriger Sauerstoffspannung funktionieren.
- Häm S ist mit Häm B durch das Vorhandensein einer Formylgruppe an Position 2 anstelle der 2-Vinylgruppe verwandt. Häm S kommt im Hämoglobin von Meereswürmern vor. Die korrekte Struktur von Häm B und S wurde zuerst von dem deutschen Chemiker Hans Fischer aufgeklärt .
Cytochrom - Namen spiegeln typischerweise (aber nicht immer) die Art der Häm-Gruppe wider, die sie enthalten, zum Beispiel enthält Cytochrom a Häm A , Cytochrom c enthält Häm C usw.
Synthese
Der enzymatische Prozess, der zur Hämproduktion führt, wird passend Porphyrinosynthese genannt , da alle Zwischenprodukte Tetrapyrrole sind und chemisch als Porphyrine klassifiziert werden.
Der Prozess ist in allen Lebewesen hoch konserviert. Beim Menschen dient dieser Stoffwechselweg fast ausschließlich der Hämsynthese. Bei anderen Arten produziert es auch ähnliche Substanzen wie Cobalamin .
Der Weg beginnt mit der Synthese von δ-Aminolävulinsäure (dALA oder δALA) aus der Aminosäure Glycin und Succinyl-CoA aus dem Zitronensäurezyklus . Das geschwindigkeitsbegrenzende Enzym in dieser Reaktion, ALA-Synthase , wird durch die Glukose- und Häm-Konzentration negativ reguliert . Die Mechanismen der Hemmung von ALAs durch Häm oder Hämin treten durch verringerte Stabilität der mRNA -Synthese und verringerten Einbau von mRNA in die Mitochondrien auf. Dieser Mechanismus hat therapeutische Bedeutung, die Infusion von Häm-Arginat oder Hämatin und Glukose kann Attacken der akuten intermittierenden Porphyrie bei Patienten mit einer angeborenen Stoffwechselstörung in diesem Prozess abbrechen. Und es wirkt, indem es die Transkription der ALA-Synthase reduziert. [ 6 ]
Obwohl alle Zellen Häm benötigen, um richtig zu funktionieren, sind die Organe, die hauptsächlich an der Häm-Synthese beteiligt sind, die Leber (wo die Häm-Synthese sehr unterschiedlich ist, abhängig vom Gesamt-Häm-Gehalt des Körpers) und das Knochenmark (in dem die Rate der Häm-Produktion ist relativ konstant und hängt von der Produktion der Globinkette ab). Häm kann als Zwischenmolekül im Katabolismus von Hämoglobin angesehen werden, der zur Produktion von Bilirubin führt . Defekte in verschiedenen Enzymen, die an der Hämsynthese beteiligt sind, können zu einer Gruppe von Krankheiten führen, die als Porphyrien bezeichnet werden, darunter: akute intermittierende Porphyrie , angeborene erythropoetische Porphyrie , Porphyria cutanea tarda , hereditäre Koproporphyrie , bunte Porphyrie und erythropoetische Protoporphyrie .
Abbau
Der Abbau von Häm beginnt in den Makrophagen der Milz , die seneszente Erythrozyten aus dem Kreislauf entfernen. In einem ersten Schritt wird die Häm-Gruppe durch das Enzym Häm-Oxygenase (HMOX) in Biliverdin umgewandelt. NADPH wird als Reduktionsmittel verwendet, Sauerstoff wird in die Reaktion eingeführt und Kohlenmonoxid (CO) wird freigesetzt, während das aus dem Molekül freigesetzte Eisen in Form von Eisen(III)-Ionen ( 3+ ) vorliegt. Kohlenmonoxid wirkt als zellulärer Bote und spielt eine gewisse Rolle bei der Vasodilatation.
Darüber hinaus scheint der Hämabbau eine evolutionär hoch konservierte Reaktion auf oxidativen Stress zu sein. Kurz gesagt, wenn eine Zelle freien Radikalen ausgesetzt ist , kommt es zu einer schnellen Induktion der HMOX1-Expression, einer auf Stress reagierenden Hämoxygenase. Dieses Isoenzym baut Hämgruppen ab. Der Grund, warum Zellen ihre Fähigkeit zum Abbau von Häm als Reaktion auf oxidativen Stress exponentiell erhöhen könnten, bleibt unklar, scheint jedoch Teil einer zytoprotektiven Reaktion zu sein, die die schädlichen Wirkungen von freiem Häm begrenzt.
HMOX1/2
Häm -------------- Biliverdin + Fe3+
/ \
H+
+ NADPH NADP+
ENTWEDER
zwei CO
In der zweiten Reaktion wird Biliverdin durch die Wirkung der Biliverdinreduktase (BVR) in Bilirubin umgewandelt:
BVR
Biliverdin ----------- Bilirubin
/ \
H+
+ NADPH NADP+
Bilirubin wird an Protein ( Serumalbumin ) gebunden zur Leber transportiert , wo es mit Glucuronsäure konjugiert wird , um es wasserlöslicher zu machen. Die Reaktion wird durch das Enzym UDP-Glucuronid-Transferase (UDPGUTF) katalysiert.
UDPGUTF
Bilirubin + 2 UDP-Glucuronat ------------ Bilirubindiglucuronid
\
2 UMP + 2 Pi
Diese Form von Bilirubin wird aus der Leber über die Galle ausgeschieden . Der Bilirubinüberschuss in die Gallenkanälchen ist ein aktiver, energieabhängiger und limitierender Prozess. Die Darmflora dekonjugiert Bilirubin-Diglucuronid und wandelt Bilirubin in Urobilinogene um . Ein Teil dieses Urobilinogens wird im Darm resorbiert und wandert durch das Blut, bis es mit dem Urin von den Nieren in Form von Urobilin ausgeschieden wird, das ein Produkt der Oxidation von Urobilinogen ist und dem die gelbe Farbe verleiht Urin. Das verbleibende Urobilinogen wandert durch den Verdauungstrakt, wo es in Stercobilinogen umgewandelt wird . Dieses wird zu Stercobilin oxidiert , das für die dunkle Farbe des Stuhls verantwortlich ist.
Die Hämgruppe in Gesundheit und Krankheit
Unter Bedingungen der Homöostase ist die Reaktivität der Häm-Gruppe unter Kontrolle, da sie in die "Häm-Taschen" von Hämoproteinen eingefügt wird. Unter Bedingungen von oxidativem Stress können jedoch einige Hämoproteine, wie Hämoglobin, ihre prosthetischen Gruppen freisetzen. [ 7 ] [ 8 ] Das auf diese Weise produzierte (freie) Häm, das kein Protein ist, ist höchst toxisch, was höchstwahrscheinlich auf das im Protoporphyrin-IX-Ring enthaltene Eisenatom zurückzuführen ist, das als Fenton-Reagenz zur Katalyse der freien Produktion dient Radikale . [ Zitat erforderlich ] Diese Eigenschaft von freiem Häm kann eine Vielzahl von Zellen sensibilisieren, um als Reaktion auf proinflammatorische Agonisten in den programmierten Zelltod einzutreten , eine schädliche Wirkung, die eine wichtige Rolle bei der Pathogenese bestimmter entzündlicher Erkrankungen wie Malaria spielt . [ 9 ] und Sepsis . [ 10 ]
Gene
Folgende Gene sind Teil des Stoffwechselweges der Hämsynthese:
- ALAD : Aminolävulinsäure, Delta-, Dehydratase (Mangel verursacht ALA-Dehydratase-Mangelporphyrie) [ 11 ]
- ALAS1 : Aminolevulinat, Delta-, Synthase 1
- ALAS2 : Aminolevulinat, Delta-, Synthase 2 ((Mangel verursacht sideroblastische/hypochrome Anämie)
- CPOX : Coproporphyrinogenoxidase ( (Mangel verursacht erbliche Koproporphyrie) [ 12 ]
- FECH : Protoporphyrie aufgrund von Ferrochelatase-Mangel
- HMBS : Hydroxymethylbilansynthase ((Mangel verursacht akute intermittierende Porphyrie) [ 13 ]
- PPOX : Protoporphyrinogenoxidase ( (Mangel verursacht Porphyria variegata) [ 14 ]
- UROD : Uroporphyrinogen- Decarboxylase ((Mangel verursacht Porphyria cutanea tarda) [ 15 ]
- UROS : Uroporphyrinogen - III -Synthase (Mangel verursacht angeborene erythropoetische Porphyrie)
Siehe auch
Referenzen
- ^ Hardison, R. (1999). «Die Evolution des Hämoglobins: Untersuchungen eines sehr alten Proteins deuten darauf hin, dass Veränderungen in der Genregulation ein wichtiger Teil der Evolutionsgeschichte sind». Amerikanischer Wissenschaftler 87 (2): 126.
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Externe Links
Wikimedia Commons hat eine Medienkategorie zur Hämgruppe .
