Heme

Heme Group B. Jernionet ( Fe2+
) i sentrum av protoporfyrin IX.

Ball-og-stang-modell av Heme B

Hemgruppe av hemoglobin . Et jern (Fe) atom i midten vises i rødt , kompleksert med fire indre nitrogenatomer som vises i blått . Nedenfor er de to karboksylsyrene COOH.

Hemgruppen (fra gresk αἷμα "blod") er en protesegruppe som er en del av ulike proteiner , blant hvilke hemoglobin skiller seg ut , den består av et Fe -ion2+
( jernholdig ) inneholdt i midten av en stor organisk heterosykkel kalt porfyrin , laget av fire pyrrolgrupper koblet sammen ved hjelp av metylenbroer . Ikke alle porfyriner inneholder jern, men en betydelig del av metalloproteinene som inneholder porfyrinkjernen har hemen som en protesegruppe; disse proteinene er kjent som hemoproteiner . Hemgruppen er først og fremst kjent for å være en del av hemoglobin , det røde pigmentet i blod , men finnes også i et stort antall andre biologisk viktige hemoproteiner som myoglobin , cytokromer , katalase og endotel nitrogenoksidsyntase .

Funksjon

Histidin bundet til hemgruppen til en succinatdehydrogenase , en elektronbærer i den mitokondrielle elektronoverføringskjeden . Den store halvtransparente kulen indikerer plasseringen av jernatomet . Laget fra PDB 1YQ3 .

Heme - proteiner har forskjellige biologiske funksjoner, inkludert diatomisk gasstransport, kjemisk katalyse og diatomisk gassføling og elektronoverføring. Hemionet fungerer som en kilde eller synke av elektroner under elektronoverføringer eller redoksreaksjoner . I peroksidasereaksjoner fungerer porfyrinmolekylet i tillegg som en elektronkilde . Ved transport eller påvisning av diatomiske gasser binder gassen seg til hemionet. Under påvisningen av diatomiske gasser induserer bindingen av ligandgassen til hemgruppen konformasjonsendringer i det omkringliggende proteinet.

Det har blitt spekulert i at den opprinnelige evolusjonære funksjonen til hemoproteiner var elektronoverføring i primitiv fotosyntese basert på svovelforbindelser som ble utført av de forfedres cyanobakterie - lignende organismer , før molekylært oksygen dukket opp . ]

Hemeproteiner har oppnådd sitt bemerkelsesverdige funksjonelle mangfold ved å modifisere det umiddelbare miljøet til hemmakrosyklusen i proteinmatrisen. For eksempel skyldes hemoglobins evne til å effektivt levere oksygen til vev av spesifikke aminosyrerester lokalisert nær hemgruppen til molekylet. Hemoglobin binder oksygen i lungevaskulaturen , hvor pH er høy og pCO
toer lav, og frigjør den i vevet, hvor situasjonen er snudd. Dette fenomenet er kjent som Bohr-effekten . Den molekylære mekanismen bak denne effekten er den steriske organiseringen av globinkjeden; en histidinrest lokalisert ved siden av hemgruppen blir positivt ladet når pH blir sur (som er forårsaket av oppløsning av karbondioksid i vev med høy metabolsk hastighet), og frigjør sterisk oksygen fra hemgruppen.

Kjemisk struktur

Hemgruppen inneholder jern og en porfyrinring ; som tilsvarer en syklisk tetrapyrrol , denne makrosyklusen er sammensatt av 4 pyrrolringer forbundet med metinbroer (=CH-) eller noen ganger feilnavnet metylen (= CH
to), i sentrum av denne ringen er jern(II)-atomet tetrakoordinert av de fire parene av udelte elektroner av nitrogenene i porfyrinringen.

Typer

Major vi

Det finnes flere typer biologisk viktige hemgrupper:

		Heme A	Heme B	Heme C	Heme O
PubChem-nummer		7888115	444098	444125	6323367
Kjemisk formel		C 49H 56ENTEN 6N 4Tro	C 3. 4H 32ENTEN 4N 4Tro	C 3. 4H 36ENTEN 4N 4ja toTro	C 49H 58ENTEN 5N 4Tro
Funksjonell gruppe i C 3		-CH(OH) -CH to- Langt _	-CH= CH to	-CH( cystein - S - yl ) -CH 3	-CH(OH) -CH to- Langt _
Funksjonell gruppe i C 8		-CH= CH to	-CH= CH to	-CH( cystein - S - yl ) -CH 3	-CH= CH to
Funksjonell gruppe i C 18		-CH=O	-CH _ 3	-CH _ 3	-CH _ 3

Strukturen til Heme B

Heme A ​ Heme A syntetiseres fra Heme B. I to sekvensielle reaksjoner der 17-hydroksyetylfarnesyl-resten (blå) tilsettes i posisjon 2, og et aldehyd (lilla) tilsettes i posisjon 8. Nomenklaturen vises i grønt. ]

Den vanligste Heme-typen i naturen er Heme B ; andre viktige typer er Heme A og Heme C. Isolerte hemgrupper er ofte betegnet med store bokstaver, mens proteinbundne hemgrupper er utpekt med små bokstaver. Cytokrom a refererer til hem A-gruppen i spesifikk kombinasjon med et membranprotein for å danne en del av cytokrom c-oksidase .

Andre har vi

Merk : Karbonnummereringssystemet som brukes nedenfor er det gamle systemet som ble brukt av biokjemikere, ikke det IUPAC anbefalte 1-24-systemet vist i tabellen ovenfor.

• Hemo I er et derivat av Hemo B som finnes kovalent bundet til protein i laktoperoksidase , eosinofil peroksidase og skjoldbruskperoksidase . Tilsetning av peroksid med glutamyl - 375- og aspartyl -225-restene av laktoperoksidase danner esterbindinger mellom disse aminosyrene og henholdsvis 1 og 5 metylgruppene i hemgruppen. Lignende esterbindinger antas å dannes med disse to metylgruppene i eosinofile og thyroidperoksidaser. Hemo l -gruppen er et viktig trekk ved animalske peroksidaser; planteperoksidaser inneholder Heme B. Laktoperoksidase og eosinofil peroksidase er beskyttende enzymer , som er en del av kroppens forsvarsmekanisme mot andre invaderende organismer. Skjoldbrusk peroksidase er enzymet som katalyserer biosyntesen av de viktige skjoldbruskkjertelhormonene. Fordi laktoperoksidase ødelegger invaderende organismer i lungene og i avføringen, antas det å spille en viktig beskyttende rolle.

• Hemo m er et derivat av Hemo B kovalent knyttet til det aktive stedet for myeloperoksidase . Hemo m inneholder to esterbindinger ved 1- og 5-metylposisjonene, det samme gjør Hemo l som finnes i andre pattedyrperoksidaser. I tillegg har det et enkelt sulfoniumion bundet mellom svovelet til en aminosyrerest og vinylgruppen i C2, noe som gir dette enzymet evnen til lett å oksidere klorid- og bromidioner , for å danne hypokloritt og hypobromitt , to forbindelser med en svært høy mikrobicidkapasitet. Myeloperoksidase er tilstede i nøytrofiler fra dyr og er ansvarlig for ødeleggelsen av bakterier og virus. Det syntetiserer hypobromitt nesten "ved en feiltakelse", siden det er en mutagen forbindelse, men mengden av bromidioner som er tilstede i vevene er svært lav.

• Heme D er et annet derivat av Heme B, men hvor sidekjeden propionsyre ved C6, som også er hydroksylert, danner en γ-spirolaktonring . Ring III er også hydroksylert i posisjon 5, i en transkonformasjon til den nye laktongruppen. Heme D er stedet for reduksjon av oksygen til vann i mange typer bakterier som fungerer ved lav oksygenspenning.

• Heme S er relatert til Heme B ved tilstedeværelsen av en formylgruppe i posisjon 2 i stedet for 2-vinylgruppen. Heme S finnes i hemoglobinet til marine ormer. Den riktige strukturen til Heme B og S ble først belyst av den tyske kjemikeren Hans Fischer .

Cytokromnavn gjenspeiler vanligvis (men ikke alltid) typen hemgruppe de inneholder, for eksempel inneholder cytokrom a Heme A , cytokrom c inneholder Heme C , etc.

Syntese

Den enzymatiske prosessen som fører til hemproduksjon kalles passende porfyrinosyntese , siden alle mellomprodukter er tetrapyrroler og er kjemisk klassifisert som porfyriner.

Prosessen er svært bevart i alle levende ting. Hos mennesker tjener denne metabolske banen nesten utelukkende for hemsyntese. Hos andre arter produserer den også lignende stoffer som kobalamin .

Veien begynner med syntesen av δ-aminolevulinsyre (dALA eller δALA) fra aminosyren glycin og succinyl-CoA fra sitronsyresyklusen . Det hastighetsbegrensende enzymet i denne reaksjonen, ALA-syntase , er negativt regulert av glukose- og hemkonsentrasjon. Mekanismene for inhibering av ALA med hem eller hemin oppstår gjennom redusert stabilitet av mRNA -syntese og redusert inkorporering av mRNA i mitokondriene. Denne mekanismen har terapeutisk betydning, infusjon av hemarginat eller hematin og glukose kan avbryte angrep av akutt intermitterende porfyri hos pasienter med en medfødt metabolismefeil i denne prosessen. Og det virker ved å redusere transkripsjonen av ALA-syntase. ]

Selv om alle celler krever hem for å fungere ordentlig, er organene som primært er involvert i hemsyntesen leveren (hvor hemsyntesen er svært variabel, avhengig av det totale heminnholdet i kroppen) og benmargen (hvor hastigheten på hemproduksjonen er relativt konstant, og avhenger av produksjonen av globinkjeden). Hem kan sees på som et mellomliggende molekyl i katabolismen av hemoglobin som fører til produksjon av bilirubin . Defekter i forskjellige enzymer involvert i hemesyntese kan føre til en gruppe sykdommer som kalles porfyri , som inkluderer: akutt intermitterende porfyri , medfødt erytropoetisk porfyri , porphyria cutanea tarda , arvelig koproporfyri , variegat porfyri og erytropoetisk protoporfyri .

Degradering

Heme nedbrytning

Nedbrytning av heme begynner i miltens makrofager , som fjerner senescent erytrocytter fra sirkulasjonen. I et første trinn omdannes hemgruppen til biliverdin , av enzymet hem oksygenase (HMOX). NADPH brukes som reduksjonsmiddel, oksygen føres inn i reaksjonen og karbonmonoksid (CO) frigjøres, mens jernet som frigjøres fra molekylet er i form av jern-ion ( 3+ ). Karbonmonoksid fungerer som en cellulær budbringer og har en viss rolle i vasodilatasjon.

I tillegg ser hemnedbrytning ut til å være en evolusjonært svært bevart respons på oksidativt stress. Kort fortalt, når en celle blir utsatt for frie radikaler , er det en rask induksjon av HMOX1-ekspresjon, som er en stress-responsiv hem oksygenase. Dette isoenzymet kataboliserer hemgrupper. Årsaken til at celler eksponentielt kan øke deres evne til å bryte ned hem som respons på oksidativt stress er fortsatt uklar, men ser ut til å være en del av en cytobeskyttende respons som begrenser de skadelige effektene av fri hem.

HMOX1/2
                heme -------------- biliverdin + Fe3+

                      / \
               H+
+ NADPH         NADP+

                  ENTEN
to              CO

I den andre reaksjonen omdannes biliverdin til bilirubin ved påvirkning av biliverdinreduktase (BVR):

BVR
                biliverdin ---------- bilirubin
                             / \
                     H+
+ NADPH     NADP+

Bilirubin transporteres til leveren bundet til protein ( serumalbumin ), hvor det er konjugert med glukuronsyre for å gjøre det mer vannløselig. Reaksjonen katalyseres av enzymet UDP-glukuronidtransferase (UDPGUTF).

UDPGUTF
                bilirubin + 2 UDP-glukuronat ------------ bilirubin diglukuronid
                                                       \
                                                    2 UMP + 2 Pi

Denne formen for bilirubin skilles ut fra leveren gjennom gallen . Overskuddet av bilirubin inn i galle-canaliculi er en aktiv, energiavhengig og begrensende prosess. Tarmfloraen dekonjugerer bilirubin diglukuronid, og omdanner bilirubin til urobilinogener . En del av dette urobilinogenet blir reabsorbert i tarmen og går gjennom blodet til det skilles ut med urinen av nyrene i form av urobilin , som er et produkt av oksidasjon av urobilinogen, og er det som gir den gule fargen til urin. Det gjenværende urobilinogenet går ned i fordøyelseskanalen hvor det omdannes til sterkobilinogen . Dette oksideres til stercobilin , som er ansvarlig for den mørke fargen på avføringen.

Hemgruppen i helse og sykdom

Under forhold med homeostase er reaktiviteten til hemgruppen under kontroll, siden den settes inn i "heme-lommene" til hemoproteiner. Imidlertid, under forhold med oksidativt stress, kan noen hemoproteiner, for eksempel hemoglobin, frigjøre protesegruppene sine. ​ Det ikke-protein (frie) hemet som produseres på denne måten er svært giftig, mest sannsynlig på grunn av jernatomet inneholdt i protoporfyrin IX-ringen, som fungerer som et Fenton-reagens for å katalysere produksjonen av fri . radikaler . ^{Denne egenskapen til fri hem kan sensibilisere} en rekke celler for å gå inn i ^programmert celledød som respons på proinflammatoriske agonister, en skadelig effekt som spiller en viktig rolle i patogenesen av visse inflammatoriske sykdommer som malaria . og sepsis . ]

Gener

Følgende gener er en del av hemesyntesen metabolske vei:

• ALAD : aminolevulinsyre, delta-, dehydratase (mangel forårsaker ALA-dehydratase-mangel porfyri) ]
• ALAS1 : aminolevulinat, delta-, syntase 1
• ALAS2 : aminolevulinat, delta-, syntase 2 ((mangel forårsaker sideroblastisk/hypokrom anemi)
• CPOX : coproporfyrinogenoksidase ( (mangel forårsaker arvelig koproporfyri) ]
• FECH : protoporfyri på grunn av ferrochelatase-mangel
• HMBS : hydroksymetylbilansyntase ( (mangel forårsaker akutt intermitterende porfyri) ]
• PPOX : protoporfyrinogenoksidase ( (mangel forårsaker porphyria variegata) ]
• UROD : uroporfyrinogen dekarboksylase ((mangel forårsaker porphyria cutanea tarda) ]
• UROS : uroporfyrinogen III -syntase (mangel forårsaker medfødt erytropoetisk porfyri)

Se også

• klor
• Klorofyll
• Kobalamin
• Hemopexin
• Hemin
• Puster

Eksterne lenker

• Wikimedia Commons har en mediekategori på heme group .