Heme

Heme Group B. Järnjonen ( Fe2+
) i mitten av protoporfyrin IX.

Ball-and-Rod-modell av Heme B

Hemgrupp av hemoglobin . En järn (Fe) atom i mitten visas i rött , komplexbunden med fyra inre kväveatomer som visas i blått . Nedan de två karboxylsyrorna COOH.

Hemgruppen (av grekiskan αἷμα "blod") är en protesgrupp som ingår i olika proteiner , bland vilka hemoglobin sticker ut , den består av en Fe -jon2+
( järnhaltig ) som finns i mitten av en stor organisk heterocykel som kallas porfyrin , gjord av fyra pyrrolgrupper sammanlänkade med hjälp av metylenbryggor . Inte alla porfyriner innehåller järn, men en betydande del av metalloproteinerna som innehåller porfyrinkärnan har hemen som en protesgrupp; dessa proteiner är kända som hemoproteiner . Hemgruppen är främst känd för att vara en del av hemoglobin , det röda pigmentet i blod , men finns också i ett stort antal andra biologiskt viktiga hemoproteiner såsom myoglobin , cytokromer , katalas och endotel kväveoxidsyntas .

Funktion

Histidin bundet till hemgruppen av ett succinatdehydrogenas , en elektronbärare i den mitokondriella elektronöverföringskedjan . Den stora halvtransparenta sfären indikerar järnatomens placering . Tillverkad av PDB 1YQ3 .

Hemeproteiner har olika biologiska funktioner, inklusive diatomisk gastransport, kemisk katalys och diatomisk gasavkänning och elektronöverföring. Hemjonen fungerar som en källa eller sänka av elektroner under elektronöverföringar eller redoxreaktioner . I peroxidasreaktioner fungerar porfyrinmolekylen dessutom som en elektronkälla . Vid transport eller detektering av diatomiska gaser binder gasen till hemjonen. Under detekteringen av diatomiska gaser inducerar bindningen av ligandgasen till hemgruppen konformationsförändringar i det omgivande proteinet.

Det har spekulerats i att hemoproteiners ursprungliga evolutionära funktion var elektronöverföring i primitiv fotosyntes baserad på svavelföreningar som utfördes av de förfäders cyanobakterieliknande organismerna innan molekylärt syre uppträdde . ]

Hemproteiner har uppnått sin anmärkningsvärda funktionella mångfald genom att modifiera den omedelbara miljön för hemmakrocykeln i proteinmatrisen. Till exempel beror hemoglobinets förmåga att effektivt leverera syre till vävnader på specifika aminosyrarester som är belägna nära hemgruppen i molekylen. Hemoglobin binder syre i lungkärlen , där pH är högt och pCO
tvåär låg och släpper ut den i vävnaderna, där situationen är omvänd. Detta fenomen är känt som Bohr-effekten . Den molekylära mekanismen bakom denna effekt är den steriska organisationen av globinkedjan; en histidinrest som ligger intill hemgruppen blir positivt laddad när pH blir surt (vilket orsakas av upplösningen av koldioxid i vävnader med hög metabolisk hastighet), vilket steriskt frisätter syre från hemgruppen.

Kemisk struktur

Hemgruppen innehåller järn och en porfyrinring ; som motsvarar en cyklisk tetrapyrrol , denna makrocykel består av 4 pyrrolringar sammanlänkade av metinbryggor (=CH-) eller ibland felnamnd metylen (= CH
två), i mitten av denna ring finns järn(II)-atomen tetrakoordinerad av de fyra paren av odelade elektroner av kväveatomerna i porfyrinringen.

Typer

Major vi

Det finns flera typer av biologiskt viktiga hemgrupper:

		Heme A	Heme B	Heme C	Heme O
PubChem-nummer		7888115	444098	444125	6323367
Kemisk formel		C 49H 56ANTINGEN 6N 4Tro	C 3. 4H 32ANTINGEN 4N 4Tro	C 3. 4H 36ANTINGEN 4N 4ja tvåTro	C 49H 58ANTINGEN 5N 4Tro
Funktionell grupp i C 3		-CH(OH) -CH två-Långt _	-CH= CH två	-CH( cystein- S -yl ) -CH 3	-CH(OH) -CH två-Långt _
Funktionell grupp i C 8		-CH= CH två	-CH= CH två	-CH( cystein- S -yl ) -CH 3	-CH= CH två
Funktionell grupp i C 18		-CH=O	-CH _ 3	-CH _ 3	-CH _ 3

Struktur för Heme B

Heme A ​ Heme A syntetiseras från Heme B. I två sekventiella reaktioner där 17-hydroxietylfarnesyl-resten (blå) tillsätts vid position 2 och en aldehyd (lila) tillsätts vid position 8. Nomenklaturen visas i grönt. ]

Den vanligaste Heme-typen i naturen är Heme B ; andra viktiga typer är Heme A och Heme C. Isolerade hemgrupper betecknas vanligtvis med versaler, medan proteinbundna hemgrupper betecknas med små bokstäver. Cytokrom a hänvisar till hem A-gruppen i specifik kombination med ett membranprotein för att bilda en del av cytokrom c-oxidas .

Andra har vi

Obs : Kolnumreringssystemet som används nedan är det gamla systemet som används av biokemister, inte det IUPAC -rekommenderade 1-24-systemet som visas i tabellen ovan.

• Hemo I är ett derivat av Hemo B som finns kovalent bundet till protein i laktoperoxidas , eosinofilperoxidas och sköldkörtelperoxidas . Tillsatsen av peroxid med glutamyl -375- och aspartyl -225-resterna av laktoperoxidas bildar esterbindningar mellan dessa aminosyror och 1- respektive 5-metylgrupperna i hemgruppen. Liknande esterbindningar tros bildas med dessa två metylgrupper i eosinofila och sköldkörtelperoxidaser. Hemol - gruppen är en viktig egenskap hos animaliska peroxidaser; växtperoxidaser innehåller Heme B. Laktoperoxidas och eosinofil peroxidas är skyddande enzymer som är en del av kroppens försvarsmekanism mot andra invaderande organismer. Sköldkörtelperoxidas är det enzym som katalyserar biosyntesen av de viktiga sköldkörtelhormonerna. Eftersom laktoperoxidas förstör invaderande organismer i lungorna och i avföringen, anses det spela en viktig skyddande roll.

• Hemo m är ett derivat av Hemo B kovalent kopplat till det aktiva stället för myeloperoxidas . Hemo m innehåller två esterbindningar vid 1- och 5-metylpositionerna, liksom Hemo l som finns i andra däggdjursperoxidaser. Dessutom har den en enda sulfoniumjon bunden mellan svavlet i en aminosyrarest och vinylgruppen i C2, vilket ger detta enzym förmågan att lätt oxidera klorid- och bromidjoner , för att bilda hypoklorit och hypobromit , två föreningar med en mycket hög mikrobicidkapacitet. Myeloperoxidas finns i djurs neutrofiler och är ansvarigt för förstörelsen av bakterier och virus. Det syntetiserar hypobromit nästan "av misstag", eftersom det är en mutagen förening, men mängden bromidjoner som finns i vävnaderna är mycket låg.

• Heme D är ett annat derivat av Heme B, men där sidokedjan propionsyra vid C6, som också är hydroxylerad, bildar en y-spirolaktonring . Ring III hydroxyleras också vid position 5, i en transkonformation till den nya laktongruppen. Heme D är platsen för reduktion av syre till vatten i många typer av bakterier som fungerar vid låg syrespänning.

• Heme S är relaterat till Heme B genom närvaron av en formylgrupp i position 2 istället för 2-vinylgruppen. Heme S finns i hemoglobinet hos marina maskar. Den korrekta strukturen av Heme B och S klargjordes först av den tyske kemisten Hans Fischer .

Cytokromnamn återspeglar vanligtvis (men inte alltid) vilken typ av hemgrupp de innehåller, till exempel innehåller cytokrom a Heme A , cytokrom c innehåller Heme C , etc.

Syntes

Den enzymatiska processen som leder till hemproduktion kallas lämpligen porfyrinosyntes , eftersom alla mellanprodukter är tetrapyrroler och klassificeras kemiskt som porfyriner.

Processen är mycket konserverad i alla levande varelser. Hos människor tjänar denna metaboliska väg nästan uteslutande för hemsyntes. I andra arter producerar den också liknande ämnen som kobalamin .

Vägen börjar med syntesen av δ-aminolevulinsyra (dALA eller δALA) från aminosyran glycin och succinyl-CoA från citronsyracykeln . Det hastighetsbegränsande enzymet i denna reaktion, ALA-syntas , regleras negativt av glukos- och hemkoncentrationen. Mekanismerna för hämning av ALA genom hem eller hemin uppstår genom minskad stabilitet av mRNA- syntes och minskad inkorporering av mRNA i mitokondrierna. Denna mekanism har terapeutisk betydelse, infusion av hemarginat eller hematin och glukos kan avbryta attacker av akut intermittent porfyri hos patienter med ett medfödd metabolismfel i denna process. Och det fungerar genom att minska transkriptionen av ALA-syntas. ]

Även om alla celler kräver hem för att fungera korrekt, är de organ som primärt är involverade i hemsyntes levern (där hemsyntesen är mycket varierande, beroende på det totala heminnehållet i kroppen) och benmärgen (där hemproduktionshastigheten är relativt konstant och beror på produktionen av globinkedjan). Hem kan ses som en mellanliggande molekyl i katabolismen av hemoglobin som leder till produktion av bilirubin . Defekter i olika enzymer involverade i hemsyntes kan leda till en grupp sjukdomar som kallas porfyri , vilka inkluderar: akut intermittent porfyri , medfödd erytropoetisk porfyri , porphyria cutanea tarda , ärftlig koproporfyri , brokig porfyri och erytropoetisk protoporfyri .

Försämring

Heme nedbrytning

Hemnedbrytning börjar i mjältens makrofager , som tar bort senescenta erytrocyter från cirkulationen. I ett första steg omvandlas hemgruppen till biliverdin , av enzymet hemoxygenas (HMOX). NADPH används som reduktionsmedel, syre förs in i reaktionen och kolmonoxid (CO) frigörs, medan järnet som frigörs från molekylen är i form av järn ( 3+ ). Kolmonoxid fungerar som en cellulär budbärare och har en viss roll i vasodilatation.

Dessutom verkar hemnedbrytning vara ett evolutionärt mycket konserverat svar på oxidativ stress. Kortfattat, när en cell exponeras för fria radikaler , sker en snabb induktion av HMOX1-uttryck, vilket är ett stressreagerande hemoxygenas. Detta isoenzym kataboliserar hemgrupper. Anledningen till att celler exponentiellt kan öka sin förmåga att bryta ned hem som svar på oxidativ stress är fortfarande oklar, men verkar vara en del av ett cytoprotektivt svar som begränsar de skadliga effekterna av fritt hem.

HMOX1/2
                heme -------------- biliverdin + Fe3+

                      / \
               H+
+ NADPH         NADP+

                  ANTINGEN
två              CO

I den andra reaktionen omvandlas biliverdin till bilirubin genom inverkan av biliverdinreduktas (BVR):

BVR
                biliverdin ---------- bilirubin
                             / \
                     H+
+ NADPH     NADP+

Bilirubin transporteras till levern bundet till protein ( serumalbumin ), där det konjugeras med glukuronsyra för att göra det mer vattenlösligt. Reaktionen katalyseras av enzymet UDP-glukuronidtransferas (UDPGUTF).

UDPGUTF
                bilirubin + 2 UDP-glukuronat ------------ bilirubin diglukuronid
                                                       \
                                                    2 UMP + 2 Pi

Denna form av bilirubin utsöndras från levern genom gallan . Överskottet av bilirubin till gallcanaliculi är en aktiv, energiberoende och begränsande process. Tarmfloran dekonjugerar bilirubin diglukuronid och omvandlar bilirubin till urobilinogener . En del av detta urobilinogen återabsorberas i tarmen och går genom blodet tills det utsöndras med urinen via njurarna i form av urobilin , som är en produkt av oxidation av urobilinogen, och som ger den gula färgen till urin. Det återstående urobilinogenet färdas ner i matsmältningskanalen där det omvandlas till sterkobilinogen . Detta oxideras till stercobilin , som är ansvarigt för den mörka färgen på avföringen.

Hemgruppen i hälsa och sjukdom

Under förhållanden med homeostas är hemgruppens reaktivitet under kontroll, eftersom den förs in i hemoproteinernas "hemfickor". Men under förhållanden av oxidativ stress kan vissa hemoproteiner, såsom hemoglobin, frigöra sina protesgrupper. ​ Den icke-proteinfria (fria) hemen som produceras på detta sätt är mycket giftig, troligen på grund av järnatomen som finns i protoporfyrin IX-ringen, som fungerar som ett Fenton-reagens för att katalysera produktionen av fri radikaler . ^{[ citat behövs ]} Denna egenskap hos fritt hem kan sensibilisera en mängd olika celler för att gå in i programmerad celldöd som svar på proinflammatoriska agonister, en skadlig effekt som spelar en viktig roll i patogenesen av vissa inflammatoriska sjukdomar som malaria . och sepsis . ]

Gener

Följande gener är en del av hemsyntesens metaboliska väg:

• ALAD : aminolevulinsyra, delta-, dehydratas (brist orsakar ALA-dehydratasbrist porfyri) ]
• ALAS1 : aminolevulinat, delta-, syntas 1
• ALAS2 : aminolevulinat, delta-, syntas 2 ((brist orsakar sideroblastisk/hypokrom anemi)
• CPOX : coproporfyrinogenoxidas ( (brist orsakar ärftlig koproporfyri) ]
• FECH : protoporfyri på grund av ferrochelatasbrist
• HMBS : hydroximetylbilansyntas ( (brist orsakar akut intermittent porfyri) ]
• PPOX : protoporfyrinogenoxidas ( (brist orsakar porphyria variegata) ]
• UROD : uroporfyrinogendekarboxylas ( (brist orsakar porphyria cutanea tarda) ]
• UROS : uroporfyrinogen III - syntas (brist orsakar medfödd erytropoetisk porfyri)

Se även

• klor
• Klorofyll
• Kobalamin
• Hemopexin
• Hemin
• Andas

Externa länkar

• Wikimedia Commons har en mediakategori på heme group .