Гем

Группа гема B. Ион двухвалентного железа ( Fe2+
) в центре протопорфирина IX.

Шаровидная модель гема B

Гемовая группа гемоглобина . Атом железа (Fe) в центре показан красным цветом в комплексе с четырьмя внутренними атомами азота , которые показаны синим цветом . Ниже две карбоновые кислоты COOH.

Группа гема (от греческого αἷμα «кровь») — простетическая группа , входящая в состав различных белков , среди которых выделяется гемоглобин , она состоит из иона Fe2+
( железо ) , содержащееся в центре большого органического гетероцикла , называемого порфирином , состоящего из четырех пиррольных групп , связанных между собой метиленовыми мостиками . Не все порфирины содержат железо, но значительная часть металлопротеинов, содержащих порфириновое ядро, имеет гем в качестве простетической группы; эти белки известны как гемопротеины . Группа гема в первую очередь известна как часть гемоглобина , красного пигмента крови , но также обнаружена в большом количестве других биологически важных гемопротеинов, таких как миоглобин , цитохромы , каталаза и эндотелиальная синтаза оксида азота .

Функция

Гистидин связан с гемовой группой сукцинатдегидрогеназы , переносчиком электронов в митохондриальной цепи переноса электронов . Большая полупрозрачная сфера указывает на расположение атома железа . Изготовлен из PDB 1YQ3 .

Белки гема выполняют разнообразные биологические функции, включая транспорт двухатомных газов, химический катализ , определение двухатомных газов и перенос электронов. Ион гема служит источником или стоком электронов во время переноса электронов или окислительно -восстановительных реакций . В пероксидазных реакциях молекула порфирина дополнительно служит источником электронов . При транспортировке или обнаружении двухатомных газов газ связывается с ионом гема. При обнаружении двухатомных газов связывание газа- лиганда с гемовой группой вызывает конформационные изменения в окружающем белке.

Было высказано предположение, что первоначальной эволюционной функцией гемопротеинов был перенос электронов в примитивном фотосинтезе на основе соединений серы , который осуществлялся предками цианобактериоподобных организмов до появления молекулярного кислорода . ^{[ 1} ]

Белки гема достигли своего замечательного функционального разнообразия за счет модификации непосредственного окружения макроцикла гема в белковой матрице. Например, способность гемоглобина эффективно доставлять кислород тканям обусловлена специфическими аминокислотными остатками, расположенными вблизи гемовой группы молекулы. Гемоглобин связывает кислород в легочных сосудах , где pH высок, а pCO
дванизок, и высвобождает его в тканях, где ситуация обратная. Это явление известно как эффект Бора . Молекулярный механизм этого эффекта — стерическая организация цепи глобина; остаток гистидина , расположенный рядом с гемовой группой, становится положительно заряженным, когда рН становится кислым (что вызвано растворением углекислого газа в тканях с высокой скоростью метаболизма), стерически высвобождая кислород из гемовой группы.

Химическая структура

Гемовая группа содержит железо и порфириновое кольцо ; который соответствует циклическому тетрапирролу , этот макроцикл состоит из 4 пиррольных колец , связанных метиновыми мостиками (=CH-) или иногда ошибочно называемых метиленовыми (= CH
два), в центре этого кольца находится атом железа (II), тетракоординированный четырьмя парами неподеленных электронов атомов азота порфиринового кольца.

Типы

Основные мы

Существует несколько типов биологически важных групп гема:

	Гем А	Гем Б	гем С	гем О
Номер PubChem	7888115	444098	444125	6323367
Химическая формула	С 49ЧАС 56ЛИБО 6Н 4Вера	С 3. 4ЧАС 32ЛИБО 4Н 4Вера	С 3. 4ЧАС 36ЛИБО 4Н 4да дваВера	С 49ЧАС 58ЛИБО 5Н 4Вера
Функциональная группа в C 3	-СН(ОН) -СН два-Далеко _	-СН= СН два	-СН( цистеин- S -ил ) -СН 3	-СН(ОН) -СН два-Далеко _
Функциональная группа в C 8	-СН= СН два	-СН= СН два	-СН( цистеин- S -ил ) -СН 3	-СН= СН два
Функциональная группа в C 18	-СН=О	-Ч _ 3	-Ч _ 3	-Ч _ 3

Структура гема B

Гем A ^{[ 2 ]} Гем A синтезируется из гема B. В двух последовательных реакциях, в которых остаток 17-гидроксиэтилфарнезила (синий) добавляется в положение 2, а альдегид (фиолетовый) добавляется в положение 8. Номенклатура показана в зеленом. ^{[ 3} ]

Наиболее распространенным типом гема в природе является гем B ; другими важными типами являются Heme A и Heme C. Изолированные группы гема обычно обозначаются заглавными буквами, тогда как группы гема, связанные с белком, обозначаются строчными буквами. Цитохром а относится к группе гема А в специфической комбинации с мембранным белком с образованием части цитохром с оксидазы .

У нас есть другие

Примечание . Используемая ниже система нумерации атомов углерода является старой системой, используемой биохимиками, а не рекомендуемой ИЮПАК системой 1-24, показанной в таблице выше.

Hemo I является производным Hemo B, который ковалентно связан с белком в лактопероксидазе , пероксидазе эозинофилов и пероксидазе щитовидной железы . Присоединение пероксида к остаткам глутамил - 375 и аспартил -225 лактопероксидазы образует сложноэфирные связи между этими аминокислотами и 1-й и 5-й метильными группами гемовой группы соответственно. ^{[ 4 ]} Считается, что подобные сложноэфирные связи образуются с этими двумя метильными группами в пероксидазах эозинофилов и щитовидной железы. Группа Hemol является важной особенностью пероксидаз животных; пероксидазы растений включают гем B. Лактопероксидаза и пероксидаза эозинофилов являются защитными ферментами , которые являются частью защитного механизма организма от других вторгающихся организмов. Тиреопероксидаза представляет собой фермент, который катализирует биосинтез важных гормонов щитовидной железы. Поскольку лактопероксидаза уничтожает инвазивные микроорганизмы в легких и фекалиях, считается, что она играет важную защитную роль.

Hemo m является производным Hemo B, ковалентно связанным с активным центром миелопероксидазы . Hemo m содержит две сложноэфирные связи в положениях метила 1 и 5, как и Hemo l , обнаруженный в других пероксидазах млекопитающих. Кроме того, он имеет один ион сульфония , связанный между серой аминокислотного остатка и винильной группой в C2, что дает этому ферменту способность легко окислять ионы хлорида и брома , образуя гипохлорит и гипобромит , два соединения с очень высокой микробицидная способность. Миелопероксидаза присутствует в нейтрофилах животных и отвечает за уничтожение бактерий и вирусов. Он синтезирует гипобромит почти «по ошибке», так как это мутагенное соединение, но количество бромид-ионов, присутствующих в тканях, очень мало.

Гем D является еще одним производным гема B, но в котором пропионовая кислота боковой цепи при С6, которая также гидроксилирована, образует кольцо γ-спиролактона . Кольцо III также гидроксилировано в положении 5 в транс -конформации с новой лактонной группой. ^{[ 5 ]} Гем D является местом восстановления кислорода до воды у многих типов бактерий, которые функционируют при низком напряжении кислорода.

Гем S связан с гемом В наличием формильной группы в положении 2 вместо 2-винильной группы. Гем S содержится в гемоглобине морских червей. Правильная структура гема B и S была впервые выяснена немецким химиком Гансом Фишером .

Названия цитохромов обычно (но не всегда) отражают тип содержащейся в них группы гема, например, цитохром а содержит гем А , цитохром с содержит гем С и т. д.

Синтез

Ферментативный процесс, ведущий к образованию гема, правильно называется порфириносинтезом , поскольку все промежуточные продукты представляют собой тетрапирролы и химически классифицируются как порфирины.

Процесс высококонсервативен у всех живых существ. У людей этот метаболический путь служит почти исключительно для синтеза гема. У других видов он также производит аналогичные вещества, такие как кобаламин .

Путь начинается с синтеза δ-аминолевулиновой кислоты (dALA или δALA) из аминокислоты глицина и сукцинил-КоА из цикла лимонной кислоты . Ограничивающий скорость фермент в этой реакции, ALA-синтаза , отрицательно регулируется концентрацией глюкозы и гема. Механизмы ингибирования ALA гемом или гемином реализуются за счет снижения стабильности синтеза мРНК и уменьшения включения мРНК в митохондрии. Этот механизм имеет терапевтическое значение, инфузия аргината гема или гематина и глюкозы может купировать приступы острой перемежающейся порфирии у больных с врожденным нарушением обмена веществ в этом процессе. И это работает за счет снижения транскрипции ALA-синтазы. ^{[ 6} ]

Хотя всем клеткам для нормального функционирования требуется гем, органами, в первую очередь участвующими в синтезе гема, являются печень (где синтез гема сильно варьирует в зависимости от общего содержания гема в организме) и костный мозг (где скорость продукции гема очень низка). относительно постоянна и зависит от образования цепи глобина). Гем можно рассматривать как промежуточную молекулу в катаболизме гемоглобина, ведущем к образованию билирубина . Дефекты различных ферментов, участвующих в синтезе гема, могут приводить к группе заболеваний, называемых порфириями , к которым относятся: острая перемежающаяся порфирия , врожденная эритропоэтическая порфирия , поздняя кожная порфирия , наследственная копропорфирия , пестрая порфирия и эритропоэтическая протопорфирия .

Деградация

Деградация гема

Деградация гема начинается в макрофагах селезенки , которые удаляют стареющие эритроциты из кровообращения. На первом этапе гемовая группа превращается в биливердин ферментом гемоксигеназой (HMOX). В качестве восстановителя используется НАДФН , в реакцию вводится кислород и выделяется монооксид углерода (СО), при этом железо, которое выделяется из молекулы, находится в форме иона трехвалентного железа ( 3+ ). Угарный газ действует как клеточный мессенджер и играет некоторую роль в расширении сосудов.

Кроме того, деградация гема, по-видимому, является эволюционно высококонсервативной реакцией на окислительный стресс. Вкратце, когда клетка подвергается воздействию свободных радикалов , происходит быстрая индукция экспрессии HMOX1, которая представляет собой реагирующую на стресс гемоксигеназу. Этот изофермент катаболизирует группы гема. Причина, по которой клетки могут экспоненциально увеличивать свою способность расщеплять гем в ответ на окислительный стресс, остается неясной, но, по-видимому, является частью цитозащитного ответа, который ограничивает вредное воздействие свободного гема.

HMOX1/2
                гем -------------- биливердин + Fe3+

                      / \
               ЧАС+
+ НАДФ         НАДФ+

                  ЛИБО
два              СО

Во второй реакции биливердин превращается в билирубин под действием биливердинредуктазы (БВР):

БВР
                биливердин ----------- билирубин
                             / \
                     ЧАС+
+ НАДФ     НАДФ+

Билирубин транспортируется в печень, связанный с белком ( сывороточный альбумин ), где он конъюгируется с глюкуроновой кислотой , чтобы сделать его более растворимым в воде. Реакция катализируется ферментом УДФ-глюкуронидтрансферазой (УДФГУТФ).

УДПГУТФ
                билирубин + 2 УДФ-глюкуронат ------------ билирубина диглюкуронид
                                                       \
                                                    2 УМЗ + 2 Пи

Эта форма билирубина выводится из печени с желчью . Избыток билирубина в желчные канальцы — активный, энергозависимый и лимитирующий процесс. Кишечная флора деконъюгирует диглюкуронид билирубина, превращая билирубин в уробилиногены . Часть этого уробилиногена реабсорбируется в кишечнике и проходит через кровь до тех пор, пока не будет выведена с мочой почками в виде уробилина , который является продуктом окисления уробилиногена и придает желтую окраску уробилиногену. моча. Оставшийся уробилиноген проходит по пищеварительному тракту, где превращается в стеркобилиноген . Он окисляется до стеркобилина , который отвечает за темный цвет стула.

Группа гема в норме и болезни

В условиях гомеостаза реактивность гемовой группы находится под контролем, так как она встраивается в «гемовые карманы» гемопротеинов. Однако в условиях окислительного стресса некоторые гемопротеины, такие как гемоглобин, могут высвобождать свои простетические группы. ^{[ 7 ]}^[ ⁸^] Небелковый (свободный) гем, полученный таким образом, очень токсичен, скорее всего, из-за атома железа, содержащегося в кольце протопорфирина IX, который действует как реагент Фентона для катализа образования свободного радикалы . ^{[ Править ]} Это свойство свободного гема может сенсибилизировать различные клетки к запрограммированной гибели клеток в ответ на провоспалительные агонисты, вредный эффект, который играет важную роль в патогенезе некоторых воспалительных заболеваний, таких как малярия . ^{[ 9 ]} и сепсис . ^{[ 10} ]

Гены

Следующие гены являются частью метаболического пути синтеза гема:

ALAD : аминолевулиновая кислота, дельта - дегидратаза (дефицит вызывает порфирию, вызванную дефицитом АЛК-дегидратазы)^{[ 11} ]
ALAS1 : аминолевулинат, дельта-синтаза 1
ALAS2 : аминолевулинат, дельта-синтаза 2 ((дефицит вызывает сидеробластную/гипохромную анемию)
CPOX : копропорфириногеноксидаза((дефицит вызывает наследственную копропорфирию ) ^{[ 12} ]
FECH : протопорфирия из-за дефицита феррохелатазы
HMBS : гидроксиметилбилансинтаза((дефицит вызывает острую перемежающуюся порфирию ) ^{[ 13} ]
PPOX : протопорфириногеноксидаза ( (дефицит вызывает вариегатную порфирию)^{[ 14} ]
UROD : уропорфириногендекарбоксилаза ( (дефицит вызывает позднюю кожную порфирию)^{[ 15} ]
UROS : уропорфириноген III синтазы (дефицит вызывает врожденную эритропоэтическую порфирию)

Смотрите также

Ссылки

^ Хардисон, Р. (1999). «Эволюция гемоглобина: исследования очень древнего белка предполагают, что изменения в регуляции генов являются важной частью эволюционной истории». Американский ученый 87 (2): 126.
↑ Коги, Уинслоу С., «и др.» (1975). «Гем А цитохром с оксидазы СТРУКТУРА И СВОЙСТВА: СРАВНЕНИЕ С ГЕМАМИ B, C И S И ПРОИЗВОДНЫМИ». J. Biol. Chem. 250 (19): 7602-7622. PMID 170266 .
↑ Хегг, Эрик Л. и др. (2004). «Синтаза гема А не включает молекулярный кислород в формильную группу гема А». Биохимия 43 (27): 8616-8624. PMID 15236569 . дои : 10.1021/bi049056m .
↑ Рэй ТД; Гофф HM (1998). «Простетическая группа гема лактопероксидазы. Структурные характеристики гема l и гема l-пептидов». J. Biol. Chem. , 273 (43): 27968-77. PMID 9774411 .
↑ Муршудов Г.Н., Гребенко А.И., Барынин В., Даутер З., Уилсон К.С., Вайнштейн Б.К., Мелик-Адамян В., Браво Дж., Ферран Дж.М., Феррер Дж.К., Свитала Дж., Лоуэн П.С., Фита I (1996). «Структура гема каталаз Penicillium vitale и Escherichia coli». J. Biol. Chem. , 271 (15): 8863-8. PMID 8621527 .
↑ http://escholarship.umassmed.edu/gsbs_diss/121/
↑ Банн Х.Ф., Джандл Дж.Х. (1966). «Обмен гема между молекулами гемоглобина». Proc Natl Acad Sci USA 56 (3): 974-8. PMID 5230192 .
^ Смит М.Л., Пол Дж., Олссон П.И., Хьортсберг К., Пол К.Г. (1991). Расщепление гем-белка в неденатурирующих условиях. Proc Natl Acad Sci USA 88 (3): 882-6. PMID 1846966 .
↑ Памплона А., Феррейра А., Балла Дж., Джени В., Балла Г., Эпифанио С., Хора А., Родригес К.Д., Грегуар И.П., Кунья-Родригеш М., Португалия С., Соареш М.П., Мота М.М. (июнь 2007 г.). «Гемоксигеназа-1 и монооксид углерода подавляют патогенез экспериментальной церебральной малярии». Природная медицина 13 (6): 703-710. PMID 17496899 . дои : 10.1038/nm1586 .
↑ Ларсен, Расмус; Гоцелино, Рафаэлла; Джени, Виктория; Токай, Ласло; Бозза, Фернандо А .; Джапиассу, Андре М .; Бонапарт, Долорес; Кавальканте, Мойзес Мариньо; Хора, Анджело; Феррейра, Ана; Маргути, Иво; Кардосо, Сильвия; Сепульведа, Нуно; Смит, Энн; Соареш, Мигель П. (29 сентября 2010 г.). «Центральная роль свободного гема в патогенезе тяжелого сепсиса» . Научная трансляционная медицина 2 (51): 51ra71. ISSN 1946-6242 . PMID 20881280 . doi : 10.1126/scitranslmed.3001118 . Проверено 8 августа 2016 г. .
↑ Плевинска, Магдалена; Танелл, Стиг; Холмберг, Ларс; Ветмур, Джеймс; Десник, Роберт (1991). «Дельта-аминолевулинатдегидратаза-дефицитная порфирия: идентификация молекулярных поражений у гомозигот с тяжелым поражением». Американский журнал генетики человека (49): 167-174.
↑ Ауризи, К; Лупия Палмиери, Г.; Барбьери, Л; Макри, А; Зорге, Ф; Усаи, Г.; Биолкати, Г. (февраль 2009 г.). «Четыре новые мутации гена копропорфириноген III оксидазы». Клеточная и молекулярная биология 55 (1): 8-15.
↑ Басстад, HJ; Ворланд, М; Роннесет, Э; Сандберг, С; Мартинес, А; Тоска, К. (8 августа 2013 г.). «Конформационная стабильность и анализ активности двух мутантов гидроксиметилбилансинтазы, K132N и V215E, с различной фенотипической ассоциацией с острой перемежающейся порфирией». Отчеты о биологических науках 33 (4). DOI : 10.1042/ BSR20130045 .
^ Мартинес ди Монтемурос, Ф; ДиПьерро, Э; Пэтти, Э; Тавацци, Д.; Даниэлли, М.Г.; Биолкати, Г.; Рокки, Э; Капллини, доктор медицины (декабрь 2002 г.). Молекулярная характеристика порфирий в Италии: блок-схема диагностики 48 (8). стр. 867-876.
↑ Баденас, К; То-Фигерас, Дж.; Филлипс, JD; Уорби, Калифорния; Муньос, К; Кузнец, К. (апрель 2009 г.). Идентификация и характеристика новых мутаций гена уропорфириногендекарбоксилазы в большой серии пациентов с поздней кожной порфирией и их родственников. Клиническая генетика 75 (4): 346-353. doi : 10.1111/j.1399-0004.2009.01153.x .

Внешние ссылки

В Викискладе есть категория мультимедиа по гем-группе .

[1] Хардисон, Р. (1999). «Эволюция гемоглобина: исследования очень древнего белка предполагают, что изменения в регуляции генов являются важной частью эволюционной истории». Американский ученый 87 (2): 126.

[Caughey-2] Коги, Уинслоу С., «и др.» (1975). «Гем А цитохром с оксидазы СТРУКТУРА И СВОЙСТВА: СРАВНЕНИЕ С ГЕМАМИ B, C И S И ПРОИЗВОДНЫМИ». J. Biol. Chem. 250 (19): 7602-7622. PMID 170266 .

[Hegg-3] Хегг, Эрик Л. и др. (2004). «Синтаза гема А не включает молекулярный кислород в формильную группу гема А». Биохимия 43 (27): 8616-8624. PMID 15236569 . дои : 10.1021/bi049056m .

[pmid9774411-4] Рэй ТД; Гофф HM (1998). «Простетическая группа гема лактопероксидазы. Структурные характеристики гема l и гема l-пептидов». J. Biol. Chem. , 273 (43): 27968-77. PMID 9774411 .

[pmid8621527-5] Муршудов Г.Н., Гребенко А.И., Барынин В., Даутер З., Уилсон К.С., Вайнштейн Б.К., Мелик-Адамян В., Браво Дж., Ферран Дж.М., Феррер Дж.К., Свитала Дж., Лоуэн П.С., Фита I (1996). «Структура гема каталаз Penicillium vitale и Escherichia coli». J. Biol. Chem. , 271 (15): 8863-8. PMID 8621527 .

[6] ttp://escholarship.umassmed.edu/gsbs_diss/121/

[7] Банн Х.Ф., Джандл Дж.Х. (1966). «Обмен гема между молекулами гемоглобина». Proc Natl Acad Sci USA 56 (3): 974-8. PMID 5230192 .

[8] Смит М.Л., Пол Дж., Олссон П.И., Хьортсберг К., Пол К.Г. (1991). Расщепление гем-белка в неденатурирующих условиях. Proc Natl Acad Sci USA 88 (3): 882-6. PMID 1846966 .

[pmid17496899-9] Памплона А., Феррейра А., Балла Дж., Джени В., Балла Г., Эпифанио С., Хора А., Родригес К.Д., Грегуар И.П., Кунья-Родригеш М., Португалия С., Соареш М.П., Мота М.М. (июнь 2007 г.). «Гемоксигеназа-1 и монооксид углерода подавляют патогенез экспериментальной церебральной малярии». Природная медицина 13 (6): 703-710. PMID 17496899 . дои : 10.1038/nm1586 .

[10] Ларсен, Расмус; Гоцелино, Рафаэлла; Джени, Виктория; Токай, Ласло; Бозза, Фернандо А .; Джапиассу, Андре М .; Бонапарт, Долорес; Кавальканте, Мойзес Мариньо; Хора, Анджело; Феррейра, Ана; Маргути, Иво; Кардосо, Сильвия; Сепульведа, Нуно; Смит, Энн; Соареш, Мигель П. (29 сентября 2010 г.). «Центральная роль свободного гема в патогенезе тяжелого сепсиса» . Научная трансляционная медицина 2 (51): 51ra71. ISSN 1946-6242 . PMID 20881280 . doi : 10.1126/scitranslmed.3001118 . Проверено 8 августа 2016 г. .

[11] Плевинска, Магдалена; Танелл, Стиг; Холмберг, Ларс; Ветмур, Джеймс; Десник, Роберт (1991). «Дельта-аминолевулинатдегидратаза-дефицитная порфирия: идентификация молекулярных поражений у гомозигот с тяжелым поражением». Американский журнал генетики человека (49): 167-174.

[12] Ауризи, К; Лупия Палмиери, Г.; Барбьери, Л; Макри, А; Зорге, Ф; Усаи, Г.; Биолкати, Г. (февраль 2009 г.). «Четыре новые мутации гена копропорфириноген III оксидазы». Клеточная и молекулярная биология 55 (1): 8-15.

[13] Басстад, HJ; Ворланд, М; Роннесет, Э; Сандберг, С; Мартинес, А; Тоска, К. (8 августа 2013 г.). «Конформационная стабильность и анализ активности двух мутантов гидроксиметилбилансинтазы, K132N и V215E, с различной фенотипической ассоциацией с острой перемежающейся порфирией». Отчеты о биологических науках 33 (4). DOI : 10.1042/ BSR20130045 .

[14] Мартинес ди Монтемурос, Ф; ДиПьерро, Э; Пэтти, Э; Тавацци, Д.; Даниэлли, М.Г.; Биолкати, Г.; Рокки, Э; Капллини, доктор медицины (декабрь 2002 г.). Молекулярная характеристика порфирий в Италии: блок-схема диагностики 48 (8). стр. 867-876.

[15] Баденас, К; То-Фигерас, Дж.; Филлипс, JD; Уорби, Калифорния; Муньос, К; Кузнец, К. (апрель 2009 г.). Идентификация и характеристика новых мутаций гена уропорфириногендекарбоксилазы в большой серии пациентов с поздней кожной порфирией и их родственников. Клиническая генетика 75 (4): 346-353. doi : 10.1111/j.1399-0004.2009.01153.x .

[ 1

[ 2 ]

[ 3

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6

[ 7 ]

[

[ 9 ]

[ 10

[ 11

[ 12

[ 13

[ 14

[ 15