Heme
) no centro da protoporfirina IX.
O grupo heme (do grego αἷμα "sangue") é um grupo prostético que faz parte de várias proteínas , dentre as quais se destaca a hemoglobina , que consiste em um íon Fe2+
( ferroso ) contido no centro de um grande heterociclo orgânico chamado porfirina , formado por quatro grupos pirrólicos unidos por meio de pontes de metileno . Nem todas as porfirinas contêm ferro, mas uma fração substancial das metaloproteínas que contêm o núcleo da porfirina tem o heme como grupo prostético; essas proteínas são conhecidas como hemoproteínas . O grupo heme é conhecido principalmente por fazer parte da hemoglobina , o pigmento vermelho do sangue , mas também é encontrado em um grande número de outras hemoproteínas biologicamente importantes, como mioglobina , citocromos , catalase e óxido nítrico sintase endotelial .
Função
As proteínas heme têm diversas funções biológicas, incluindo transporte de gás diatômico, catálise química e detecção de gás diatômico e transferência de elétrons. O íon heme serve como fonte ou sumidouro de elétrons durante as transferências de elétrons ou reações redox . Nas reações de peroxidase , a molécula de porfirina serve adicionalmente como fonte de elétrons . No transporte ou detecção de gases diatômicos, o gás se liga ao íon heme. Durante a detecção de gases diatômicos, a ligação do gás ligante ao grupo heme induz mudanças conformacionais na proteína circundante.
Especulou-se que a função evolutiva original das hemoproteínas foi a transferência de elétrons na fotossíntese primitiva baseada em compostos de enxofre que foi realizada pelos organismos ancestrais semelhantes a cianobactérias , antes do aparecimento do oxigênio molecular . [ 1 ]
As proteínas heme alcançaram sua notável diversidade funcional modificando o ambiente imediato do macrociclo do heme dentro da matriz proteica. Por exemplo, a capacidade da hemoglobina de fornecer oxigênio de forma eficaz aos tecidos se deve a resíduos de aminoácidos específicos localizados próximos ao grupo heme da molécula. A hemoglobina liga-se ao oxigênio na vasculatura pulmonar , onde o pH é alto e a pCO2
doisé baixa, e a libera nos tecidos, onde a situação se inverte. Esse fenômeno é conhecido como efeito Bohr . O mecanismo molecular por trás desse efeito é a organização estérica da cadeia de globina; um resíduo de histidina localizado adjacente ao grupo heme torna-se carregado positivamente quando o pH se torna ácido (o que é causado pela dissolução do dióxido de carbono em tecidos com alta taxa metabólica), liberando estericamente oxigênio do grupo heme.
Estrutura química
O grupo heme contém ferro e um anel de porfirina ; que corresponde a um tetrapirrol cíclico , este macrociclo é composto por 4 anéis de pirrol ligados por pontes de metina (=CH-) ou às vezes erroneamente denominado metileno (= CH
dois), no centro desse anel está o átomo de ferro (II) tetracoordenado pelos quatro pares de elétrons não compartilhados dos nitrogênios do anel de porfirina.
Tipos
Major nós
Existem vários tipos de grupos heme biologicamente importantes:
| Heme A | Heme B | Heme C | Heme O | ||
|---|---|---|---|---|---|
| Número PubChem | 7888115 | 444098 | 444125 | 6323367 | |
| Fórmula química | C 49H 56QUALQUER 6N 4Fé |
C 3. 4H 32QUALQUER 4N 4Fé |
C 3. 4H 36QUALQUER 4N 4sim doisFé |
C 49H 58QUALQUER 5N 4Fé | |
| Grupo funcional em C 3 |
|
-CH(OH) -CH dois-Longe _ |
-CH= CH dois |
-CH( cisteína - S - il ) -CH 3 |
-CH(OH) -CH dois-Longe _ |
| Grupo funcional em C 8 |
-CH= CH dois |
-CH= CH dois |
-CH( cisteína - S - il ) -CH 3 |
-CH= CH dois | |
| Grupo funcional em C 18 |
-CH=O | -CH_ _ 3 |
-CH_ _ 3 |
-CH_ _ 3 | |
O tipo de Heme mais comum na natureza é o Heme B ; outros tipos importantes são Heme A e Heme C. Grupos heme isolados são comumente designados por letras maiúsculas, enquanto grupos heme ligados a proteínas são designados por letras minúsculas. O citocromo a refere-se ao grupo heme A em combinação específica com uma proteína de membrana para formar uma porção da citocromo c oxidase .
Outros temos
- Nota : O sistema de numeração de carbono usado abaixo é o sistema antigo usado por bioquímicos, não o sistema 1-24 recomendado pela IUPAC mostrado na tabela acima.
- O Hemo I é um derivado do Hemo B que se encontra ligado covalentemente à proteína na lactoperoxidase , peroxidase eosinofílica e peroxidase tireoidiana . A adição de peróxido com os resíduos glutamil -375 e aspartil - 225 da lactoperoxidase forma ligações éster entre esses aminoácidos e os grupos 1 e 5 metil, respectivamente, do grupo heme. [ 4 ] Acredita-se que ligações éster semelhantes se formam com esses dois grupos metil em eosinófilos e peroxidases da tireoide. O grupo Hemo l é uma característica importante das peroxidases animais; as peroxidases vegetais incorporam o Heme B. A lactoperoxidase e a peroxidase eosinofílica são enzimas protetoras , que fazem parte do mecanismo de defesa do organismo contra outros organismos invasores. A tireóide peroxidase é a enzima que catalisa a biossíntese dos importantes hormônios da tireóide. Como a lactoperoxidase destrói os organismos invasores nos pulmões e nas fezes, acredita-se que desempenhe um importante papel protetor.
- Hemo m é um derivado do Hemo B ligado covalentemente ao sítio ativo da mieloperoxidase . O Hemo m contém duas ligações éster nas posições 1 e 5 metil, assim como o Hemo l encontrado em outras peroxidases de mamíferos. Além disso, possui um único íon sulfônio ligado entre o enxofre de um resíduo de aminoácido e o grupo vinil em C2, dando a essa enzima a capacidade de oxidar facilmente íons cloreto e brometo , formando hipoclorito e hipobromito , dois compostos com um capacidade microbicida. A mieloperoxidase está presente em neutrófilos animais e é responsável pela destruição de bactérias e vírus. Sintetiza hipobromito quase "por engano", pois é um composto mutagênico, mas a quantidade de íons brometo presentes nos tecidos é muito baixa.
- O Heme D é outro derivado do Heme B, mas no qual a cadeia lateral do ácido propiônico em C6, que também é hidroxilado, forma um anel γ-espirolactona . O anel III também é hidroxilado na posição 5, em uma conformação trans ao novo grupo lactona. [ 5 ] Heme D é o local de redução de oxigênio a água em muitos tipos de bactérias que funcionam em baixa tensão de oxigênio.
- O Heme S está relacionado ao Heme B pela presença de um grupo formil na posição 2 em vez do grupo 2-vinil. Heme S é encontrado na hemoglobina de vermes marinhos. A estrutura correta do Heme B e S foi elucidada pela primeira vez pelo químico alemão Hans Fischer .
Os nomes dos citocromos normalmente (mas nem sempre) refletem o tipo de grupo heme que eles contêm, por exemplo, citocromo a contém Heme A , citocromo c contém Heme C , etc.
Síntese
O processo enzimático que leva à produção de heme é apropriadamente chamado de porfirinossíntese , uma vez que todos os intermediários são tetrapirróis e são classificados quimicamente como porfirinas.
O processo é altamente conservado em todos os seres vivos. Em humanos, essa via metabólica serve quase exclusivamente para a síntese de heme. Em outras espécies, também produz substâncias semelhantes, como a cobalamina .
A via começa com a síntese de ácido δ-aminolevulínico (dALA ou δALA) a partir do aminoácido glicina e succinil-CoA do ciclo do ácido cítrico . A enzima limitante da velocidade nesta reação, ALA sintase , é regulada negativamente pela concentração de glicose e heme. Os mecanismos de inibição de ALAs por heme ou hemina ocorrem através da diminuição da estabilidade da síntese de mRNA e diminuição da incorporação de mRNA na mitocôndria. Este mecanismo tem importância terapêutica, a infusão de arginato de heme ou hematina e glicose pode abortar crises de porfiria aguda intermitente em pacientes com erro inato do metabolismo neste processo. E funciona reduzindo a transcrição da ALA sintase. [ 6 ]
Embora todas as células necessitem de heme para funcionar adequadamente, os órgãos envolvidos principalmente na síntese de heme são o fígado (onde a síntese de heme é altamente variável, dependendo do conteúdo total de heme do corpo) e a medula óssea (na qual a taxa de produção de heme é relativamente constante e depende da produção da cadeia de globina). O heme pode ser visto como uma molécula intermediária no catabolismo da hemoglobina levando à produção de bilirrubina . Defeitos em várias enzimas envolvidas na síntese do heme podem levar a um grupo de doenças chamadas porfirias , que incluem: porfiria aguda intermitente , porfiria eritropoiética congênita , porfiria cutânea tardia , coproporfiria hereditária , porfiria variegada e protoporfiria eritropoiética .
Degradação
A degradação do heme começa dentro dos macrófagos do baço , que removem os eritrócitos senescentes da circulação. Em uma primeira etapa, o grupo heme é convertido em biliverdina , pela enzima heme oxigenase (HMOX). O NADPH é usado como agente redutor, o oxigênio é introduzido na reação e o monóxido de carbono (CO) é liberado, enquanto o ferro que é liberado da molécula está na forma de íon férrico ( 3+ ). O monóxido de carbono atua como mensageiro celular e tem algum papel na vasodilatação.
Além disso, a degradação do heme parece ser uma resposta evolutivamente altamente conservada ao estresse oxidativo. Resumidamente, quando uma célula é exposta a radicais livres , há uma rápida indução da expressão de HMOX1, que é uma heme oxigenase responsiva ao estresse. Esta isoenzima cataboliza grupos heme. A razão pela qual as células podem aumentar exponencialmente sua capacidade de degradar o heme em resposta ao estresse oxidativo permanece incerta, mas parece ser parte de uma resposta citoprotetora que limita os efeitos deletérios do heme livre.
HMOX1/2
heme -------------- biliverdina + Fe3+
/\
H+
+ NADPH NADP+
QUALQUER
dois CO
Na segunda reação, a biliverdina é convertida em bilirrubina, pela ação da biliverdina redutase (BVR):
BVR
biliverdina ----------- bilirrubina
/\
H+
+ NADPH NADP+
A bilirrubina é transportada para o fígado ligada à proteína ( albumina sérica ), onde é conjugada com o ácido glicurônico para torná-la mais solúvel em água. A reação é catalisada pela enzima UDP-glicuronídeo transferase (UDPGUTF).
UDPGUTF
bilirrubina + 2 UDP-glucuronato ------------ diglicuronídeo de bilirrubina
\
2 UMP + 2 Pi
Esta forma de bilirrubina é excretada do fígado através da bile . O excesso de bilirrubina nos canalículos biliares é um processo ativo, dependente de energia e limitante. A flora intestinal desconjuga o diglicuronídeo de bilirrubina, convertendo a bilirrubina em urobilinogênios . Uma parte desse urobilinogênio é reabsorvida no intestino e percorre o sangue até ser excretada com a urina pelos rins na forma de urobilina , que é um produto da oxidação do urobilinogênio, e é o que dá a cor amarela ao urina. O urobilinogênio restante percorre o trato digestivo, onde é convertido em estercobilinogênio . Este é oxidado em estercobilina , que é responsável pela cor escura das fezes.
O grupo heme na saúde e na doença
Em condições de homeostase , a reatividade do grupo heme está sob controle, uma vez que está inserido nas "bolsas heme" das hemoproteínas. No entanto, em condições de estresse oxidativo, algumas hemoproteínas, como a hemoglobina, podem liberar seus grupos protéticos. [ 7 ] [ 8 ] O heme não proteico (livre) produzido dessa maneira é altamente tóxico, provavelmente devido ao átomo de ferro contido no anel de protoporfirina IX, que atua como um reagente de Fenton para catalisar a produção de radicais . [ citação necessário ] Esta propriedade de heme livre pode sensibilizar uma variedade de células para entrar em morte celular programada em resposta a agonistas pró-inflamatórios, um efeito deletério que desempenha um papel importante na patogênese de certas doenças inflamatórias como a malária . [ 9 ] e sepse . [ 10 ]
Genes
Os seguintes genes fazem parte da via metabólica da síntese do heme:
- ALAD : ácido aminolevulínico, delta-, desidratase (a deficiência causa porfiria por deficiência de ALA-desidratase) [ 11 ]
- ALAS1 : aminolevulinato, delta-, sintase 1
- ALAS2 : aminolevulinato, delta-, sintase 2 ((deficiência causa anemia sideroblástica/hipocrômica)
- CPOX : coproporfirinogênio oxidase ((deficiência causa coproporfiria hereditária) [ 12 ]
- FECH : protoporfiria por deficiência de ferroquelatase
- HMBS : hidroximetilbilano sintase ((deficiência causa porfiria aguda intermitente) [ 13 ]
- PPOX : protoporfirinogênio oxidase ((deficiência causa porfiria variegata) [ 14 ]
- UROD : uroporfirinogênio descarboxilase ((deficiência causa porfiria cutânea tardia) [ 15 ]
- UROS : uroporfirinogênio III sintase (a deficiência causa porfiria eritropoiética congênita)
Veja também
Referências
- ^ Hardison, R. (1999). «A Evolução da Hemoglobina: Estudos de uma proteína muito antiga sugerem que as mudanças na regulação genética são uma parte importante da história evolutiva». Cientista Americano 87 (2): 126.
- ↑ Caughey, Winslow S., "et al." (1975). "Heme A de Citocromo c Oxidase ESTRUTURA E PROPRIEDADES: COMPARAÇÕES COM HEMES B, C E S E DERIVADOS". J. Biol. Chem. 250 (19): 7602-7622. PMID 170266 .
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Links externos
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