Heem

Heme Groep B. Het ferro-ion ( Fe2+
) in het centrum van protoporfyrine IX.

Ball-and-Rod Model van Heme B

Heemgroep van hemoglobine . Een ijzer (Fe) atoom in het centrum verschijnt in rood , gecomplexeerd met vier interne stikstofatomen die in blauw verschijnen . Hieronder de twee carbonzuren COOH.

De heemgroep (van het Griekse αἷμα "bloed") is een prothesegroep die deel uitmaakt van verschillende eiwitten , waaronder hemoglobine opvalt , het bestaat uit een Fe -ion2+
( ferro ) in het centrum van een grote organische heterocyclische ring genaamd porfyrine , gemaakt van vier pyrrolische groepen die met elkaar verbonden zijn door middel van methyleenbruggen . Niet alle porfyrines bevatten ijzer, maar een aanzienlijk deel van de metalloproteïnen die de porfyrinekern bevatten, heeft het heem als prosthetische groep; deze eiwitten staan ​​bekend als hemoproteïnen . Van de heemgroep is vooral bekend dat het deel uitmaakt van hemoglobine , het rode pigment van bloed , maar wordt ook aangetroffen in een groot aantal andere biologisch belangrijke hemoproteïnen zoals myoglobine , cytochromen , katalase en endotheliaal stikstofmonoxidesynthase .

Functie

Histidine bond aan de heemgroep van een succinaatdehydrogenase , een elektronendrager in de mitochondriale elektronenoverdrachtsketen . De grote semitransparante bol geeft de locatie van het ijzeratoom aan . Gemaakt van VOB 1YQ3 .

Heme - eiwitten hebben diverse biologische functies, waaronder diatomisch gastransport, chemische katalyse en diatomische gasdetectie en elektronenoverdracht. Het heemion dient als bron of put van elektronen tijdens elektronenoverdrachten of redoxreacties . Bij peroxidasereacties dient het porfyrinemolecuul bovendien als elektronenbron . Bij het transport of de detectie van diatomische gassen bindt het gas aan het heem-ion. Tijdens de detectie van diatomische gassen induceert de binding van het ligandgas aan de heemgroep conformationele veranderingen in het omringende eiwit.

Er is gespeculeerd dat de oorspronkelijke evolutionaire functie van hemoproteïnen elektronenoverdracht was in primitieve fotosynthese op basis van zwavelverbindingen die werd uitgevoerd door de voorouderlijke cyanobacteriën -achtige organismen , voordat moleculaire zuurstof verscheen . ]

Heem- eiwitten hebben hun opmerkelijke functionele diversiteit bereikt door de directe omgeving van de heem- macrocyclus in de eiwitmatrix te wijzigen. Het vermogen van hemoglobine om effectief zuurstof aan weefsels af te geven, is bijvoorbeeld te wijten aan specifieke aminozuurresiduen die zich nabij de heemgroep van het molecuul bevinden. Hemoglobine bindt zuurstof in het longvaatstelsel , waar de pH hoog is en pCO
tweeis laag en geeft het af in de weefsels, waar de situatie omgekeerd is. Dit fenomeen staat bekend als het Bohr-effect . Het moleculaire mechanisme achter dit effect is de sterische organisatie van de globineketen; een histidineresidu dat zich naast de heemgroep bevindt, wordt positief geladen wanneer de pH zuur wordt (wat wordt veroorzaakt door het oplossen van koolstofdioxide in weefsels met een hoge stofwisseling), waarbij zuurstof uit de heemgroep sterisch vrijkomt.

Chemische

De heemgroep bevat ijzer en een porfyrinering ; wat overeenkomt met een cyclische tetrapyrrool , deze macrocyclus is samengesteld uit 4 pyrroolringen verbonden door methinebruggen (=CH-) of soms verkeerde naam methyleen (= CH
twee), in het midden van deze ring is het ijzer (II) atoom tetra-gecoördineerd door de vier paren ongedeelde elektronen van de stikstoffen van de porfyrinering.

Soorten

majoor

Er zijn verschillende soorten biologisch belangrijke heemgroepen:

		Heme A	Heme B	Heme C	Heme O
PubChem-nummer		7888115	444098	444125	6323367
Chemische formule		C 49H 56OF 6N 4Vertrouwen	C 3. 4H 32OF 4N 4Vertrouwen	C 3. 4H 36OF 4N 4ja tweeVertrouwen	C 49H 58OF 5N 4Vertrouwen
Functionele groep in C 3		-CH(OH) -CH twee-Ver _	-CH= CH twee	-CH( cysteïne- S - yl ) -CH 3	-CH(OH) -CH twee-Ver _
Functionele groep in C 8		-CH= CH twee	-CH= CH twee	-CH( cysteïne- S - yl ) -CH 3	-CH= CH twee
Functionele groep in C 18		-CH=O	-CH _ 3	-CH _ 3	-CH _ 3

Structuur van Heme B

Heme A Heme A wordt gesynthetiseerd uit Heme B. In twee opeenvolgende reacties waarbij het 17-hydroxyethylfarnesylresidu (blauw) wordt toegevoegd op positie 2 en een aldehyde (paars) wordt toegevoegd op positie 8. De nomenclatuur wordt getoond in het groen. ]

Het meest voorkomende Heme-type in de natuur is Heme B ; andere belangrijke typen zijn Heme A en Heme C. Geïsoleerde heemgroepen worden gewoonlijk aangeduid met hoofdletters, terwijl eiwitgebonden heemgroepen worden aangeduid met kleine letters. Cytochroom a verwijst naar de heem A-groep in specifieke combinatie met een membraaneiwit om een ​​deel van cytochroom c-oxidase te vormen .

Anderen hebben we

Opmerking : het hieronder gebruikte koolstofnummeringssysteem is het oude systeem dat door biochemici werd gebruikt, niet het door IUPAC aanbevolen 1-24-systeem dat in de bovenstaande tabel wordt weergegeven.

• Hemo I is een derivaat van Hemo B dat covalent gebonden is aan eiwitten in lactoperoxidase , eosinofielperoxidase en schildklierperoxidase . De toevoeging van peroxide met de glutamyl - 375 en aspartyl -225 resten van lactoperoxidase vormt esterbindingen tussen deze aminozuren en respectievelijk de 1 en 5 methylgroepen van de heemgroep. Men denkt dat vergelijkbare esterbindingen zich vormen met deze twee methylgroepen in eosinofiele en schildklierperoxidasen. De Hemol - groep is een belangrijk kenmerk van dierlijke peroxidasen; plantenperoxidasen bevatten Heme B. Lactoperoxidase en eosinofielperoxidase zijn beschermende enzymen die deel uitmaken van het afweermechanisme van het lichaam tegen andere binnendringende organismen. Schildklierperoxidase is het enzym dat de biosynthese van de belangrijke schildklierhormonen katalyseert. Omdat lactoperoxidase binnendringende organismen in de longen en in de ontlasting vernietigt, wordt aangenomen dat het een belangrijke beschermende rol speelt.

• Hemo m is een derivaat van Hemo B dat covalent is gekoppeld aan de actieve plaats van myeloperoxidase . Hemo m bevat twee esterbindingen op de 1 en 5 methylposities, net als Hemo l dat wordt aangetroffen in andere zoogdierperoxidasen. Bovendien heeft het een enkel sulfoniumion gebonden tussen de zwavel van een aminozuurresidu en de vinylgroep in C2, waardoor dit enzym het vermogen heeft om gemakkelijk chloride- en bromide- ionen te oxideren , om hypochloriet en hypobromiet te vormen, twee verbindingen met een zeer hoge microbicide capaciteit. Myeloperoxidase is aanwezig in dierlijke neutrofielen en is verantwoordelijk voor de vernietiging van bacteriën en virussen. Het synthetiseert hypobromiet bijna "per ongeluk", omdat het een mutagene verbinding is, maar de hoeveelheid bromide-ionen die in de weefsels aanwezig zijn, is erg laag.

• Heme D is een ander derivaat van Heme B, maar waarin het zijketenpropionzuur op C6, dat ook gehydroxyleerd is, een γ-spirolactonring vormt . Ring III is ook gehydroxyleerd op positie 5, in een transconformatie naar de nieuwe lactongroep. Heme D is de plaats van reductie van zuurstof tot water in veel soorten bacteriën die functioneren bij een lage zuurstofspanning.

• Heme S is verwant aan Heme B door de aanwezigheid van een formylgroep op positie 2 in plaats van de 2-vinylgroep. Heme S wordt gevonden in de hemoglobine van zeewormen. De juiste structuur van Heme B en S werd voor het eerst opgehelderd door de Duitse chemicus Hans Fischer .

Cytochroomnamen weerspiegelen meestal (maar niet altijd) het type heemgroep dat ze bevatten, bijvoorbeeld cytochroom a bevat Heme A , cytochroom c bevat Heme C , enz.

Synthese

Het enzymatische proces dat tot heemproductie leidt, wordt terecht porfyrinosynthese genoemd , aangezien alle tussenproducten tetrapyrrolen zijn en chemisch worden geclassificeerd als porfyrinen.

Het proces is sterk geconserveerd in alle levende wezens. Bij mensen dient deze metabole route bijna uitsluitend voor de synthese van heem. Bij andere soorten produceert het ook vergelijkbare stoffen zoals cobalamine .

De route begint met de synthese van δ-aminolevulinezuur (dALA of δALA) uit het aminozuur glycine en succinyl-CoA uit de citroenzuurcyclus . Het snelheidsbeperkende enzym in deze reactie, ALA-synthase , wordt negatief gereguleerd door glucose- en heemconcentratie. De mechanismen van remming van ALA's door heem of hemine vinden plaats door verminderde stabiliteit van mRNA -synthese en verminderde opname van mRNA in de mitochondriën. Dit mechanisme is van therapeutisch belang, de infusie van heemarginaat of hematine en glucose kan aanvallen van acute intermitterende porfyrie afbreken bij patiënten met een aangeboren stofwisselingsfout in dit proces. En het werkt door de transcriptie van ALA-synthase te verminderen. ]

Hoewel alle cellen heem nodig hebben om goed te kunnen functioneren, zijn de organen die voornamelijk betrokken zijn bij heemsynthese de lever (waar de heemsynthese zeer variabel is, afhankelijk van het totale heemgehalte van het lichaam) en het beenmerg (waarbij de snelheid van de heemproductie is relatief constant en hangt af van de productie van de globineketen). Heme kan worden gezien als een intermediair molecuul in het katabolisme van hemoglobine dat leidt tot de productie van bilirubine . Defecten in verschillende enzymen die betrokken zijn bij de heemsynthese kunnen leiden tot een groep ziekten die porfyrie worden genoemd , waaronder: acute intermitterende porfyrie , aangeboren erytropoëtische porfyrie , porfyrie cutanea tarda , erfelijke coproporfyrie , bonte porfyrie en erytropoëtische protoporfyrie .

degradatie

Heemdegradatie

De afbraak van heem begint in de macrofagen van de milt , die verouderde erytrocyten uit de bloedsomloop verwijderen. In een eerste stap wordt de heemgroep omgezet in biliverdine door het enzym heemoxygenase (HMOX). NADPH wordt gebruikt als reductiemiddel, zuurstof wordt in de reactie gebracht en koolmonoxide (CO) komt vrij, terwijl het ijzer dat vrijkomt uit het molecuul de vorm heeft van ferri-ion ( 3+ ). Koolmonoxide werkt als een cellulaire boodschapper en speelt een rol bij vaatverwijding.

Bovendien lijkt heemafbraak een evolutionair sterk geconserveerde reactie op oxidatieve stress te zijn. In het kort, wanneer een cel wordt blootgesteld aan vrije radicalen , is er een snelle inductie van HMOX1-expressie, wat een op stress reagerende heem-oxygenase is. Dit iso-enzym kataboliseert heemgroepen. De reden waarom cellen hun vermogen om heem af te breken exponentieel zouden verhogen als reactie op oxidatieve stress, blijft onduidelijk, maar lijkt deel uit te maken van een cytoprotectieve reactie die de schadelijke effecten van vrij heem beperkt.

HMOX1/2
                heem -------------- biliverdin + Fe3+

                      / \
               H+
+ NADPH         NADP+

                  OF
twee              CO

In de tweede reactie wordt biliverdine omgezet in bilirubine door de werking van biliverdine-reductase (BVR):

BVR
                biliverdine ----------- bilirubine
                             / \
                     H+
+ NADPH     NADP+

Bilirubine wordt naar de lever getransporteerd, gebonden aan eiwitten ( serumalbumine ), waar het wordt geconjugeerd met glucuronzuur om het beter in water oplosbaar te maken. De reactie wordt gekatalyseerd door het enzym UDP-glucuronidetransferase (UDPGUTF).

UDPGUTF
                bilirubine + 2 UDP-glucuronaat ------------ bilirubine diglucuronide
                                                       \
                                                    2 UMP + 2 Pi

Deze vorm van bilirubine wordt via de gal uit de lever uitgescheiden . De overmaat aan bilirubine in de galcanaliculi is een actief, energieafhankelijk en beperkend proces. De darmflora deconjugeert bilirubine diglucuronide en zet bilirubine om in urobilinogenen . Een deel van dit urobilinogeen wordt opnieuw opgenomen in de darm en reist door het bloed totdat het door de nieren met de urine wordt uitgescheiden in de vorm van urobilin , dat een product is van de oxidatie van urobilinogeen, en dat de gele kleur geeft aan de urine. Het resterende urobilinogeen reist door het spijsverteringskanaal waar het wordt omgezet in stercobilinogeen . Dit wordt geoxideerd tot stercobilin , dat verantwoordelijk is voor de donkere kleur van de ontlasting.

heemgroep in gezondheid

Onder homeostase -omstandigheden is de reactiviteit van de heemgroep onder controle, omdat deze wordt ingebracht in de "heempockets" van hemoproteïnen. Onder omstandigheden van oxidatieve stress kunnen sommige hemoproteïnen, zoals hemoglobine, echter hun prothetische groepen vrijgeven. ​ Het niet-eiwit (vrije) heem dat op deze manier wordt geproduceerd, is zeer giftig, hoogstwaarschijnlijk vanwege het ijzeratoom in de protoporfyrine IX-ring, dat fungeert als een Fenton-reagens om de productie van vrije radicalen . ^{[ nodig citaat ]} Deze eigenschap van vrij heem kan een verscheidenheid aan cellen sensibiliseren om geprogrammeerde celdood in te gaan als reactie op pro-inflammatoire agonisten, een schadelijk effect dat een belangrijke rol speelt in de pathogenese van bepaalde ontstekingsziekten zoals malaria . en sepsis . ]

genen

De volgende genen maken deel uit van de metabole route van de heemsynthese:

• ALAD : aminolevulinezuur, delta-, dehydratase (tekort veroorzaakt ALA-dehydratasedeficiëntie porfyrie) ]
• ALAS1 : aminolevulinaat, delta-, synthase 1
• ALAS2 : aminolevulinaat, delta-, synthase 2 ((deficiëntie veroorzaakt sideroblastische/hypochrome anemie)
• CPOX : coproporfyrinogeenoxidase ( (deficiëntie veroorzaakt erfelijke coproporfyrie) ]
• FECH : protoporfyrie door ferrochelatasedeficiëntie
• HMBS : hydroxymethylbilaansynthase((tekort veroorzaakt acute intermitterende porfyrie ) ]
• PPOX : protoporfyrinogeenoxidase ( (tekort veroorzaakt porphyria variegata) ]
• UROD : uroporfyrinogeen decarboxylase ((deficiëntie veroorzaakt porphyria cutanea tarda) ]
• UROS : uroporfyrinogeen III synthase (deficiëntie veroorzaakt aangeboren erytropoëtische porfyrie)

Zie ook

• chloor-
• chlorofyl
• Cobalamine
• hemopexine
• Hemin
• Ademen

Externe links

• Wikimedia Commons heeft een mediacategorie over heemgroep .