Heme

Heme Group B. Jon żelazawy ( Fe2+
) w centrum protoporfiryny IX.

Model kuli i pręta Heme B

Hemowa grupa hemoglobiny . Atom żelaza (Fe) w środku pojawia się na czerwono , skompleksowany z czterema wewnętrznymi atomami azotu , które pojawiają się na niebiesko . Poniżej dwa kwasy karboksylowe COOH.

Grupa hemu (z greckiego αἷμα „krew”) to grupa protetyczna wchodząca w skład różnych białek , wśród których wyróżnia się hemoglobina , składa się z jonu Fe2+
( żelazisty ) zawarty w środku dużego organicznego heterocyklu zwanego porfiryną , złożonego z czterech grup pirolowych połączonych ze sobą mostkami metylenowymi . Nie wszystkie porfiryny zawierają żelazo, ale znaczna część metaloprotein zawierających rdzeń porfirynowy ma hem jako grupę protetyczną; białka te są znane jako hemoproteiny . Wiadomo, że grupa hemu jest przede wszystkim częścią hemoglobiny , czerwonego barwnika krwi , ale znajduje się również w wielu innych biologicznie ważnych hemoproteinach, takich jak mioglobina , cytochromy , katalaza i śródbłonkowa syntaza tlenku azotu .

Funkcja

Histydyna związana z grupą hemową dehydrogenazy bursztynianowej , nośnika elektronów w mitochondrialnym łańcuchu przenoszenia elektronów . Duża półprzezroczysta kula wskazuje położenie atomu żelaza . Wykonane z PDB 1YQ3 .

Białka hemu pełnią różne funkcje biologiczne, w tym transport gazu dwuatomowego, katalizę chemiczną oraz wykrywanie gazu dwuatomowego i przenoszenie elektronów. Jon hemu służy jako źródło lub pochłaniacz elektronów podczas przenoszenia elektronów lub reakcji redoks . W reakcjach peroksydazowych cząsteczka porfiryny dodatkowo służy jako źródło elektronów . Podczas transportu lub wykrywania gazów dwuatomowych gaz wiąże się z jonem hemu. Podczas wykrywania gazów dwuatomowych, wiązanie gazowego ligandu z grupą hemową indukuje zmiany konformacyjne w otaczającym białku.

Spekulowano, że pierwotną ewolucyjną funkcją hemoprotein był transfer elektronów w prymitywnej fotosyntezie opartej na związkach siarki , którą przeprowadzały organizmy przodków sinic , zanim pojawił się tlen cząsteczkowy . ]

Białka hemu osiągnęły swoją niezwykłą różnorodność funkcjonalną poprzez modyfikację bezpośredniego otoczenia makrocyklu hemu w macierzy białkowej. Na przykład zdolność hemoglobiny do skutecznego dostarczania tlenu do tkanek jest spowodowana specyficznymi resztami aminokwasowymi znajdującymi się w pobliżu grupy hemowej cząsteczki. Hemoglobina wiąże tlen w naczyniach płucnych , gdzie pH jest wysokie i pCO
dwajest niski i uwalnia go w tkankach, gdzie sytuacja jest odwrotna. Zjawisko to znane jest jako efekt Bohra . Mechanizm molekularny stojący za tym efektem to steryczna organizacja łańcucha globiny; reszta histydyny znajdująca się w sąsiedztwie grupy hemowej staje się naładowana dodatnio, gdy pH staje się kwaśne (co jest spowodowane rozpuszczaniem dwutlenku węgla w tkankach o wysokim tempie przemiany materii), sterycznie uwalniając tlen z grupy hemowej.

Struktura chemiczna

Grupa hemu zawiera żelazo i pierścień porfirynowy ; który odpowiada cyklicznym tetrapirolowi , ten makrocykl składa się z 4 pierścieni pirolu połączonych mostkami metynowymi (=CH-) lub czasami błędnie nazwany metylenem (= CH
dwa), w centrum tego pierścienia znajduje się atom żelaza (II) tetrakoordynowany przez cztery pary niedzielonych elektronów atomów azotu pierścienia porfirynowego.

Rodzaje

Major my

Istnieje kilka rodzajów biologicznie ważnych grup hemu:

		Hem A	Hem B	Hem C	Hem O
Numer PubChem		7888115	444098	444125	6323367
Wzór chemiczny		C 49H 56ZARÓWNO 6N 4Wiara	C 3. 4H 32ZARÓWNO 4N 4Wiara	C 3. 4H 36ZARÓWNO 4N 4tak dwaWiara	C 49H 58ZARÓWNO 5N 4Wiara
Grupa funkcjonalna w C 3		-CH(OH) -CH dwa-Daleko _	-CH= CH dwa	-CH( cysteina - S - yl ) -CH 3	-CH(OH) -CH dwa-Daleko _
Grupa funkcjonalna w C 8		-CH= CH dwa	-CH= CH dwa	-CH( cysteina - S - yl ) -CH 3	-CH= CH dwa
Grupa funkcjonalna w C 18		-CH=O	-CH_ _ 3	-CH_ _ 3	-CH_ _ 3

Struktura hemu B

Heme A ​ Hem A jest syntetyzowany z Hemu B. W dwóch kolejnych reakcjach, w których reszta 17-hydroksyetylofarnezylowa (niebieska) jest dodawana w pozycji 2, a aldehyd (fioletowy) jest dodawany w pozycji 8. Przedstawiono nomenklaturę w zielonym. ]

Najpopularniejszym typem Hemu w przyrodzie jest Heme B ; inne ważne typy to Heme A i Heme C. Izolowane grupy hemu są zwykle oznaczane wielkimi literami, podczas gdy grupy hemu związane z białkami są oznaczane małymi literami. Cytochrom a odnosi się do grupy hemu A w specyficznej kombinacji z białkiem błonowym w celu utworzenia części oksydazy cytochromu c .

Inne mamy

Uwaga : System numeracji węgla stosowany poniżej jest starym systemem używanym przez biochemików, a nie zalecanym przez IUPAC systemem 1-24 pokazanym w powyższej tabeli.

• Hemo I jest pochodną Hemo B, która jest kowalencyjnie związana z białkiem w laktoperoksydazie , peroksydazie eozynofilowej i peroksydazie tarczycowej . Dodatek nadtlenku z resztami glutamylowymi -375 i aspartylowymi -225 laktoperoksydazy tworzy wiązania estrowe między tymi aminokwasami i odpowiednio 1 i 5 grupami metylowymi grupy hemowej. Uważa się, że podobne wiązania estrowe tworzą się z tymi dwiema grupami metylowymi w peroksydazach eozynofilowych i tarczycowych. Grupa Hemol jest ważną cechą peroksydaz zwierzęcych; peroksydazy roślinne zawierają hem B. Laktoperoksydaza i peroksydaza eozynofilowa są enzymami ochronnymi , które są częścią mechanizmu obronnego organizmu przed innymi inwazyjnymi organizmami. Peroksydaza tarczycy jest enzymem, który katalizuje biosyntezę ważnych hormonów tarczycy. Ponieważ laktoperoksydaza niszczy inwazyjne organizmy w płucach i kale, uważa się, że odgrywa ona ważną rolę ochronną.

• Hemo m jest pochodną Hemo B kowalencyjnie połączoną z miejscem aktywnym mieloperoksydazy . Hemo m zawiera dwa wiązania estrowe w pozycjach 1 i 5 metylu, podobnie jak Hemo l występujący w innych ssaczych peroksydazach. Dodatkowo posiada pojedynczy jon sulfonowy związany pomiędzy siarką reszty aminokwasowej a grupą winylową w C2, dając temu enzymowi zdolność do łatwego utleniania jonów chlorkowych i bromkowych , do tworzenia podchlorynu i podbromitu , dwóch związków o bardzo wysokim zdolność bakteriobójcza. Mieloperoksydaza jest obecna w neutrofilach zwierzęcych i jest odpowiedzialna za niszczenie bakterii i wirusów. Syntetyzuje podbromit niemal „przez pomyłkę”, ponieważ jest związkiem mutagennym, ale ilość jonów bromkowych obecnych w tkankach jest bardzo niska.

• Heme D jest kolejną pochodną Heme B, ale w której łańcuch boczny kwasu propionowego przy C6, który również jest hydroksylowany, tworzy pierścień γ-spirolaktonu . Pierścień III jest również hydroksylowany w pozycji 5, w konformacji trans do nowej grupy laktonowej. Hem D jest miejscem redukcji tlenu do wody w wielu typach bakterii, które działają przy niskim ciśnieniu tlenu.

• Heme S jest spokrewniony z Hemem B przez obecność grupy formylowej w pozycji 2 zamiast grupy 2-winylowej. Heme S znajduje się w hemoglobinie robaków morskich. Prawidłowa struktura Heme B i S została po raz pierwszy wyjaśniona przez niemieckiego chemika Hansa Fischera .

Nazwy cytochromów zazwyczaj (ale nie zawsze) odzwierciedlają rodzaj grupy hemu, którą zawierają, na przykład cytochrom a zawiera Heme A , cytochrom c zawiera Heme C , itd.

Synteza

Proces enzymatyczny, który prowadzi do produkcji hemu, jest odpowiednio nazywany porfirynosyntezą , ponieważ wszystkie półprodukty są tetrapirolami i chemicznie są klasyfikowane jako porfiryny.

Proces ten jest wysoce zachowany we wszystkich żywych istotach. U ludzi ten szlak metaboliczny służy prawie wyłącznie do syntezy hemu. U innych gatunków wytwarza również podobne substancje, takie jak kobalamina .

Szlak rozpoczyna się syntezą kwasu δ-aminolewulinowego (dALA lub δALA) z aminokwasu glicyny i sukcynylo-CoA z cyklu kwasu cytrynowego . Enzym ograniczający szybkość w tej reakcji, syntaza ALA , jest ujemnie regulowany przez stężenie glukozy i hemu. Mechanizmy hamowania ALA przez hem lub heminę zachodzą poprzez zmniejszoną stabilność syntezy mRNA i zmniejszoną inkorporację mRNA do mitochondriów. Mechanizm ten ma znaczenie terapeutyczne, infuzja hemu arginianu lub hematyny i glukozy może przerwać napady ostrej przerywanej porfirii u pacjentów z wrodzonym błędem metabolizmu w tym procesie. Działa poprzez zmniejszenie transkrypcji syntazy ALA. ]

Chociaż wszystkie komórki wymagają hemu do prawidłowego funkcjonowania, narządami zaangażowanymi głównie w syntezę hemu są wątroba (gdzie synteza hemu jest wysoce zmienna, w zależności od ogólnej zawartości hemu w organizmie) i szpik kostny (w którym tempo produkcji hemu jest względnie stały i zależy od produkcji łańcucha globin). Hem może być postrzegany jako cząsteczka pośrednicząca w katabolizmie hemoglobiny prowadząca do produkcji bilirubiny . Defekty różnych enzymów biorących udział w syntezie hemu mogą prowadzić do grupy chorób zwanych porfiriami , które obejmują: ostrą porfirię przerywaną , wrodzoną porfirię erytropoetyczną , porfirię skórną późną , dziedziczną koproporfirię , porfirię różną i protoporfirię erytropoetyczną .

Degradacja

Degradacja hemu

Degradacja hemu rozpoczyna się w makrofagach śledziony , które usuwają z krążenia starzejące się erytrocyty. W pierwszym etapie grupa hemowa jest przekształcana w biliwerdynę przez enzym oksygenazę hemową (HMOX). NADPH jest stosowany jako czynnik redukujący, do reakcji wprowadzany jest tlen i uwalniany jest tlenek węgla (CO), natomiast żelazo uwalniane z cząsteczki ma postać jonu żelazowego ( 3+ ). Tlenek węgla działa jako przekaźnik komórkowy i odgrywa pewną rolę w rozszerzaniu naczyń krwionośnych.

Ponadto degradacja hemu wydaje się być ewolucyjnie wysoce konserwatywną odpowiedzią na stres oksydacyjny. Krótko mówiąc, gdy komórka jest wystawiona na działanie wolnych rodników , następuje szybka indukcja ekspresji HMOX1, która jest oksygenazą hemową reagującą na stres. Ten izoenzym katabolizuje grupy hemu. Powód, dla którego komórki mogą wykładniczo zwiększać swoją zdolność do degradacji hemu w odpowiedzi na stres oksydacyjny, pozostaje niejasny, ale wydaje się, że jest to część odpowiedzi cytoochronnej, która ogranicza szkodliwe skutki wolnego hemu.

HMOX1/2
                hem -------------- biliwerdyna + Fe3+

                      / \
               H+
+ NADPH         NADP+

                  ZARÓWNO
dwa              WSPÓŁ

W drugiej reakcji biliwerdyna jest przekształcana w bilirubinę pod wpływem reduktazy biliwerdyny (BVR):

BVR
                biliwerdyna ----------- bilirubina
                             / \
                     H+
+ NADPH     NADP+

Bilirubina jest transportowana do wątroby związana z białkiem ( albumina surowicy ), gdzie jest sprzężona z kwasem glukuronowym, aby była lepiej rozpuszczalna w wodzie. Reakcja jest katalizowana przez enzym transferazę UDP-glukuronidową (UDPGUTF).

UDPGUTF
                bilirubina + 2 UDP-glukuronian ------------ diglukuronid bilirubiny
                                                       \
                                                    2 UMP + 2 Pi

Ta forma bilirubiny jest wydalana z wątroby przez żółć . Nadmiar bilirubiny do kanalików żółciowych jest procesem aktywnym, zależnym od energii i ograniczającym. Flora jelitowa dekoniuguje diglukuronid bilirubiny, przekształcając bilirubinę w urobilinogeny . Część tego urobilinogenu jest ponownie wchłaniana w jelicie i przechodzi przez krew, aż zostanie wydalona z moczem przez nerki w postaci urobiliny , która jest produktem utleniania urobilinogenu i nadaje żółty kolor organizmowi. mocz. Pozostały urobilinogen przemieszcza się w dół przewodu pokarmowego, gdzie jest przekształcany w sterkobilinogen . Jest on utleniany do sterkobiliny , która odpowiada za ciemny kolor stolca.

Grupa hemu w zdrowiu i chorobie

W warunkach homeostazy reaktywność grupy hemu jest pod kontrolą, ponieważ jest ona wstawiona do „kieszeni hemu” hemoprotein. Jednak w warunkach stresu oksydacyjnego niektóre hemoproteiny, takie jak hemoglobina, mogą uwalniać swoje grupy protetyczne. ​ Wytworzony w ten sposób niebiałkowy (wolny) hem jest wysoce toksyczny, najprawdopodobniej ze względu na atom żelaza zawarty w pierścieniu protoporfiryny IX, który działa jak odczynnik Fentona katalizując wytwarzanie wolnego radykałowie . ^{[ potrzebne źródło ]} Ta właściwość wolnego hemu może uwrażliwiać różne komórki na zaprogramowaną śmierć komórki w odpowiedzi na prozapalnych agonistów, co jest szkodliwym efektem, który odgrywa ważną rolę w patogenezie niektórych chorób zapalnych, takich jak malaria . i posocznicy . ]

Geny

Następujące geny są częścią szlaku metabolicznego syntezy hemu:

• ALAD : kwas aminolewulinowy, delta-, dehydrataza (niedobór powoduje porfirię z niedoboru ALA-dehydratazy) ]
• ALAS1 : aminolewulinian, delta-, syntaza 1
• ALAS2 : aminolewulinian, delta-, syntaza 2 ((niedobór powoduje niedokrwistość syderoblastyczną/hipochromiczną)
• CPOX : oksydaza koproporfirynogenu((niedobór powoduje dziedziczną koproporfirię) ]
• FECH : protoporfiria spowodowana niedoborem ferrochelatazy
• HMBS : syntaza hydroksymetylobilanu ((niedobór powoduje ostrą przerywaną porfirię) ]
• PPOX : oksydaza protoporfirynogenowa((niedobór powoduje porfirię variegata) ]
• UROD : dekarboksylaza uroporfirynogenu ((niedobór powoduje porfirię skórną tarda) ]
• UROS : syntaza uroporfirynogenu III(niedobór powoduje wrodzoną porfirię erytropoetyczną)

Zobacz także

• chlor
• Chlorofil
• Kobalamina
• Hemopeksyna
• Hemin
• Oddechowy

Linki zewnętrzne

• Wikimedia Commons posiada kategorię mediów na heme group .