FANCD2 - FANCD2

FANCD2
Identifikátory
Aliasy	FANCD2 , FA-D2, FA4, FACD, FAD, FAD2, FANCD, skupina doplňování anémie Fanconi D2, skupina doplňování FA D2
Externí ID	OMIM : 613984 MGI : 2448480 HomoloGene : 13212 GeneCards : FANCD2
Umístění genu ( člověk )
Chr.	Chromozom 3 (lidský)
Konec	10 101 932 bp
Umístění genu ( myš )
Chr.	Chromozom 6 (myš)
Konec	113 597 017 bp
Genová ontologie
Molekulární funkce	• GO: Vazba na proteiny 0001948 ; • Vazba DNA polymerázy;
Buněčná složka	• jádro ; • jádro ; • nukleoplazma ; • kondenzovaný chromozom ; • cytosol ; • jaderné tělo;
Biologický proces	• buněčný cyklus ; • generování gamet ; • homologní párování chromozomů při meióze ; • reakce na záření gama ; • oprava meziřetězcového zesítění ; • buněčná odpověď na stimul poškození DNA ; • regulace aktivity transkripčního faktoru vázajícího DNA ; • regulace signální dráhy CD40 ; • regulace regulačního T buněčná diferenciace ; • morfogeneze mozku ; • udržování populace neuronálních kmenových buněk ; • regulace zánětlivé odpovědi ; • buněčná odpověď na oxidační stres ; • oprava DNA;
	Zdroje: Amigo / QuickGO
Ortology
	2177
	211651
	ENSG00000144554
	ENSMUSG00000034023
	Q9BXW9
	Q80V62
NM_001018115 ; NM_033084 ; NM_001319984 ; NM_001374253 ; NM_001374254;
	NM_001374255
	NM_001033244 ; NM_001347350
NP_001018125 ; NP_001306913 ; NP_149075 ; NP_001361182 ; NP_001361183;
	NP_001361184
	NP_001028416 ; NP_001334279
	Wikidata
Zobrazit / upravit člověka	Zobrazit / upravit myš

Fanconiho anémie skupina D2 protein je protein, který u lidí je kódován FANCD2 genem . Skupina pro doplňování anémie Fanconi ( FANC ) v současné době zahrnuje FANCA , FANCB , FANCC , FANCD1 (také nazývaný BRCA2), FANCD2 (tento gen), FANCE , FANCF , FANCG , FANCI , FANCJ , FANCL , FANCM , FANCN a FANCO .

Funkce

Rekombinační oprava poškození dvouřetězcových DNA - některé klíčové kroky. ATM (ATM) je protein kináza, která je přijímána a aktivována dvouřetězcovými zlomy DNA . Poškození dvouřetězcových DNA také aktivuje jádrový komplex anémie Fanconi (FANCA / B / C / E / F / G / L / M). Základní komplex FA monoubikvitinuje navazující cíle FANCD2 a FANCI. ATM aktivuje (fosforyluje) CHEK2 a FANCD2 CHEK2 fosforyluje BRCA1. Ubiquinated FANCD2 komplexy s BRCA1 a RAD51 . Protein PALB2 působí jako rozbočovač, který spojuje BRCA1, BRCA2 a RAD51 v místě dvouřetězcového zlomu DNA, a také se váže na RAD51C, člen para51 komplexu RAD51 RAD51B - RAD51C - RAD51D - XRCC2 (BCDX2). Komplex BCDX2 je zodpovědný za nábor nebo stabilizaci RAD51 na místech poškození. RAD51 hraje hlavní roli v homologní rekombinační opravě DNA během opravy dvouvláknového zlomu. V tomto procesu dochází k výměně řetězců DNA závislé na ATP, ve kterých jeden řetězec napadá řetězce párů bází homologních molekul DNA. RAD51 se podílí na hledání homologie a fází párování řetězců procesu.

Fanconiho anémie je geneticky homozygotní recesivní porucha charakterizovaná nestabilitou chromozomů , přecitlivělostí na síťovací činidla DNA, zvýšeným rozpadem chromozomů a defektní opravou DNA . Členové skupiny pro doplňování anémie Fanconi nesdílejí podobnost sekvence; jsou příbuzné jejich sestavením do společného komplexu jaderných proteinů. Tento gen kóduje protein pro komplementační skupinu D2. Tento protein je monoubikvitinován v reakci na poškození DNA, což má za následek jeho lokalizaci do jaderných ložisek s dalšími proteiny ( BRCA1 a BRCA2 ) zapojenými do opravy DNA zaměřené na homologii (viz obrázek: Rekombinační oprava poškození dvouřetězcových DNA). A jaderný komplex obsahující FANCA , FANCA , FANCB , FANCC , Fance , FANCF , FANCL a FANCG proteinů je pro aktivaci proteinu FANCD2 do požadovaného mono-ubiquitní izoformy.

Mono-ubikvinace FANCD2 je nezbytná pro opravu meziřetězcových vazeb DNA a upíná protein na DNA společně s jeho partnerským proteinem FANCI . Monoubiquitinated FANCD2: FANCI complex coats DNA in the filament-like array, potential as a way to protect DNA associated with stagled replication.

Mono-ubikvitinace je také nutná pro interakci s nukleázou FAN1 . Nábor FAN1 a jeho následná aktivita omezují progresi vidlice replikace DNA a zabraňují výskytu abnormalit chromozomu, když se zastaví vidlice replikace DNA.

Neplodnost

Lidé s nedostatkem FANCD vykazují hypogonadismus, mužskou neplodnost, zhoršenou spermatogenezi a sníženou plodnost žen. Podobně myši s deficitem FANCD2 vykazují hypogonadismus, zhoršenou plodnost a zhoršenou gametogenezi.

U nemutantní myši je FANCD2 exprimován ve spermatogonii , pre-leptotenových spermatocytech a ve spermatocytech v leptotenových, zygotenových a časných pachytenových stadiích meiózy . V synaptonemálních komplexech meiotických chromozomů se aktivovaný protein FANCD2 lokalizuje společně s BRCA1 (protein náchylný k rakovině prsu). Mutované myši FANCD2 vykazují chybné párování chromozomů během pachytenové fáze meiózy a ztráty zárodečných buněk . Aktivovaný protein FANCD2 může normálně fungovat před zahájením meiotické rekombinace, snad k přípravě chromozomů na synapsi nebo k regulaci následných rekombinačních událostí.

Klinický význam

Tabákový kouř potlačuje expresi FANCD2, který kóduje „ošetřovatele“ nebo mechanismus opravy poškození DNA.

Rakovina

Myši s mutací FANCD2 mají významně zvýšený výskyt nádorů, včetně adenomů vaječníků, žaludku a jater, stejně jako hepatocelulárních, plicních, vaječníkových a mléčných karcinomů. Lidé s nedostatkem FANCD2 zvýšili akutní myeloidní leukémii a spinocelulární karcinomy (spinocelulární karcinomy hlavy a krku a anogenitální karcinomy). Plicní skvamózní nádory exprimují vysoké hladiny FANCD2 a členů dráhy anémie Fanconia.

Monoubiquitinace FANCD2 je také potenciálním terapeutickým cílem při léčbě rakoviny.

Interakce

Ukázalo se, že FANCD2 interaguje s:

Reference

Další čtení

Hejna JA, Timmers CD, Reifsteck C, Bruun DA, Lucas LW, Jakobs PM a kol. (Květen 2000). "Lokalizace genu skupiny D pro komplementaci anémie Fanconi do oblasti 200 kb na chromozomu 3p25.3" . American Journal of Human Genetics . 66 (5): 1540–51. doi : 10,1086 / 302896 . PMC 1378015 . PMID 10762542 .
Garcia-Higuera I, Taniguchi T, Ganesan S, Meyn MS, Timmers C, Hejna J a kol. (Únor 2001). "Interakce proteinů anémie Fanconi a BRCA1 společnou cestou" . Molekulární buňka . 7 (2): 249–62. doi : 10.1016 / S1097-2765 (01) 00173-3 . PMID 11239454 .
Futaki M, Liu JM (prosinec 2001). "Syndromy chromozomálních zlomenin a komplex sledování genomu BRCA1". Trendy v molekulární medicíně . 7 (12): 560–5. doi : 10.1016 / S1471-4914 (01) 02178-5 . PMID 11733219 .
Wilson JB, Johnson MA, Stuckert AP, Trueman KL, May S, Bryant PE a kol. (Prosinec 2001). „Mutantní čínský křeček FANCG / XRCC9 NM3 nedokáže exprimovat monoubiquitinovanou formu proteinu FANCD2, je přecitlivělý na řadu látek poškozujících DNA a vykazuje normální úroveň spontánní výměny sesterských chromatid“ . Karcinogeneze . 22 (12): 1939–46. doi : 10,1093 / carcin / 22.12.1939 . PMID 11751423 .
Grompe M (červen 2002). „FANCD2: odbočka v odezvě na poškození DNA?“. Přírodní medicína . 8 (6): 555–6. doi : 10,1038 / nm0602-555 . PMID 12042798 . S2CID 27843912 .
Taniguchi T, Garcia-Higuera I, Xu B, Andreassen PR, Gregory RC, Kim ST a kol. (Květen 2002). "Konvergence signálních drah anémie a anaxie telangiektázie fanconi" . Buňka . 109 (4): 459–72. doi : 10.1016 / S0092-8674 (02) 00747-X . PMID 12086603 . S2CID 16580666 .
Pace P, Johnson M, Tan WM, Mosedale G, Sng C, Hoatlin M a kol. (Červenec 2002). "FANCE: souvislost mezi shromážděním a aktivitou komplexu Fanconi anémie" . Časopis EMBO . 21 (13): 3414–23. doi : 10,1093 / emboj / cdf355 . PMC 125396 . PMID 12093742 .
Taniguchi T, Garcia-Higuera I, Andreassen PR, Gregory RC, Grompe M, D'Andrea AD (říjen 2002). „Interakce specifická pro S-fázi proteinu anémie Fanconi, FANCD2, s BRCA1 a RAD51“ . Krev . 100 (7): 2414–20. doi : 10,1182 / krev-2002-01-0278 . PMID 12239151 .
Tamary H, Bar-Yam R, Zemach M, Dgany O, Shalmon L, Yaniv I (říjen 2002). "Molekulární biologie Fanconiho anémie". The Israel Medical Association Journal . 4 (10): 819–23. PMID 12389351 .
Nakanishi K, Taniguchi T, Ranganathan V, New HV, Moreau LA, Stotsky M a kol. (Prosinec 2002). "Interakce FANCD2 a NBS1 v reakci na poškození DNA". Přírodní buněčná biologie . 4 (12): 913–20. doi : 10,1038 / ncb879 . PMID 12447395 . S2CID 20807784 .
Goldberg M, Stucki M, Falck J, D'Amours D, Rahman D, Pappin D a kol. (Únor 2003). "MDC1 je vyžadován pro kontrolní bod poškození DNA uvnitř fáze S". Příroda . 421 (6926): 952–6. Bibcode : 2003Natur.421..952G . doi : 10,1038 / nature01445 . PMID 12607003 . S2CID 4301037 .
Stewart GS, Wang B, Bignell CR, Taylor AM, Elledge SJ (únor 2003). "MDC1 je mediátorem kontrolního bodu poškození DNA savců". Příroda . 421 (6926): 961–6. Bibcode : 2003Natur.421..961S . doi : 10,1038 / nature01446 . PMID 12607005 . S2CID 4410773 .
Gordon SM, Buchwald M (červenec 2003). „Fanconiho anemický proteinový komplex: mapování proteinových interakcí v kvasinkových 2- a 3-hybridních systémech“. Krev . 102 (1): 136–41. doi : 10,1182 / krev-2002-11-3517 . PMID 12649160 .
Jin S, Mao H, Schnepp RW, Sykes SM, Silva AC, D'Andrea AD, Hua X (červenec 2003). "Menin se asociuje s FANCD2, proteinem podílejícím se na opravě poškození DNA". Výzkum rakoviny . 63 (14): 4204–10. PMID 12874027 .
Vandenberg CJ, Gergely F, Ong CY, Pace P, Mallery DL, Hiom K, Patel KJ (červenec 2003). "BRCA1 nezávislé ubikvitinace FANCD2" . Molekulární buňka . 12 (1): 247–54. doi : 10.1016 / S1097-2765 (03) 00281-8 . PMID 12887909 .
Meetei AR, de Winter JP, Medhurst AL, Wallisch M, Waisfisz Q, van de Vrugt HJ a kol. (Říjen 2003). „Nová ubikvitinová ligáza má nedostatek Fanconiho anémie.“ Genetika přírody . 35 (2): 165–70. doi : 10,1038 / ng1241 . PMID 12973351 . S2CID 10149290 .
Reuter TY, Medhurst AL, Waisfisz Q, Zhi Y, Herterich S, Hoehn H a kol. (Říjen 2003). „Kvasinkové dvouhybridní testy naznačují účast proteinů anémie Fanconi na regulaci transkripce, buněčné signalizaci, oxidačním metabolismu a buněčném transportu“. Experimentální výzkum buněk . 289 (2): 211–21. doi : 10.1016 / S0014-4827 (03) 00261-1 . PMID 14499622 .
Wang X, Kennedy RD, Ray K, Stuckert P, Ellenberger T, D'Andrea AD (duben 2007). „Pro cestu Fanconiho anémie / BRCA je vyžadována fosforylace FANCE zprostředkovaná Chk1“ . Molekulární a buněčná biologie . 27 (8): 3098–108. doi : 10.1128 / MCB.02357-06 . PMC 1899922 . PMID 17296736 .

Languages

In other projects