Kod histonowy

Kod histonowy to termin z naukowej dziedziny epigenetyki . Hipoteza kodu histonowego stwierdza, że ​​translacja informacji genetycznej zakodowanej w DNA jest częściowo kontrolowana przez modyfikacje histonów . Modyfikacje histonów to chemiczne modyfikacje określonych białek - cząsteczek , histonów .

Kod histonowy jest częścią kodu epigenetycznego . Wpływ histonów lub modyfikacji histonów jest silnie spleciony ze stopniem metylacji DNA .

Histony łączą się z DNA, tworząc nukleosomy , które z kolei łączą się we włókna chromatyny , które z kolei tworzą bardziej znany chromosom . Histony to globularne białka z elastycznym N-końcem zwanym ogonem, który wystaje z nukleosomu. Wiele modyfikacji ogona histonów bardzo dobrze koreluje ze strukturą chromatyny. Zarówno stan modyfikacji histonów, jak i struktura chromatyny dobrze korelują z poziomami ekspresji genów . Szczegóły regulacji ekspresji genów poprzez modyfikacje histonów: patrz tabela poniżej .

Hipoteza

Rdzeniem hipotezy kodu histonowego jest to, że modyfikacje histonów służą raczej do rekrutacji innych białek niż tylko stabilizowaniu lub destabilizowaniu interakcji histon-DNA. Białka te, które są rekrutowane na zmodyfikowanych histonach poprzez specyficzne rozpoznawanie za pomocą wyspecjalizowanych domen , działają następnie aktywnie, aby aktywnie zmieniać strukturę chromatyny lub promować transkrypcję.

Chociaż ogólnie przyjmuje się, że modyfikacje ogonów histonów (takie jak metylacja , acetylacja , rybozylacja ADP, ubikwitynacja , cytrulinacja i fosforylacja ) zmieniają strukturę chromatyny, dokładne mechanizmy, za pomocą których te zmiany w ogonach histonów przekształcają histon DNA, pozostają niejasne -Influence interakcje. Dlatego idea, że ​​kombinacje modyfikacji histonów kierują interakcjami z chromatyną zgodnie z regułą ( kodem ) mapowania, pozostaje hipotezą.

Jednak niektóre konkretne przykłady zostały szczegółowo wyjaśnione. Na przykład fosforylacja reszt seryny 10 i 28 na histonie H3 jest markerem kondensacji chromosomów. Podobnie, połączenie fosforylacji reszty seryny 10 i acetylacji reszty lizyny 14 na histonie H3 jest charakterystycznym objawem aktywnej transkrypcji.

Modyfikacje

Dobrze scharakteryzowane modyfikacje histonów obejmują:

Wiadomo, że zarówno reszty lizyny, jak i argininy są metylowane. Metylowane lizyny są najlepiej poznanymi markerami kodu histonowego, ponieważ specyficznie metylowana lizyna dobrze koreluje ze stanami ekspresji genów. Metylacja lizyn H3K4 i H3K36 jest skorelowana z aktywacją transkrypcji, podczas gdy demetylacja H3K4 koreluje z wyciszeniem regionu genomowego. Metylacja lizyn H3K9 i H3K27 koreluje z represją transkrypcji. W szczególności H3K9me3 jest silnie skorelowany z konstytutywną heterochromatyną.

  • Acetylacja - przez HAT (acetylotransferazę histonów); Deacetylacja - przez HDAC (deacetylaza histonów)

Acetylacja w mniejszym lub większym stopniu określa „otwartość” chromatyny, ponieważ acetylowane histony nie mogą upakować chromatyny tak samo jak deacetylowane histony.

Jednakże istnieje o wiele więcej modyfikacji histonów, a czułe metody spektrometrii mas ostatnio ogromnie rozszerzyły katalog.

W poniższej tabeli jako przykład podano bardzo restrykcyjne podsumowanie kodu histonu.

Nazewnictwo wariantów histonów (H3K4 itp.) Opisano w sekcji Modyfikacja histonów .

Akt. - Aktywacja genów

Repr. - represja genów (patrz także aktywność genów )

Rodzaj
modyfikacji 		Histone
H3K4 H3K9 H3K14 H3K27 H3K79 H3K122 H4K20 H2BK5
Monometylacja Działać. Działać. Działać. Działać. Działać. Działać.
Dimetylacja Działać. Repr. Repr. Działać.
Trimetylacja Działać. Repr. Repr. Act.
Repr.		 Repr.
Acetylacja Działać. Działać. Działać. Działać.
  • H3K4me3 jest wzbogacony w promotory aktywne transkrypcyjnie.
  • H3K9me3 znajduje się w genach konstytutywnie tłumionych.
  • H3K27me znajduje się w genach fakultatywnie represyjnych.
  • H3K36me3 znajduje się w aktywnie transkrybowanych ciałach genów.
  • H3K9ac znajduje się w aktywnie transkrybowanych promotorach.
  • H3K14ac znajduje się w aktywnie transkrybowanych promotorach.
  • H3K27ac odróżnia aktywne wzmacniacze od zablokowanych wzmacniaczy.
  • H3K122ac jest wzbogacony w zablokowane promotory i znajduje się również w innym szczepie możliwego wzmacniacza, któremu brakuje H3K27ac.

Złożoność kodu histonowego

W przeciwieństwie do tego uproszczonego modelu, każdy prawdziwy kod histonowy jest czasami bardzo złożony. W ten sposób każdy z czterech standardowych histonów można modyfikować jednocześnie w kilku różnych miejscach z kilkoma różnymi modyfikacjami. Aby dać wyobrażenie o tej złożoności, histon H3 zawiera 19 lizyn, o których wiadomo, że są metylowane, z których każda może być nie-, mono-, di- lub tri-metylowana. Jeśli modyfikacje są niezależne, umożliwia to 4 do mocy 19 lub 280 miliardów różnych wzorców metylacji lizyny, znacznie więcej niż maksymalna liczba histonów w ludzkim genomie (6,4 Gb / ~ 150 pz = ~ 44 miliony histonów przy bardzo dużej gęstości są zapakowane). Nie obejmuje to w pełni acetylacji lizyny (znanych dla H3 na dziewięciu resztach), metylacji argininy (znanych dla H3 na trzech resztach) lub fosforylacji treoniny / seryny / tyrozyny (znanych dla H3 na ośmiu resztach) wspomnieć o modyfikacjach innych histonów. Dlatego każdy nukleosom w komórce może mieć inny zestaw modyfikacji, co nasuwa pytanie, czy istnieją wspólne wzory modyfikacji histonów.

W bieżącym badaniu około 40 modyfikacji histonów na ludzkich promotorach genów z ponad 4000 różnymi kombinacjami, ponad 3000 kombinacji znaleziono na jednym tylko promotorze. Z drugiej strony, w tym zestaw 17 modyfikacji histonów, odkryto wzorce, które są łącznie obecne w ponad 3000 genach. Istnieją więc wzory modyfikacji histonów, ale są one bardzo skomplikowane. Obecnie dysponujemy tylko szczegółowym biochemicznym zrozumieniem znaczenia stosunkowo niewielkiej liczby modyfikacji.

Strukturalne uwarunkowania rozpoznawania histonów poprzez odczytywanie, zapisywanie i wymazywanie elementów (czytników, pisarzy, gumek) kodu histonowego zostały wykazane przez rosnącą liczbę danych eksperymentalnych.

Indywidualne dowody

  1. ↑ T. Jenuwein, C. Allis: Tłumaczenie kodu histonowego. W: Science. 293 (5532), 2001, str. 1074-1080. doi: 10.1126 / science.1063127 . PMID 11498575 .
  2. ↑ Bilian Jin, Li Yajun, Keith D. Robertson: Metylacja DNA - nadrzędna czy podrzędna w hierarchii epigenetycznej? W: Genes Cancer. 2 (6), czerwiec 2011, s. 607–617. doi: 10,1177 / 1947601910393957 . PMC 3174260 (pełny tekst). PMID 21941617
  3. ^ B. Strahl, C. Allis: Język kowalencyjnych modyfikacji histonów. W: Nature. 403 (6765), 2000, str. 41-45. doi: 10.1038 / 47412 . PMID 10638745 .
  4. ↑ a b c d Jeffrey A Rosenfeld, Zhibin Wang, Dustin Schones, Keji Zhao, Rob DeSalle, Michael Q Zhang: Określenie wzbogaconych modyfikacji histonów w niegenicznych częściach ludzkiego genomu. W: BMC Genomics. 10, 31 marca 2009, s. 143. doi: 10.1186 / 1471-2164-10-143 . PMC 2667539 (pełny tekst). PMID 19335899 .
  5. ↑ Philip Hublitz, Mareike Albert, Antoine Peters: Mechanizmy represji transkrypcji przez metylację histonu lizyny. W: The International Journal of Developmental Biology. Basel 10 (1387), 28 kwietnia 2009, s. 335–354. ISSN  1696-3547 .
  6. ^ M. Tan, H. Luo, S. Lee, F. Jin, JS Yang, E. Montellier i wsp .: Identyfikacja 67 znaczników histonów i krotonylacja histonów lizyny jako nowy typ modyfikacji histonów. W: Cell. 146 (6), 2011, s. 1016–1028. doi: 10.1016 / j.cell.2011.08.008 . PMC 3176443 (pełny tekst pełny). PMID 21925322 .
  7. ↑ EV Benevolenskaya: demetylazy histonu H3K4 są niezbędne w rozwoju i różnicowaniu. W: Biochem. Celi Biol. 85 (4), sierpień 2007, str. 435-443. doi: 10.1139 / o07-057 . PMID 17713579 .
  8. ↑ a b c d e f g h i A.Barski, S. Cuddapah, K. Cui, TY Roh, DE Schones, Z. Wang, G. Wei, I. Chepelev, K. Zhao: Profilowanie histonów w wysokiej rozdzielczości metylacje w ludzkim genomie. W: Cell. 129 (4), maj 2007, s. 823-837. doi: 10.1016 / j.cell.2007.05.009 . PMID 17512414 .
  9. ↑ a b c D. J. Steger, MI Lefterova, L. Ying, AJ Stonestrom, M. Schupp, D. Zhuo, AL Vakoc, JE Kim, J. Chen, MA Lazar, GA Blobel, CR Vakoc: DOT1L / KMT4 recruitment i H3K79 metylacja jest wszechobecna w połączeniu z transkrypcją genów w komórkach ssaków. W: Mol. Celi. Biol. 28 (8), kwiecień 2008, s. 2825–2839. doi: 10.1128 / MCB.02076-07 . PMID 18285465 . PMC 2293113 (pełny tekst).
  10. ↑ a b c CM Koch, RM Andrews, P. Flicek, SC Dillon, U. Karaöz, GK Clelland, S. Wilcox, DM Beare, JC Fowler, P. Couttet, KD James, GC Lefebvre, AW Bruce, OM Dovey, PD Ellis, P. Dhami, CF Langford, Z. Weng, E. Birney, NP Carter, D. Vetrie, I. Dunham: Krajobraz modyfikacji histonów w 1% ludzkiego genomu w pięciu ludzkich liniach komórkowych. W: Genome Res. 17 (6), czerwiec 2007, s. 691–707. doi: 10.1101 / gr.5704207 . PMID 17567990 . PMC 1891331 (pełny tekst).
  11. ↑ MP Creyghton: Histone H3K27ac oddziela aktywne od gotowych wzmacniaczy i przewiduje stan rozwoju. W: Proc Natl Acad Sci USA. 107 (50), grudzień 2010 r., S. 21931–21936. doi: 10.1073 / pnas.1016071107 .
  12. ↑ Madapura M. Pradeepa, Graeme R. Grimes, Yatendra Kumar, Gabrielle Olley, Gillian CA Taylor, Robert Schneider, Wendy A. Bickmore: Acetylacja domeny globularnej Histone H3 identyfikuje nową klasę wzmacniaczy. W: Nature Genetics. 18 kwietnia 2016 r. Wcześniejsza publikacja online. doi: 10,1038 / ng 3550 .
  13. ↑ G. Liang: Wyraźna lokalizacja acetylacji histonu H3 i metylacji H3-K4 do miejsc startu transkrypcji w ludzkim genomie. W: Proc. Natl. Acad. Sci. STANY ZJEDNOCZONE. 101, 2004, str. 7357-7362. doi: 10.1073 / pnas.0401866101 .
  14. ↑ Z. Wang, C. Zang, JA Rosenfeld, DE Schones, A. Barski, S. Cuddapah i wsp.: Kombinatoryczne wzory acetylacji i metylacji histonów w ludzkim genomie. W: Nat Genet. 40 (7), 2008, s. 897–903. doi: 10.1038 / ng.154 . PMC 2769248 (pełny tekst). PMID 18552846 .
  15. ↑ M. Wang, MW Mok, H. Harper, WH Lee, J. Min, S. Knapp, U. Oppermann, B. Marsden, M. Schapira: Structural Genomics of Histone Tail Recognition. W: Bioinformatyka. 26 (20), 24 sierpnia 2010, s. 2629-2630. doi: 10.1093 / bioinformatics / btq491 . PMC 2951094 (pełny tekst). PMID 20739309 .

linki internetowe