Codice istonico

Il codice istonico è un termine del campo scientifico dell'epigenetica . L' ipotesi del codice istonico afferma che la traduzione dell'informazione genetica codificata nel DNA è in parte controllata dalle modificazioni istoniche . Le modificazioni istoniche sono modificazioni chimiche di proteine specifiche : le molecole , gli istoni .

Il codice istonico fa parte del codice epigenetico . L'effetto degli istoni o della modifica dell'istone è fortemente intrecciato con il grado di metilazione del DNA .

Gli istoni si associano al DNA per formare nucleosomi , che a loro volta si raggruppano in fibre di cromatina , che a loro volta formano il cromosoma più familiare . Gli istoni sono proteine ​​globulari con un terminale N flessibile chiamato coda che sporge dal nucleosoma. Molte delle modifiche della coda dell'istone si correlano molto bene con la struttura della cromatina. Sia lo stato delle modificazioni istoniche che la struttura della cromatina si correlano bene con i livelli di espressione genica . Dettagli sulla regolazione dell'espressione genica attraverso modificazioni istoniche: vedere la tabella sottostante .

Le ipotesi

Il nucleo dell'ipotesi del codice istonico è che le modifiche dell'istone servono a reclutare altre proteine ​​piuttosto che stabilizzare o destabilizzare semplicemente l'interazione istone-DNA. Queste proteine, che vengono reclutate sugli istoni modificati tramite riconoscimento specifico con l'ausilio di domini specializzati , agiscono quindi attivamente per modificare attivamente la struttura della cromatina o per favorire la trascrizione.

Sebbene sia generalmente accettato che le modifiche alle code dell'istone (come metilazione , acetilazione , ribosilazione ADP, ubiquitinazione , citrullinazione e fosforilazione ) alterino la struttura della cromatina, i meccanismi esatti con cui queste modifiche alle code dell'istone alterano l'istone del DNA rimangono poco chiari -Influenza interazioni. Pertanto, l'idea che combinazioni di modifiche istoniche guidino le interazioni con la cromatina secondo una regola di mappatura ( codice ) rimane un'ipotesi.

Tuttavia, alcuni esempi specifici sono stati chiariti in dettaglio. Ad esempio, la fosforilazione dei residui di serina 10 e 28 sull'istone H3 è un marker per la condensazione cromosomica. Allo stesso modo, la combinazione della fosforilazione del residuo di serina 10 e dell'acetilazione del residuo di lisina 14 sull'istone H3 è un segno caratteristico della trascrizione attiva.

Modifiche

Le modifiche ben caratterizzate agli istoni includono:

È noto che sia i residui di lisina che di arginina sono metilati. Le lisine metilate sono i marcatori meglio compresi del codice istonico, poiché la lisina specificamente metilata si correla bene con gli stati di espressione genica. La metilazione delle lisine H3K4 e H3K36 è correlata all'attivazione della trascrizione, mentre la demetilazione di H3K4 è correlata al silenziamento della regione genomica. La metilazione delle lisine H3K9 e H3K27 è correlata alla repressione della trascrizione. In particolare, H3K9me3 è fortemente correlato con l'eterocromatina costitutiva.

  • Acetilazione - da HAT (istone acetiltransferasi); Deacetilazione - da HDAC (istone deacetylase)

L'acetilazione definisce più o meno l '"apertura" della cromatina, poiché gli istoni acetilati non possono impacchettare la cromatina così come gli istoni deacetilati.

Tuttavia, ci sono molte più modifiche degli istoni e approcci di spettrometria di massa sensibile hanno recentemente ampliato enormemente il catalogo.

Un riepilogo molto restrittivo di un codice istonico è fornito nella tabella seguente come esempio.

La nomenclatura delle varianti istoniche (H3K4 ecc.) È descritta nella sezione Modifica istonica .

Act. - Attivazione genica

Repr. - repressione genica (vedi anche attività genica )

Tipo di
modifica 		Istone
H3K4 H3K9 H3K14 H3K27 H3K79 H3K122 H4K20 H2BK5
Monometilazione Atto. Atto. Atto. Atto. Atto. Atto.
Dimetilazione Atto. Repr. Repr. Atto.
Trimetilazione Atto. Repr. Repr. Act.
Repr.		 Repr.
Acetilazione Atto. Atto. Atto. Atto.
  • H3K4me3 è arricchito in promotori trascrizionali attivi.
  • H3K9me3 si trova nei geni costitutivamente soppressi.
  • H3K27me si trova nei geni repressivi facoltativi.
  • H3K36me3 si trova nei corpi genici trascritti attivamente.
  • H3K9ac si trova nei promotori trascritti attivamente.
  • H3K14ac si trova nei promotori trascritti attivamente.
  • H3K27ac distingue gli esaltatori attivi da quelli bloccati.
  • H3K122ac è arricchito in promotori bloccati e si trova anche in un altro ceppo di possibile potenziatore che manca di H3K27ac.

Complessità del codice istonico

A differenza di questo modello semplificato, qualsiasi codice istonico reale a volte è molto complesso. In questo modo, ciascuno dei quattro istoni standard può essere modificato simultaneamente in più punti diversi con diverse modifiche diverse. Per dare un'idea di questa complessità, l'istone H3 contiene diciannove lisine note per essere metilate, ognuna delle quali può essere non, mono, di- o tri-metilata. Se le modifiche sono indipendenti, ciò consente 4 alla potenza di 19 o 280 miliardi di diversi modelli di metilazione della lisina, molto più del numero massimo di istoni in un genoma umano (6,4 Gb / ~ 150 bp = ~ 44 milioni di istoni quando molto denso sono imballati). Ciò non include completamente le acetilazioni di lisina (note per H3 a nove residui), le metilazioni di arginina (note per H3 a tre residui) o le fosforilazioni di treonina / serina / tirosina (note per H3 a otto residui) menzionare le modifiche di altri istoni. Ogni nucleosoma in una cellula può quindi avere un diverso insieme di modifiche, il che solleva la questione se ci siano modelli comuni di modificazioni istoniche.

In uno studio corrente su circa 40 modificazioni istoniche su promotori di geni umani con oltre 4000 combinazioni diverse, sono state trovate oltre 3000 combinazioni su un solo promotore. D'altra parte, inclusa una serie di 17 modificazioni istoniche, sono stati scoperti modelli che sono presenti collettivamente su oltre 3000 geni. Quindi ci sono modelli di modifiche istoniche, ma sono molto complicati. Attualmente abbiamo solo una comprensione biochimica dettagliata del significato di un numero relativamente piccolo di modifiche.

I determinanti strutturali del riconoscimento degli istoni mediante la lettura, la scrittura e la cancellazione di elementi (lettori, scrittori, cancellatori) del codice istonico sono stati dimostrati da un numero crescente di dati sperimentali.

Prove individuali

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