Histonový kód

Histonový kód je termín z vědecké oblasti epigenetiky . Hypotéza histonového kódu uvádí, že překlad genetické informace kódované v DNA je částečně řízen histonovými modifikacemi . Modifikace histonů jsou chemické modifikace specifických proteinů - molekul , histonů .

Histonový kód je součástí epigenetického kódu . Účinek histonů nebo modifikace histonů je silně protkán stupněm methylace DNA .

Histony se spojují s DNA a vytvářejí nukleosomy , které se zase svazují do chromatinových vláken, která zase tvoří známější chromozom . Histony jsou globulární proteiny s flexibilním N-koncem zvaným ocas, který vyčnívá z nukleosomu. Mnoho modifikací histonového ocasu velmi dobře koreluje se strukturou chromatinu. Stav modifikací histonu i struktura chromatinu dobře korelují s hladinami genové exprese . Podrobnosti regulace genové exprese prostřednictvím modifikací histonu: viz tabulka níže .

Hypotéza

Jádrem hypotézy histonového kódu je, že modifikace histonu slouží spíše k náboru jiných proteinů, než jen ke stabilizaci nebo destabilizaci interakce histon-DNA. Tyto proteiny, které se získávají na modifikovaných histonech prostřednictvím specifického rozpoznávání pomocí specializovaných domén , pak aktivně působí, aby aktivně měnily strukturu chromatinu nebo podporovaly transkripci.

I když je všeobecně přijímáno, že modifikace histonových ocasů (jako je methylace , acetylace , ADP ribosylace, ubikvitinace , citrullinace a fosforylace ) mění strukturu chromatinu, přesné mechanismy, kterými tyto změny histonových ocasů mění DNA histon, zůstávají nejasné -Vlivové interakce. Proto myšlenka, že kombinace modifikací histonu řídí interakce s chromatinem podle pravidla mapování ( kódu ), zůstává hypotézou.

Některé konkrétní příklady však byly podrobně objasněny. Například fosforylace serinových zbytků 10 a 28 na histonu H3 je markerem pro chromozomální kondenzaci. Podobně kombinace fosforylace serinového zbytku 10 a acetylace lysinového zbytku 14 na histonu H3 je charakteristickým znakem aktivní transkripce.

Modifikace

Dobře charakterizované modifikace histonů zahrnují:

Je známo, že jak lysinové, tak argininové zbytky jsou methylované. Methylované lysiny jsou nejlépe pochopitelnými markery histonového kódu, protože konkrétně methylovaný lysin dobře koreluje se stavy genové exprese. Metylace lysinů H3K4 a H3K36 koreluje s aktivací transkripce, zatímco demetylace H3K4 koreluje s umlčením genomové oblasti. Metylace lysinů H3K9 a H3K27 koreluje s transkripční represí. Zejména H3K9me3 silně koreluje s konstitutivním heterochromatinem.

  • Acetylace - HAT (histon acetyltransferáza); Deacetylace - pomocí HDAC (histon deacetyláza)

Acetylace víceméně definuje „otevřenost“ chromatinu, protože acetylované histony nemohou zabalit chromatin stejně jako deacetylované histony.

Existuje však mnohem více modifikací histonů a přístupy citlivé hmotnostní spektrometrie nedávno enormně rozšířily katalog.

Velmi omezující souhrn histonového kódu je uveden v následující tabulce jako příklad.

Názvosloví histonových variant (H3K4 atd.) Je popsáno pod modifikací histonu .

Act - Aktivace genu

Repr. - genová represe (viz také genová aktivita )

Typ
modifikace 		Histone
H3K4 H3K9 H3K14 H3K27 H3K79 H3K122 H4K20 H2BK5
Monomethylace Akt. Akt. Akt. Akt. Akt. Akt.
Dimethylace Akt. Repr. Repr. Akt.
Trimethylace Akt. Repr. Repr. Act.
Repr.		 Repr.
Acetylace Akt. Akt. Akt. Akt.
  • H3K4me3 je obohacen transkripčně aktivními promotory.
  • H3K9me3 se nachází v konstitutivně potlačených genech.
  • H3K27me se nachází ve fakultativně represivních genech.
  • H3K36me3 se nachází v aktivně transkribovaných genových tělech.
  • H3K9ac se nachází v aktivně transkribovaných promotorech.
  • H3K14ac se nachází v aktivně transkribovaných promotorech.
  • H3K27ac odlišuje aktivní zesilovače od blokovaných zesilovačů.
  • H3K122ac je obohacen o blokované promotory a nachází se také v jiném kmeni možného zesilovače, kterému chybí H3K27ac.

Složitost histonového kódu

Na rozdíl od tohoto zjednodušeného modelu je jakýkoli skutečný histonový kód někdy velmi složitý. Tímto způsobem lze každý ze čtyř standardních histonů modifikovat současně na několika různých místech s několika různými modifikacemi. Pro představu o této složitosti obsahuje histon H3 devatenáct lysinů, o nichž je známo, že jsou methylované, přičemž každý z nich může být un-, mono-, di- nebo tri-methylován. Pokud jsou modifikace nezávislé, umožňuje to 4 až 19 nebo 280 miliard různých vzorců methylace lysinu, což je mnohem více než maximální počet histonů v lidském genomu (6,4 Gb / ~ 150 bp = ~ 44 milionů histonů, pokud jsou velmi husté jsou zabaleny). To plně nezahrnuje acetylace lysinu (známé pro H3 na devíti zbytcích), methylace argininu (známé pro H3 na třech zbytcích) nebo fosforylace threoninu / serinu / tyrosinu (známé pro H3 na osmi zbytcích) zmínit modifikace jiných histonů. Každý nukleosom v buňce proto může mít jinou sadu modifikací, což vyvolává otázku, zda existují společné vzorce modifikací histonu.

V současné studii o přibližně 40 modifikacích histonu na promotorech lidských genů s více než 4000 různými kombinacemi bylo nalezeno více než 3000 kombinací pouze na jednom promotoru. Na druhou stranu, včetně sady 17 histonových modifikací, byly objeveny vzory, které jsou společně přítomny na více než 3000 genech. Existují tedy vzorce modifikací histonů, ale jsou velmi komplikované. V současné době máme pouze podrobné biochemické pochopení významu relativně malého počtu modifikací.

Strukturní determinanty rozpoznávání histonů čtením, zápisem a mazáním prvků (čtečky, spisovatelé, gumy) histonového kódu byly demonstrovány rostoucím počtem experimentálních dat.

Individuální důkazy

  1. ↑ T. Jenuwein, C. Allis: Překlad histonového kódu. In: Věda. 293 (5532), 2001, s. 1074-1080. doi: 10,1126 / science.1063127 . PMID 11498575 .
  2. ↑ Bilian Jin, Yajun Li, Keith D. Robertson: Methylace DNA - nadřazená nebo podřízená v epigenetické hierarchii? In: Genes Cancer. 2 (6), červen 2011, s. 607-617. doi: 10,1177 / 1947601910393957 . PMC 3174260 (plný text). PMID 21941617
  3. ^ B. Strahl, C. Allis: Jazyk kovalentních modifikací histonu. In: Příroda. 403 (6765), 2000, str. 41-45. doi: 10.1038 / 47412 . PMID 10638745 .
  4. ↑ a b c d Jeffrey A Rosenfeld, Zhibin Wang, Dustin Schones, Keji Zhao, Rob DeSalle, Michael Q Zhang: Stanovení obohacených modifikací histonu v negenických částech lidského genomu. In: BMC Genomics. 10, 31. března 2009, s. 143. doi: 10.1186 / 1471-2164-10-143 . PMC 2667539 (plný text). PMID 19335899 .
  5. ^ Philip Hublitz, Mareike Albert, Antoine Peters: Mechanismy transkripční represe pomocí methylace histon-lysinu. In: The International Journal of Developmental Biology. Basel 10 (1387), 28. dubna 2009, s. 335-354. ISSN  1696-3547 .
  6. ^ M. Tan, H. Luo, S. Lee, F. Jin, JS Yang, E. Montellier et al.: Identifikace 67 histonových značek a histonová lysinová krotonylace jako nový typ modifikace histonu. In: Buňka. 146 (6), 2011, s. 1016-1028. doi: 10.1016 / j.cell.2011.08.008 . PMC 3176443 (plný text). PMID 21925322 .
  7. ↑ EV Benevolenskaya: histonové H3K4 demethylázy jsou nezbytné pro vývoj a diferenciaci. In: Biochem. Cell Biol. 85 (4), srpen 2007, str. 435-443. doi: 10.1139 / o07-057 . PMID 17713579 .
  8. ↑ a b c d e f g h i A. Barski, S. Cuddapah, K. Cui, TY Roh, DE Schones, Z. Wang, G. Wei, I. Chepelev, K. Zhao: Profilování histonu ve vysokém rozlišení methylace v lidském genomu. In: Buňka. 129 (4), květen 2007, str. 823-837. doi: 10.1016 / j.cell.2007.05.009 . PMID 17512414 .
  9. ↑ a b c D. J. Steger, MI Lefterova, L. Ying, AJ Stonestrom, M. Schupp, D. Zhuo, AL Vakoc, JE Kim, J. Chen, MA Lazar, GA Blobel, ČR Vakoc: DOT1L / KMT4 nábor a H3K79 methylace jsou všudypřítomně spojeny s genovou transkripcí v savčích buňkách. In: Mol. Cell. Biol. 28 (8), duben 2008, str. 2825-2839. doi: 10.1128 / MCB.02076-07 . PMID 18285465 . PMC 2293113 (plný text).
  10. ↑ a b c CM Koch, RM Andrews, P. Flicek, SC Dillon, U. Karaöz, GK Clelland, S. Wilcox, DM Beare, JC Fowler, P. Couttet, KD James, GC Lefebvre, AW Bruce, OM Dovey, PD Ellis, P. Dhami, CF Langford, Z. Weng, E. Birney, NP Carter, D. Vetrie, I. Dunham: Krajina histonových modifikací napříč 1% lidského genomu v pěti lidských buněčných liniích. In: Genome Res.17 (6), červen 2007, str. 691-707. doi: 10,1101 / gr . 5704207 . PMID 17567990 . PMC 1891331 (volný plný text).
  11. ↑ MP Creyghton: Histon H3K27ac odděluje aktivní od připravených zesilovačů a předpovídá vývojový stav. In: Proc Natl Acad Sci USA. 107 (50), prosinec 2010, s. 21931-21936. doi: 10,1073 / pnas.1016071107 .
  12. ↑ Madapura M. Pradeepa, Graeme R. Grimes, Yatendra Kumar, Gabriela Olley, Gillian CA Taylor, Robert Schneider, Wendy A. Bickmore: histonu H3 globulární doména acetylační identifikuje novou třídou zesilovačů. In: Nature Genetics. 18. dubna 2016. předem online publikace. doi: 10,1038 / ng . 3550 .
  13. ↑ G. Liang: Výrazná lokalizace acetylace histonu H3 a methylace H3-K4 do počátečních míst transkripce v lidském genomu. In: Proc. Natl. Acad. Sci. SPOJENÉ STÁTY. 101, 2004, str. 7357-7362. doi: 10,1073 / pnas.0401866101 .
  14. ^ Z. Wang, C. Zang, JA Rosenfeld, DE Schones, A. Barski, S. Cuddapah et al: Kombinatorické vzorce acetylace a methylace histonu v lidském genomu. In: Nat Genet. 40 (7), 2008, str. 897-903. doi: 10,1038 / ng.154 . PMC 2769248 (plný text). PMID 18552846 .
  15. ^ M. Wang, MW Mok, H. Harper, WH Lee, J. Min, S. Knapp, U. Oppermann, B. Marsden, M. Schapira: Strukturní genomika rozpoznávání histonových ocasů. In: Bioinformatika. 26 (20), 24. srpna 2010, str. 2629-2630. doi: 10,1093 / bioinformatika / btq491 . PMC 2951094 (plný text). PMID 20739309 .

webové odkazy