Código de histona

El código de histonas es un término del campo científico de la epigenética . La hipótesis del código de histonas establece que la traducción de la información genética codificada en el ADN está parcialmente controlada por modificaciones de histonas . Las modificaciones de histonas son modificaciones químicas de proteínas específicas : moléculas , las histonas .

El código de histonas es parte del código epigenético . El efecto de las histonas o de la modificación de las histonas está fuertemente entrelazado con el grado de metilación del ADN .

Las histonas se asocian con el ADN para formar nucleosomas , que a su vez se agrupan en fibras de cromatina , que a su vez forman el cromosoma más familiar . Las histonas son proteínas globulares con un extremo N flexible llamado cola que sobresale del nucleosoma. Muchas de las modificaciones de la cola de las histonas se correlacionan muy bien con la estructura de la cromatina. Tanto el estado de las modificaciones de las histonas como la estructura de la cromatina se correlacionan bien con los niveles de expresión génica . Detalles de la regulación de la expresión génica mediante modificaciones de histonas: consulte la tabla siguiente .

La hipótesis

El núcleo de la hipótesis del código de las histonas es que las modificaciones de las histonas sirven para reclutar otras proteínas en lugar de simplemente estabilizar o desestabilizar la interacción histona-ADN. Estas proteínas, que se reclutan en las histonas modificadas mediante un reconocimiento específico con la ayuda de dominios especializados , actúan luego de forma activa para cambiar activamente la estructura de la cromatina o para promover la transcripción.

Si bien se acepta generalmente que las modificaciones de las colas de histonas (como metilación , acetilación , ribosilación de ADP, ubiquitinación , citrulinación y fosforilación ) alteran la estructura de la cromatina, los mecanismos exactos por los cuales estos cambios en las colas de histonas alteran la histona del ADN siguen sin estar claros -Influencia de interacciones. Por lo tanto, la idea de que las combinaciones de modificaciones de histonas guían las interacciones con la cromatina de acuerdo con una regla de mapeo ( código ) sigue siendo una hipótesis.

Sin embargo, se han aclarado en detalle algunos ejemplos específicos. Por ejemplo, la fosforilación de los residuos de serina 10 y 28 en la histona H3 es un marcador de condensación cromosómica. De manera similar, la combinación de fosforilación del residuo de serina 10 y acetilación de un residuo de lisina 14 en la histona H3 es un signo característico de la transcripción activa.

Modificaciones

Las modificaciones bien caracterizadas de las histonas incluyen:

Se sabe que tanto los residuos de lisina como los de arginina están metilados. Las lisinas metiladas son los marcadores mejor entendidos del código de histonas, ya que la lisina metilada específicamente se correlaciona bien con los estados de expresión génica. La metilación de las lisinas H3K4 y H3K36 se correlaciona con la activación de la transcripción, mientras que la desmetilación de H3K4 se correlaciona con el silenciamiento de la región genómica. La metilación de las lisinas H3K9 y H3K27 se correlaciona con la represión de la transcripción. En particular, H3K9me3 está fuertemente correlacionado con la heterocromatina constitutiva.

  • Acetilación - por HAT (histona acetiltransferasa); Desacetilación - por HDAC (histona desacetilasa)

La acetilación define más o menos la "apertura" de la cromatina, ya que las histonas acetiladas no pueden empacar la cromatina tan bien como las histonas desacetiladas.

Sin embargo, hay muchas más modificaciones de histonas, y los enfoques de espectrometría de masas sensibles recientemente han ampliado enormemente el catálogo.

En la siguiente tabla se ofrece un resumen muy restrictivo de un código de histona como ejemplo.

La nomenclatura de las variantes de histonas (H3K4, etc.) se describe bajo modificación de histonas .

Act. - Activación genética

Repr. - represión genética (ver también actividad genética )

Tipo de
modificación 		Histona
H3K4 H3K9 H3K14 H3K27 H3K79 H3K122 H4K20 H2BK5
Monometilación Actuar. Actuar. Actuar. Actuar. Actuar. Actuar.
Dimetilación Actuar. Repr. Repr. Actuar.
Trimetilación Actuar. Repr. Repr. Act.
Repr.		 Repr.
Acetilación Actuar. Actuar. Actuar. Actuar.
  • H3K4me3 está enriquecido en promotores transcripcionalmente activos.
  • H3K9me3 se encuentra en genes suprimidos constitutivamente.
  • H3K27me se encuentra en genes represivos facultativos.
  • H3K36me3 se encuentra en cuerpos génicos transcritos activamente.
  • H3K9ac se encuentra en promotores transcritos activamente.
  • H3K14ac se encuentra en promotores transcritos activamente.
  • H3K27ac distingue los potenciadores activos de los potenciadores bloqueados.
  • H3K122ac está enriquecido en promotores bloqueados y también se encuentra en otra cepa de posible potenciador que carece de H3K27ac.

Complejidad del código de histonas

A diferencia de este modelo simplificado, cualquier código de histona real es a veces muy complejo. De esta manera, cada una de las cuatro histonas estándar se puede modificar simultáneamente en varios lugares diferentes con varias modificaciones diferentes. Para dar una idea de esta complejidad, la histona H3 contiene diecinueve lisinas que se sabe que están metiladas, cada una de las cuales puede estar sin, mono, di o trimetilada. Si las modificaciones son independientes, esto permite 4 a la potencia de 19 o 280 mil millones de patrones de metilación de lisina diferentes, mucho más que el número máximo de histonas en un genoma humano (6.4 Gb / ~ 150 pb = ~ 44 millones de histonas cuando son muy densas están empaquetados). Esto no incluye completamente las acetilaciones de lisina (conocidas por H3 en nueve residuos), metilaciones de arginina (conocidas por H3 en tres residuos) o fosforilaciones de treonina / serina / tirosina (conocidas por H3 en ocho residuos) mencionar modificaciones de otras histonas. Por tanto, cada nucleosoma de una célula puede tener un conjunto diferente de modificaciones, lo que plantea la cuestión de si existen patrones comunes de modificaciones de histonas.

En un estudio actual de alrededor de 40 modificaciones de histonas en promotores de genes humanos con más de 4000 combinaciones diferentes, se encontraron más de 3000 combinaciones en un solo promotor. Por otro lado, incluyendo un conjunto de 17 modificaciones de histonas, se han descubierto patrones que están presentes colectivamente en más de 3000 genes. Entonces hay patrones de modificaciones de histonas, pero son muy complicados. Actualmente solo tenemos una comprensión bioquímica detallada del significado de un número relativamente pequeño de modificaciones.

Los determinantes estructurales del reconocimiento de histonas mediante la lectura, escritura y borrado de elementos (lectores, escritores, borradores) del código de histonas han sido demostrados por un número creciente de datos experimentales.

Evidencia individual

  1. ↑ T. Jenuwein, C. Allis: Traducción del código de histonas. En: Ciencia. 293 (5532), 2001, págs. 1074-1080. doi: 10.1126 / science.1063127 . PMID 11498575 .
  2. ↑ Bilian Jin, Yajun Li, Keith D. Robertson: Metilación del ADN: ¿superior o subordinado en la jerarquía epigenética? En: Genes Cancer. 2 (6), junio de 2011, págs. 607-617. doi: 10.1177 / 1947601910393957 . PMC 3174260 (texto completo gratuito). PMID 21941617
  3. ^ B. Strahl, C. Allis: El lenguaje de las modificaciones de histonas covalentes. En: Naturaleza. 403 (6765), 2000, págs. 41-45. doi: 10.1038 / 47412 . PMID 10638745 .
  4. ↑ a b c d Jeffrey A Rosenfeld, Zhibin Wang, Dustin Schones, Keji Zhao, Rob DeSalle, Michael Q Zhang: Determinación de modificaciones de histonas enriquecidas en porciones no génicas del genoma humano. En: BMC Genomics. 10, 31 de marzo de 2009, pág.143.doi : 10.1186 / 1471-2164-10-143 . PMC 2667539 (texto completo gratuito). PMID 19335899 .
  5. ↑ Philip Hublitz, Mareike Albert, Antoine Peters: Mecanismos de represión transcripcional por metilación de lisina de histonas. En: Revista Internacional de Biología del Desarrollo. Basilea 10 (1387), 28 de abril de 2009, págs. 335-354. ISSN  1696-3547 .
  6. ^ M. Tan, H. Luo, S. Lee, F. Jin, JS Yang, E. Montellier et al.: Identificación de 67 marcas de histonas y crotonilación de lisina de histonas como un nuevo tipo de modificación de histonas. En: celda. 146 (6), 2011, págs. 1016-1028. doi: 10.1016 / j.cell.2011.08.008 . PMC 3176443 (texto completo gratuito). PMID 21925322 .
  7. ↑ EV Benevolenskaya: las desmetilasas de histona H3K4 son esenciales en el desarrollo y la diferenciación. En: Biochem. Cell Biol. 85 (4), agosto de 2007, págs. 435-443. doi: 10.1139 / o07-057 . PMID 17713579 .
  8. ↑ a b c d e f g h i A. Barski, S. Cuddapah, K. Cui, TY Roh, DE Schones, Z. Wang, G. Wei, I. Chepelev, K. Zhao: Perfilado de histona de alta resolución metilaciones en el genoma humano. En: celda. 129 (4), mayo de 2007, págs. 823-837. doi: 10.1016 / j.cell.2007.05.009 . PMID 17512414 .
  9. ↑ a b c D. J. Steger, MI Lefterova, L. Ying, AJ Stonestrom, M. Schupp, D. Zhuo, AL Vakoc, JE Kim, J. Chen, MA Lazar, GA Blobel, CR Vakoc: reclutamiento de DOT1L / KMT4 y H3K79 la metilación se acopla de forma ubicua con la transcripción de genes en células de mamíferos. En: Mol. Cell. Biol. 28 (8), abril de 2008, págs. 2825-2839. doi: 10.1128 / MCB.02076-07 . PMID 18285465 . PMC 2293113 (texto completo gratuito).
  10. ↑ a b c CM Koch, RM Andrews, P. Flicek, SC Dillon, U. Karaöz, GK Clelland, S. Wilcox, DM Beare, JC Fowler, P. Couttet, KD James, GC Lefebvre, AW Bruce, OM Dovey, PD Ellis, P. Dhami, CF Langford, Z. Weng, E. Birney, NP Carter, D. Vetrie, I. Dunham: El panorama de las modificaciones de histonas en el 1% del genoma humano en cinco líneas celulares humanas. En: Genome Res. 17 (6), junio de 2007, págs. 691-707. doi: 10.1101 / gr.5704207 . PMID 17567990 . PMC 1891331 (texto completo gratuito).
  11. ↑ MP Creyghton: La histona H3K27ac separa los potenciadores activos de los equilibrados y predice el estado de desarrollo. En: Proc Natl Acad Sci USA. 107 (50), diciembre de 2010, págs. 21931-21936. doi: 10.1073 / pnas.1016071107 .
  12. ↑ Madapura M. Pradeepa, Graeme R. Grimes, Yatendra Kumar, Gabrielle Olley, Gillian CA Taylor, Robert Schneider, Wendy A. Bickmore: La acetilación del dominio globular de la histona H3 identifica una nueva clase de potenciadores. En: Nature Genetics. 18 de abril de 2016. publicación anticipada en línea. doi: 10.1038 / ng.3550 .
  13. ↑ G. Liang: localización distinta de la acetilación de la histona H3 y la metilación de H3-K4 en los sitios de inicio de la transcripción en el genoma humano. En: Proc. Natl. Acad. Sci. ESTADOS UNIDOS. 101, 2004, págs. 7357-7362. doi: 10.1073 / pnas.0401866101 .
  14. ↑ Z. Wang, C. Zang, JA Rosenfeld, DE Schones, A. Barski, S. Cuddapah et al: Patrones combinatorios de acetilaciones y metilaciones de histonas en el genoma humano. En: Nat Genet. 40 (7), 2008, págs. 897-903. doi: 10.1038 / ng.154 . PMC 2769248 (texto completo gratuito). PMID 18552846 .
  15. ↑ M. Wang, MW Mok, H. Harper, WH Lee, J. Min, S. Knapp, U. Oppermann, B. Marsden, M. Schapira: Genómica estructural del reconocimiento de la cola de histonas. En: Bioinformática. 26 (20), 24 de agosto de 2010, págs. 2629-2630. doi: 10.1093 / bioinformatics / btq491 . PMC 2951094 (texto completo gratuito). PMID 20739309 .

enlaces web