FAT1 - FAT1
Protokadherin FAT1 je protein, který u lidí je kódován FAT1 genem .
Funkce
Tento gen je ortolog z Drosophila tuku genu, který kóduje nádorový supresorový zásadní význam pro regulaci buněčné proliferace během vývoje Drosophila. Genový produkt je členem superrodiny kadherinů , skupiny integrálních membránových proteinů charakterizovaných přítomností opakování kadherinového typu. Tento gen je exprimován ve vysokých hladinách v řadě fetálních epitelů . Varianty transkriptů odvozené z alternativního sestřihu a/nebo použití alternativního promotoru existují, ale nebyly plně popsány.
Myší vyřazená myš Fat1 není embryonálně smrtelná, ale mláďata zemřou do 48 hodin v důsledku abnormální fúze nožních procesů podocytů v ledvině. Tyto knockoutované myši Fat1 také vykazovaly částečně pronikavé, ale často závažné defekty střední linie, včetně holoprosencefalie , mikroftalmie - anoftalmie a ve vzácných případech cyklopie .
Bylo ukázáno, že motivy EVH v cytoplazmatickém ocasu myšího Fat1 interagují s Ena/VASP a ablace Fat1 pomocí RNAi vede ke snížení migrace buněk krysích epiteliálních buněk
Bylo také ukázáno, že cytoplazmatický ocas Fat1 váže transkripční represor Atrophin v buňkách hladkého svalstva cév potkanů
Na karboxylovém konci FAT1 leží motiv ligandu PDZ domény (PSD95/Dlg1/ZO-1) (-HTEV). Bylo zjištěno, že Zebrafish Fat1 váže proteinové klikyháky a reguluje signalizaci hrocha
Pomocí lidské buněčné linie SHSY5Y jako modelu neuronální diferenciace bylo ukázáno, že lidský FAT1 reguluje složky hippo kinázy se ztrátou FAT1, což vede k nukleocytoplazmatické přemístění TAZ a zvýšené transkripci cílového genu Hippo CTGF. Stejná studie také ukázala, že FAT1 je schopen regulovat signalizaci TGF-beta
Bylo zjištěno, že FAT1 váže beta-katenin a reguluje Wnt signalizaci u kolorektálního karcinomu.
Bylo zjištěno, že lidský FAT1 váže glypican-3 (GPC3) a reguluje migraci buněk v buňkách rakoviny jater.
Struktura
Gen lidského kadherinu FAT1 byl klonován v roce 1995 z buněčné linie lidské T-leukémie (T-ALL) a skládá se z 27 exonů umístěných na chromozomu 4q34–35. Strukturálně je protein FAT1 transmembránový protein s jedním průchodem s extracelulární částí sestávající z 34 opakování kadherinu, 5 domén podobných EGF a domény podobné lamininu G.
Jakmile je protein FAT1 přeložen, prochází furinem zprostředkovaným štěpením Sl, čímž se vytvoří nekovalentní heterodimer, než se dosáhne exprese na povrchu buňky, ačkoli toto zpracování je často narušeno v rakovinných buňkách, které exprimují neštěpený FAT1 na buněčném povrchu.
FAT1 kadherin je na své ektodoméně mnohonásobně fosforylován, ale fosforylace není katalyzována FJX1 . Ektodoména FAT1 může být také odstraněna z buněčného povrchu sheddázou ADAM10, přičemž uvolnění této ektodomény je možným novým biomarkerem u rakoviny slinivky břišní .
Bylo také zjištěno, že FAT1 prochází alternativním sestřihem v buňkách rakoviny prsu, které procházejí přechodem epitelu na mezenchym (EMT) s přidáním 12 aminokyselin do cytoplazmatického ocasu. Podobné varianty sestřihu byly také popsány pro myší Fat1, kde alternativní sestřih migrace buněk regulovaný cytoplazmatickým ocasem.
Klinický význam
Rakovina
FAT1 kadherin byl připisován jak jako domnělý supresor nádoru, tak onkogen v různých kontextech. Ztráta heterozygotnosti pro FAT1 byla hlášena u primárních orálních karcinomů a astrocytických nádorů. Existují také zprávy o nadměrné expresi FAT1 u různých rakovin, včetně rakoviny prsu DCIS, melanomu a leukémie.
Reference
Další čtení
- Bonaldo MF, Lennon G, Soares MB (září 1996). „Normalizace a odčítání: dva přístupy k usnadnění objevování genů“ . Výzkum genomu . 6 (9): 791–806. doi : 10,1101/gr.6.9.791 . PMID 8889548 .
- Matsuyoshi N, Tanaka T, Toda K, Imamura S (červen 1997). „Identifikace nových kadherinů exprimovaných v buňkách lidského melanomu“ . The Journal of Investigative Dermatology . 108 (6): 908–13. doi : 10,1111/1523-1747.ep12292703 . PMID 9182820 .
- Matsuyoshi N, Imamura S (červen 1997). „V lidských fibroblastech je exprimováno více kadherinů“. Komunikace biochemického a biofyzikálního výzkumu . 235 (2): 355–8. doi : 10,1006/bbrc.1997,6707 . PMID 9199196 .
- Dias Neto E, Correa RG, Verjovski-Almeida S, Briones MR, Nagai MA, da Silva W, et al. (Březen 2000). „Sekvenování brokovnice lidského transkriptomu se značkami sekvence exprimovanými ORF“ . Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických . 97 (7): 3491–6. Bibcode : 2000PNAS ... 97.3491D . doi : 10,1073/pnas.97.7.3491 . PMC 16267 . PMID 10737800 .
- Brandenberger R, Wei H, Zhang S, Lei S, Murage J, Fisk GJ, et al. (Červen 2004). „Charakterizace transkriptomu objasňuje signální sítě, které řídí růst a diferenciaci lidských ES buněk“. Přírodní biotechnologie . 22 (6): 707–16. doi : 10,1038/nbt971 . PMID 15146197 . S2CID 27764390 .
- Tanoue T, Takeichi M (květen 2004). „Saver Fat1 kadherin reguluje dynamiku aktinu a kontakt buňka-buňka“ . The Journal of Cell Biology . 165 (4): 517–28. doi : 10.1083/jcb.200403006 . PMC 2172355 . PMID 15148305 .
- Suzuki Y, Yamashita R, Shirota M, Sakakibara Y, Chiba J, Mizushima-Sugano J, et al. (Září 2004). „Porovnání sekvencí lidských a myších genů odhaluje homologní blokovou strukturu v promotorových oblastech“ . Výzkum genomu . 14 (9): 1711–8. doi : 10,1101/gr.2435604 . PMC 515316 . PMID 15342556 .
- Wu Q (duben 2005). „Srovnávací genomika a diverzifikace výběru seskupených genů protocadherinu obratlovců“ . Genetika . 169 (4): 2179–88. doi : 10,1534/genetika.104.037606 . PMC 1449604 . PMID 15744052 .
- Magg T, Schreiner D, Solis GP, Bade EG, Hofer HW (červenec 2005). „Zpracování lidského protocadherinu Fat1 a translokace jeho cytoplazmatické domény do jádra“. Experimentální buněčný výzkum . 307 (1): 100–8. doi : 10,1016/j.yexcr.2005.03.006 . PMID 15922730 .
- Blair IP, Chetcuti AF, Badenhop RF, Scimone A, Moses MJ, Adams LJ, et al. (Duben 2006). „Poziční klonování, asociační analýza a expresní studie poskytují konvergentní důkaz, že kadherinový gen FAT obsahuje alelu citlivosti na bipolární poruchu“ . Molekulární psychiatrie . 11 (4): 372–83. doi : 10,1038/sj.mp.4001784 . PMID 16402135 .
- Schreiner D, Müller K, Hofer HW (říjen 2006). „Nitrobuněčná doména lidského protocadherinového hFat1 interaguje s Homerovými signálními lešenářskými proteiny“ . FEBS Dopisy . 580 (22): 5295–300. doi : 10,1016/j.febslet.2006.08.079 . PMID 16979624 . S2CID 10267922 .
- Olsen JV, Blagoev B, Gnad F, Macek B, Kumar C, Mortensen P, Mann M (listopad 2006). „Globální, in vivo a místně specifická dynamika fosforylace v signalizačních sítích“ . Buňka . 127 (3): 635–48. doi : 10.1016/j.cell.2006.09.026 . PMID 17081983 . S2CID 7827573 .
- Nakaya K, Yamagata HD, Arita N, Nakashiro KI, Nose M, Miki T, Hamakawa H (srpen 2007). „Identifikace homozygotních delecí tumor supresorového genu FAT u rakoviny ústní pomocí CGH-pole“ . Onkogen . 26 (36): 5300–8. doi : 10,1038/sj.onc.1210330 . PMID 17325662 .
- Braun GS, Kretzler M, Heider T, Floege J, Holzman LB, Kriz W, Moeller MJ (srpen 2007). „Diferenciálně sestřihané izoformy FAT1 jsou asymetricky distribuovány v migrujících buňkách“ . The Journal of Biological Chemistry . 282 (31): 22823–33. doi : 10,1074/jbc.M701758200 . PMID 17500054 .
