FAT1 - FAT1
Protokadheriini FAT1 on proteiini, jota ihmisillä koodaa FAT1 -geeni .
Toiminto
Tämä geeni on ortologi on Drosophila rasva-geeni, joka koodaa tuumorisuppressori valvonnan kannalta olennaista soluproliferaation Drosophilan kehityksen aikana. Geenituote kuuluu kadheriiniperheeseen , joka on integraalisten kalvoproteiinien ryhmä, jolle on tunnusomaista kadheriinityyppisten toistojen läsnäolo. Tämä geeni ilmentyy korkealla tasolla useissa sikiön epiteelissä . Vaihtoehtoisesta silmukoinnista ja/tai vaihtoehtoisesta promoottorin käytöstä johdettuja transkriptivaihtoehtoja on olemassa, mutta niitä ei ole kuvattu kokonaan.
Hiiren Fat1- knockout-hiiri ei ole alkion tappava, mutta pennut kuolevat 48 tunnin kuluessa munuaisten sisällä olevien podosyyttien jalkaprosessien epänormaalin fuusion vuoksi . Näiden -rasva1 poistogeeniset hiiret osoittivat myös osittain läpitunkevan mutta usein vakavia keskiviivan vikoja, mukaan lukien holoprosenkefalia , mikroftalmia - anoftalmiaa ja harvoissa tapauksissa kyklopian .
On osoitettu, että hiiren Fat1: n sytoplasmisen hännän EVH -motiivit ovat vuorovaikutuksessa Ena/VASP: n kanssa ja Fat1: n ablaatio RNAi: llä johtaa rotan epiteelisolujen solumuutoksen vähenemiseen
Fat1: n sytoplasmisen hännän on myös osoitettu sitovan transkription repressoria Atrofiinia rotan verisuonten sileissä lihassoluissa
FAT1: n karboksyylipäässä on PDZ- domeenin (PSD95/Dlg1/ZO-1) ligandimotiivi (-HTEV). Seeprakalan -rasva1 havaittiin sitoutuvan proteiinin sepustus ja säädellä Hippo signalointi
Käyttämällä ihmisen SHSY5Y -solulinjaa neuronaalisen erilaistumisen mallina, ihmisen FAT1: n osoitettiin säätelevän Hippo -kinaasikomponentteja FAT1: n häviämisen johdosta, mikä johti TAZ: n nukleosytoplasmaan siirtymiseen ja Hippo -kohdegeenin CTGF transkription tehostumiseen . Sama tutkimus osoitti myös, että FAT1 pystyi säätelemään TGF-beeta-signalointia
FAT1: n on havaittu sitovan beeta-kateniinia ja säätelevän Wnt-signalointia kolorektaalisyövässä.
Ihmisen FAT1: n havaittiin sitovan glypikaani-3: ta (GPC3) ja säätelevän solujen migraatiota maksasyöpäsoluissa.
Rakenne
Ihmisen FAT1-kadheriinigeeni kloonattiin vuonna 1995 ihmisen T-leukemia (T-ALL) -solulinjasta ja se koostuu 27 eksonista, jotka sijaitsevat kromosomissa 4q34–35. Rakenteellisesti FAT1 -proteiini on yksivaiheinen transmembraaniproteiini, jonka solunulkoinen osa koostuu 34 kadheriinitoistosta, 5 EGF: n kaltaisesta domeenista ja laminiini -G: n kaltaisesta domeenista.
Kun FAT1-proteiini on kerran käännetty, sille tehdään furiinin välittämä S1-katkaisu, joka muodostaa ei-kovalenttisen heterodimeerin ennen solupinnan ilmentymisen saavuttamista, vaikka tämä prosessi on usein häiriintynyt syöpäsoluissa, jotka ilmentävät pilkkoutumatonta FAT1: tä solun pinnalla.
-Rasva1 kadheriinin on moninkertaisesti fosforyloitu sen ulkodomeeniin mutta fosforylaatiota ei katalysoi FJX1 . Ektodomeenin on -rasva1 voidaan myös irtoa solun pinnalta, jonka sheddase ADAM10, ja vapauttaa tämän ektodomeeni mahdollisen uuden biomarkkerin on haimasyöpä .
FAT1: n on myös havaittu tapahtuvan vaihtoehtoisessa silmukoinnissa rintasyöpäsoluissa, joissa tapahtuu epiteeli-mesenkymaalinen (EMT) siirtymä lisäämällä 12 aminohappoa sytoplasmisessa hännässä. Samanlaisia silmukointivaihtoehtoja on kuvattu myös hiiren Fat1: lle, jossa sytoplasmisen hännän vaihtoehtoinen silmukointi säätelee solumuuttoa.
Lääketieteellinen merkitys
Syöpä
FAT1 -kadheriinia on kutsuttu sekä oletetuksi tuumorisuppressoriksi että onkogeeniksi eri yhteyksissä. FAT1: n heterotsygoottisuuden menettämistä on raportoitu primaarisissa suun karsinoomissa ja astrosyyttisissä kasvaimissa. On myös raportoitu FAT1: n yli -ilmentymisestä eri syövissä, mukaan lukien DCIS -rintasyöpä, melanooma ja leukemia.
Viitteet
Lue lisää
- Bonaldo MF, Lennon G, Soares MB (syyskuu 1996). "Normalisointi ja vähennys: kaksi tapaa helpottaa geenien löytämistä" . Genomitutkimus . 6 (9): 791–806. doi : 10.1101/gr.6.9.791 . PMID 8889548 .
- Matsuyoshi N, Tanaka T, Toda K, Imamura S (kesäkuu 1997). "Uusien kadheriinien tunnistaminen ihmisen melanoomasoluissa" . Journal of Investigative Dermatology . 108 (6): 908–13. doi : 10.1111/1523-1747.ep12292703 . PMID 9182820 .
- Matsuyoshi N, Imamura S (kesäkuu 1997). "Useita kadheriineja ilmentyy ihmisen fibroblasteissa". Biokemiallinen ja biofysikaalinen tutkimusviestintä . 235 (2): 355–8. doi : 10.1006/bbrc.1997.6707 . PMID 9199196 .
- Dias Neto E, Correa RG, Verjovski-Almeida S, Briones MR, Nagai MA, da Silva W, et ai. (Maaliskuu 2000). "Ihmisen transkriptorin haulikon sekvensointi ORF: n ilmentämillä sekvenssitunnisteilla" . Yhdysvaltain kansallisen tiedeakatemian julkaisut . 97 (7): 3491-6. Bibcode : 2000PNAS ... 97.3491D . doi : 10.1073/pnas.97.7.3491 . PMC 16267 . PMID 10737800 .
- Brandenberger R, Wei H, Zhang S, Lei S, Murage J, Fisk GJ, et ai. (Kesäkuu 2004). "Transkriptomi -karakterisointi selvittää signalointiverkkoja, jotka ohjaavat ihmisen ES -solujen kasvua ja erilaistumista". Luonnon biotekniikka . 22 (6): 707–16. doi : 10.1038/nbt971 . PMID 15146197 . S2CID 27764390 .
- Tanoue T, Takeichi M (toukokuu 2004). "Nisäkkäiden Fat1-kadheriini säätelee aktiinidynamiikkaa ja solu-solukontaktia" . Journal of Cell Biology . 165 (4): 517–288. doi : 10.1083/jcb.200403006 . PMC 2172355 . PMID 15148305 .
- Suzuki Y, Yamashita R, Shirota M, Sakakibara Y, Chiba J, Mizushima-Sugano J, et ai. (Syyskuu 2004). "Ihmisen ja hiiren geenien sekvenssivertailu paljastaa homologisen lohkorakenteen promoottorialueilla" . Genomitutkimus . 14 (9): 1711–8. doi : 10.1101/gr.2435604 . PMC 515316 . PMID 15342556 .
- Wu Q (huhtikuu 2005). "Vertaileva genomiikka ja klusteroitujen selkärankaisten protokadheriinigeenien valikoiman monipuolistaminen" . Genetiikka . 169 (4): 2179–88. doi : 10.1534/genetics.104.037606 . PMC 1449604 . PMID 15744052 .
- Magg T, Schreiner D, Solis GP, Bade EG, Hofer HW (heinäkuu 2005). "Ihmisen protokadheriini Fat1: n käsittely ja sen sytoplasmisen domeenin siirtäminen ytimeen". Kokeellinen solututkimus . 307 (1): 100–8. doi : 10.1016/j.yexcr.2005.03.006 . PMID 15922730 .
- Blair IP, Chetcuti AF, Badenhop RF, Scimone A, Moses MJ, Adams LJ, et ai. (Huhtikuu 2006). "Sijaintikloonaus, assosiaatioanalyysi ja ilmentymistutkimukset tarjoavat läheistä näyttöä siitä, että kadheriinigeeni FAT sisältää kaksisuuntaisen mielialahäiriön herkkyyden alleelin" . Molekyylinen psykiatria . 11 (4): 372–83. doi : 10.1038/sj.mp.4001784 . PMID 16402135 .
- Schreiner D, Müller K, Hofer HW (lokakuu 2006). "Ihmisen protokadheriini hFat1: n solunsisäinen domeeni on vuorovaikutuksessa Homerin signalointitelineproteiinien kanssa" . FEBS -kirjeet . 580 (22): 5295–300. doi : 10.1016/j.febslet.2006.08.079 . PMID 16979624 . S2CID 10267922 .
- Olsen JV, Blagoev B, Gnad F, Macek B, Kumar C, Mortensen P, Mann M (marraskuu 2006). "Globaali, in vivo ja sivustokohtainen fosforylaation dynamiikka signalointiverkkoissa" . Solu . 127 (3): 635–48. doi : 10.1016/j.cell.2006.09.026 . PMID 17081983 . S2CID 7827573 .
- Nakaya K, Yamagata HD, Arita N, Nakashiro KI, Nose M, Miki T, Hamakawa H (elokuu 2007). "Tuumorisuppressorigeenin FAT homotsygoottisten deleetioiden tunnistaminen suun syövässä CGH-taulukon avulla" . Onkogeeni . 26 (36): 5300–8. doi : 10.1038/sj.onc.1210330 . PMID 17325662 .
- Braun GS, Kretzler M, Heider T, Floege J, Holzman LB, Kriz W, Moeller MJ (elokuu 2007). "Eri tavalla pilkkoutuvan -rasva1 epäsymmetrisesti jakautuneet vaeltavat solut" . Journal of Biological Chemistry . 282 (31): 22823–33. doi : 10.1074/jbc.M701758200 . PMID 17500054 .
