Propranolol

propranolol
Systematiskt ( IUPAC ) namn
( RS )-1-(isopropylamino) -3-(naftalen-1-yloxi)propan-2-ol
Identifierare
CAS-nummer	525-66-6
ATC-kod	C07 AA05
PubChem	4946
drogbank	APRD00194
kemiska data
Formel	C16H21NO2 _ _ _ _ _ _
molvikt	259,34 g/mol
Farmakokinetik
Biotillgänglighet	26 %
proteinbindning	90-95 %
Ämnesomsättning	lever (omfattande)
halva livet	4-5 timmar
Exkretion	I urin (<1%)
Kliniska data
graviditetskategori	Det finns inga mänskliga studier. Läkemedlet ska endast användas när de potentiella fördelarna motiverar de möjliga riskerna för fostret. Det är upp till den behandlande läkaren. ( USA )
Rättslig status	endast rx
administreringsvägar	Oralt eller intravenöst
läkarmeddelande

Propranolol är namnet på en betablockerare som används främst vid behandling av högt blodtryck . Det var den första effektiva betablockeraren som producerades och den enda aktiva ingrediensen med bevisad effekt för profylax av migrän hos barn. Propranolol finns tillgänglig i generisk form, såväl som i olika kommersiella presentationer.

Propranolol kan användas för att minska fysiska manifestationer av ångest som skakningar, takykardi, hjärtklappning, svettning etc. typiskt för scenskräck och prestationsångest. Av denna anledning är det ett förbjudet ämne i de olympiska spelen och förföljs som ett sportdopant . ^{[ citat behövs ]}

Farmakologi

Propranolol är en icke-selektiv betablockerare och blockerar således verkan av adrenalin och noradrenalin vid både β 1 _-adrenerga receptorer och β ₂ -adrenerga receptorer . Den har liten inneboende sympatomimetisk aktivitet , även om den har stark membranstabiliserande aktivitet vid höga doser. Den adrenerga receptorantagonisteffekten är exklusiv för L-propranolol, men inte för D-propranolol, men båda har lokalanestetiska effekter.

Historia och utveckling

Den första propranololen syntetiserades 1964 av den skotske läkaren och farmakologen James W. Black och hans team. Senare skulle han syntetisera anti -ulcusläkemedlet cimetidin . Han fick Nobelpriset i medicin 1988 "för upptäckten av viktiga principer inom läkemedelsterapi." Tidigare (2 år före denna studie) genomförde James W Black, med hjälp av Stephenson, studier med pronetalol. Förutom dess användbarhet vid hjärt-kärlsjukdomar, kunde de verifiera att det var en bra antagonist-β-blockerare. Men efter att ha genomfört flera tester kunde de verifiera att det var giftigt för människor och att det hade olika effekter som kräkningar och yrsel på grund av dess ospecifika verkan på nervsystemet. Av denna anledning beslutade de att fortsätta utredningen med propranolol. Den här gången såg de att propranolol, förutom att ha en ganska liknande struktur, hade nästan samma farmaceutiska egenskaper som pronetalol. I denna studie genomfördes också de nödvändiga testerna för att verifiera dess effektivitet och toxicitet och det var möjligt att verifiera att det var lämpligt för mänsklig konsumtion och att det var ännu mer effektivt än pronetalol.

Propranolol erhölls genom modifiering av tidigare adrenerga antagonister såsom pronetalol och diklorisoprenalin . Nyckelomvandlingen, som senare överfördes till många senare utvecklade betablockerare , var att införa en metoxibrygga i aryletanolaminstrukturen hos pronetalol, vilket kraftigt ökade föreningens styrka. För närvarande används andra mer selektiva betablockerare som nebivolol , atenolol eller metoprolol för behandling av hypertoni . WHO nämner dock propranolol som det valda läkemedlet för migränprofylax i sin modelllista över nödvändiga läkemedel . ]

Uppfinningen av propranolol hyllades som det största framstegen i kampen mot hjärtsjukdomar sedan upptäckten av egenskaperna hos Digitalis purpurea på 1700-talet. På kort tid och under ett decennium blev det den mest sålda drogen i världen. ]

Biverkningar

På grund av sin höga penetration genom blod-hjärnbarriären är lipofila betablockerare som propranolol och metoprolol mer benägna än andra mindre lipofila betablockerare att orsaka sömnstörningar som sömnlöshet (ökat antal uppvaknanden och minskad REM-sömn). livliga drömmar och mardrömmar. ]

Biverkningar associerade med propranololbehandling liknar de hos andra lipofila betablockerare.

Kiralitet av föreningen

I den kemiska strukturen hos propranolol kan vi se närvaron av ett kiralt centrum . Detta kirala centrum är det specifika stället eller "farmakoforen" där det binder till receptorn för att utveckla dess biologiska verkan. När propranolol binder till dessa receptorer förhindrar det bindningen eller verkan av epinefrin och noradrenalin, som produceras naturligt av samma kropp. I en "stressad" situation tenderar kroppen att producera dessa 2 hormoner, vilket avsevärt påverkar besluten. Dessa receptorer finns främst i hjärtat och lungorna . Blockering av β-receptorer som finns i hjärtat och lungorna hjälper därför till att bromsa hjärtfrekvensen , förhindra hjärtproblem och kontrollera blodtrycksnivån. Idag är den propranolol som vi ser på marknaden i form av en racemisk blandning. Varje konformation har en funktion, i fallet med S(-)- enantiomeren är dess funktion β-blockerare, medan R(+)-enantiomeren har ett preventivt syfte.

Syntes

Syntesmekanism för propranolol

Propranolol tillhör familjen aryloxipropanolamin, som utgör en stor grupp β-adrenerga blockerande läkemedel. Synteser inom denna grupp av föreningar följer ett gemensamt mönster. När det gäller propranolol är syntesen huvudsakligen baserad på kondensationen mellan 1-naftol och epiklorhydrin. I ett basiskt medium angriper syre det elektrofila kolet som ersätts med klor. Efter denna kondensation utförs det andra steget, vilket består av att öppna epiklorhydrinepoxiden. Denna öppning görs med isopropylamin.

Reaktionen mellan 1-naftol och epiklorhydrin är en mer komplex process än det verkar vid första anblicken, eftersom epiklorhydrin har 2 elektrofila centra och detta gör det mycket reaktivt med nukleofiler. Som vi kan se i följande bild kan mellanprodukten bildas genom två mekanismer: genom öppning av epoxiden och intramolekylär förskjutning av kloriden eller genom nukleofil substitution av kloriden med fenoxidjonen (eller naftoxid i fallet med propranolol ). Resultatet kan se likadant ut kemiskt, men enantiomert är det inte det. Den typ av mekanism som utförs kommer att påverka enantioselektiviteten. Detta faktum är inte viktigt om du börjar med racemisk epiklorhydrin. Men om en av dess enantiomerer används kommer den att avgöra vilken funktion produkten kommer att ha. Därför måste försiktighet iakttas när syntesen utförs.

Stereokemi i syntesen av propranolol

Överläppshemangiom framgångsrikt behandlat med propranolol

Hemangiom är ganska vanligt i barndomen. Dessutom kan man säga att de är de vanligaste godartade tumörerna i detta skede. De är vanligtvis placerade på huvudet och bålen, och i många fall går de tillbaka spontant. Även om de är godartade tumörer och inte är särskilt livshotande, riskerar läpphemangiom att ge missbildningar, kvarvarande ärr eller sår. Under senare år har behandlingar av dessa tumörer utförts med utmärkta resultat. I denna kliniska studie utförd av Marqués de Valdecilla University Hospital (Santander), genomfördes en studie på ett tre månader gammalt manligt spädbarn, utan historia av intresse, som hade genomgått en normal graviditet , som Han hade ett hemangiom på överläppen som gjorde det svårt för honom att suga och som också orsakade en estetisk missbildning. Efter att ha genomfört studier uteslöt de förekomsten av någon tillhörande patologi. Efter fyra månader fick spädbarnet poliklinisk behandling med oral propranolol med en initial dos på 1,5 mg/kg/dag, med gott resultat och inga komplikationer. Utvecklingen var tillfredsställande eftersom det var möjligt att minska storleken och färgen på lesionen. Denna kliniska notering klargör att det fortfarande behövs fler kliniska studier för att fastställa mekanismen som utvecklas och den idealiska dosen och behandlingstiden för att läka ett hemangiom. Men användningen av propranolol är också etablerad som en bra terapeutisk metod för behandling av infantila hemangiom.

En ganska liknande studie gjordes, med en högre dos på ett större antal patienter. Denna studie utförd vid "Juan Manuel Márquez" Teaching Pediatric Hospital i Havanna, Kuba hade också goda resultat.

Användning av propranolol vid behandling av kritiskt brända patienter

Patienten med kritiska brännskador kännetecknas vanligtvis av en stor hyperkatabolism och en stor hypermetabolism. Denna ökning sker även under en betydande tidsperiod från det första ögonblick då olyckan inträffar, vilket gör att energiförbrukningen ökar avsevärt. Detta allvarliga tillstånd beror främst på förlängningen av den totala kroppsytan som bränns, eftersom värmeskador orsakar en stor förlust av makronäringsämnen (proteiner) och mikronäringsämnen (vitaminer och spårämnen). Detta tillstånd av hyperkatabolism och hypermetabolism orsakar akut undernäring, sekundär sarkopeni och muskelsvaghet. Allt detta orsakar också uppkomsten av infektioner, dysfunktion av flera organ, sepsis. Allt detta tillsammans kan till och med leda till att patienten dör.

Näring är en mycket viktig faktor vid behandling av en patient med brännskador, eftersom bra näring kan förbättra kliniska resultat. Men för att förbättra behandlingen har studier genomförts med olika typer av läkemedel för att minska katabolism och anabolism under rehabiliteringsperioden. Efter alla genomförda studier har det fastställts att det bästa sättet att kontrollera det metabola svaret på stress hos dessa patienter är β-adrenerg blockad. Inom denna typ av medicin har det visat sig att användningen av propranolol dämpar sympatisk hyperaktivitet genom att minska termogenesen och energiförbrukningen i vila. Dessutom minskar den perifer lipolys och ökar effektiviteten av proteinsyntesen, vilket förbättrar proteinkinetiken i skelettmuskulaturen och nettoproteinbalansen.

I studien utförd av David N. Herdon och hans team, kunde de verifiera hur energiförbrukningen och hjärtfrekvensen minskade hos patienter som behandlades med propranolol. Och proteinbalansen i musklerna ökade med 82%. Detta arbete drog också slutsatsen att vid behandling av barn med brännskador, försvagade propranolol hypermetabolism och omvänd muskelproteinkatabolism.

År 2011 genomförde William och hans team en studie av propranolol hos barndomspatienter med svåra brännskador. Till en början applicerade de en dos på 1 mg/kg per dag och de kunde se hur hjärtfrekvensen minskade med 15 %. De ökade sedan dosen till 4 mg/kg per dag i 10 dagar och kunde se hur CO och hjärtarbete minskade utan att blodtrycket ändrades.

Nyligen kunde Kellie Stockton och hennes team visa genom en metaanalys att användningen av propranolol kan minska basal energiförbrukning och bukfett.

Användning av propranolol som minnesmodulator

Minnet kan betraktas som en biologisk anpassning som gör att du kan använda tidigare erfarenheter för att anpassa dig till nya omständigheter som omgivningen presenterar. Konstruktionen av minnen orsakar förändringar i funktionaliteten och strukturen i vissa delar av hjärnan som basalkärnorna eller frontala cortex på grund av verkan av de olika neurotransmissionssystemen. Inför en assimilerad stimulans utlöses en serie neurobiologiska kaskader som påverkar hjärnans anslutning och aktivitet. Ett av de neurotransmissionssystem som är involverade i minnet är det noradrenerga. Som vi redan vet är propranolol en antagonist av β-1- och β-2-receptorerna. Därför har propranolol olika effekter på minnet, beroende på när det appliceras och med vilket förfarande det utförs.

För att bedöma propranolols roll vid kodning av rumsliga minnesparadigm, bestämde sig Sun och hans team för att använda en Y-labyrint En enhet med 3 armar. En utgång och de andra två lika med varandra. Under träning är en av armarna inte åtkomlig. I testfasen är båda armarna öppna. Genom att veta att möss har en tendens att utforska allt okänt, förväntas det att gnagarna kommer att utforska armen som förblev stängd under träningen. För att se effekten av läkemedlet injicerades gnagare med mängder av 2, 10 och 20 mg/kg 15 min före testning. De kunde se att gnagarna med höga doser utforskade hela området, vilket visade att de tappade minnet på grund av det applicerade läkemedlet. Ledoux och hans team utförde ett annat konditioneringsparadigm, men den här gången rädsla. Möss fick en chockton. En ton (ett ljus) applicerades på dem och sedan en elektrisk stöt. Efter dessa chocker fick de systematiska injektioner av 1 mg/kg propranolol. 24 timmar senare hade mössen en ny testfas där de bara fick tonen. I denna testfas registrerades andelen immobilisering. Det visade sig att gnagarna som hade injicerats med en mängd propranolol uppvisade mindre immobilisering än de andra. Med dessa data och med andra studier utförda på detta ämne kan användningen av propranolol föreslås som ett användbart verktyg för människor.

Detta läkemedel har visat sig försämra närvaron av deklarativa minnen (en typ av långtidsminne), vilket också gör det till ett användbart verktyg för att behandla posttraumatisk stressyndrom.

Användningen av propranolol har också visat sig förbättra responsen på scenskräck. ]

Se även

• labetalol