Propranolol

propranolol
Systematisk ( IUPAC ) navn
( RS )-1-(isopropylamino) -3-(naftalen-1-yloksy)propan-2-ol
Identifikatorer
CAS-nummer	525-66-6
ATC-kode	C07 AA05
PubChem	4946
Narkotikabank	APRD00194
kjemiske data
Formel	C16H21NO2 _ _ _ _ _ _
molvekt	259,34 g/mol
Farmakokinetikk
Biotilgjengelighet	26 %
proteinbinding	90–95 %
Metabolisme	hepatisk (omfattende)
halvt liv	4-5 timer
Utskillelse	I urin (<1%)
Kliniske data
graviditetskategori	Det er ingen menneskelige studier. Legemidlet skal kun brukes når de potensielle fordelene rettferdiggjør mulige risikoer for fosteret. Det er etter den behandlende legens skjønn. ( USA )
Lovlig status	bare rx
administrasjonsveier	Oral eller intravenøs
medisinsk melding

Propranolol er navnet på en betablokker som brukes hovedsakelig i behandlingen av hypertensjon . Det var den første effektive betablokkeren produsert og den eneste aktive ingrediensen med bevist effekt for profylakse av migrene hos barn. Propranolol er tilgjengelig i generisk form, så vel som i ulike kommersielle presentasjoner.

Propranolol kan brukes til å redusere fysiske manifestasjoner av angst som skjelvinger, takykardi, hjertebank, svette, etc. typisk for sceneskrekk og prestasjonsangst. Av denne grunn er det et forbudt stoff i de olympiske leker og forfulgt som et sportsdopant . ^{[ referanse nødvendig ]}

Farmakologi

Propranolol er en ikke-selektiv betablokker, og blokkerer dermed virkningen av epinefrin og noradrenalin ved både β 1 - _adrenerge reseptorer og β ₂ -adrenerge reseptorer . Den har liten iboende sympatomimetisk aktivitet , selv om den har sterk membranstabiliserende aktivitet ved høye doser. Den adrenerge reseptorantagonisteffekten er eksklusiv for L-propranolol, men ikke for D-propranolol, men begge har lokalbedøvende effekter.

Historie og utvikling

Den første propranololen ble syntetisert i 1964 av den skotske legen og farmakologen James W. Black og hans team. Senere skulle han syntetisere anti- ulcus-medisinen cimetidin . Han mottok Nobelprisen i medisin i 1988 «for oppdagelsen av viktige prinsipper innen medikamentell terapi». Tidligere (2 år før denne studien) utførte James W Black, med hjelp av Stephenson, studier med pronetalol. Bortsett fra dens nytte ved hjerte- og karsykdommer, var de i stand til å verifisere at det var en god antagonist β-blokker. Men etter å ha utført flere tester, kunne de bekrefte at det var giftig for mennesker og at det hadde ulike effekter som oppkast og svimmelhet på grunn av dets uspesifikke virkning på nervesystemet. Av denne grunn bestemte de seg for å fortsette etterforskningen med propranolol. Denne gangen så de at propranolol, bortsett fra å ha en ganske lik struktur, hadde nesten de samme farmasøytiske egenskapene som pronetalol. I denne studien ble de nødvendige testene også utført for å verifisere dens effektivitet og toksisitet, og det var mulig å verifisere at den var egnet for konsum og at den var enda mer effektiv enn pronetalol.

Propranolol ble oppnådd ved modifisering av tidligere adrenerge antagonister som pronetalol og diklorisoprenalin . Nøkkeltransformasjonen , som senere ble overført til mange senere utviklede betablokkere , var å introdusere en metoksybro i aryletanolaminstrukturen til pronetalol, noe som i stor grad økte styrken til forbindelsen. For tiden brukes andre mer selektive betablokkere som nebivolol , atenolol eller metoprolol for behandling av hypertensjon . Imidlertid siterer WHO propranolol som det foretrukne stoffet for migreneprofylakse i sin modellliste over essensielle medisiner . ]

Oppfinnelsen av propranolol ble hyllet som det største fremskrittet i kampen mot hjertesykdom siden oppdagelsen av egenskapene til Digitalis purpurea på 1700-tallet. På kort tid og i et tiår ble det det mest solgte stoffet i verden. ]

Bivirkninger

På grunn av deres høye penetrasjon gjennom blod-hjerne-barrieren, er det mer sannsynlig at lipofile betablokkere som propranolol og metoprolol enn andre mindre lipofile betablokkere forårsaker søvnforstyrrelser som søvnløshet (økt antall oppvåkninger og redusert REM-søvn). livlige drømmer og mareritt. ]

Bivirkninger assosiert med propranololbehandling ligner på andre lipofile betablokkere.

Kiraliteten til forbindelsen

I den kjemiske strukturen til propranolol kan vi se tilstedeværelsen av et kiralt senter . Dette kirale senteret er det spesifikke stedet eller "farmakoforen" hvor det binder seg til reseptoren for å utvikle sin biologiske virkning. Når propranolol binder seg til disse reseptorene, forhindrer det bindingen eller virkningen av epinefrin og noradrenalin, som produseres naturlig av samme kropp. I en "stressende" situasjon har kroppen en tendens til å produsere disse 2 hormonene, noe som i betydelig grad påvirker beslutninger. Disse reseptorene finnes først og fremst i hjertet og lungene . Blokkering av β-reseptorene som finnes i hjertet og lungene bidrar derfor til å senke hjertefrekvensen , forhindre hjerteproblemer og kontrollere blodtrykksnivået. I dag er propranololen som vi ser på markedet i form av en racemisk blanding. Hver konformasjon har en funksjon, i tilfellet med S(-)- enantiomeren er funksjonen den til β-blokker, mens R(+)-enantiomeren har et prevensjonsformål.

Syntese

Syntesemekanisme for propranolol

Propranolol tilhører aryloksypropanolamin-familien, som utgjør en stor gruppe β-adrenerge blokkerende legemidler. Synteser innenfor denne gruppen av forbindelser følger et felles mønster. Når det gjelder propranolol, er syntesen hovedsakelig basert på kondensasjonen mellom 1-naftol og epiklorhydrin. I et basisk medium angriper oksygen det elektrofile karbonet substituert med klor. Etter denne kondenseringen utføres det andre trinnet, som består i å åpne epiklorhydrinepoksidet. Denne åpningen gjøres med isopropylamin.

Reaksjonen mellom 1-naftol og epiklorhydrin er en mer kompleks prosess enn det ser ut til ved første øyekast, siden epiklorhydrin har 2 elektrofile sentre og dette gjør det svært reaktivt med nukleofiler. Som vi kan se i det følgende bildet, kan mellomproduktet dannes gjennom to mekanismer: gjennom åpningen av epoksidet og intramolekylær forskyvning av kloridet eller gjennom den nukleofile substitusjonen av kloridet med fenoksidionet (eller naftoksidet når det gjelder propranolol ). Resultatet kan se det samme ut kjemisk, men enantiomert er det ikke det. Typen mekanisme som utføres vil påvirke enantioselektiviteten. Dette faktum er ikke viktig hvis du starter med racemisk epiklorhydrin. Men hvis en av dens enantiomerer brukes, vil den bestemme funksjonen som produktet vil ha. Derfor må det utvises forsiktighet når du utfører syntesen.

Stereokjemi i syntesen av propranolol

Overleppe hemangiom vellykket behandlet med propranolol

Hemangiomer er ganske vanlig i barndommen. Dessuten kan det sies at de er de hyppigste godartede svulstene på dette stadiet. De er vanligvis plassert på hodet og bagasjerommet, og i mange tilfeller går de spontant tilbake. Selv om de er godartede svulster og ikke er veldig livstruende, er leppehemangiom i fare for å produsere deformiteter, gjenværende arr eller sårdannelser. De siste årene har behandlinger av disse svulstene blitt utført med utmerkede resultater. I denne kliniske studien utført av Marqués de Valdecilla University Hospital (Santander), ble det utført en studie på et tre måneder gammelt mannlig spedbarn, uten historie av interesse, som hadde gjennomgått en normal graviditet , som Han hadde et hemangiom på overleppen som gjorde det vanskelig for ham å suge og også forårsaket en estetisk misdannelse. Etter å ha utført undersøkelser utelukket de tilstedeværelsen av noen tilhørende patologi. Etter fire måneder ble spedbarnet gitt poliklinisk behandling med oral propranolol med en startdose på 1,5 mg/kg/dag, med gode resultater og ingen komplikasjoner. Utviklingen var tilfredsstillende siden det var mulig å redusere størrelsen og fargen på lesjonen. Dette kliniske notatet klargjør at det fortsatt er behov for flere kliniske studier for å etablere mekanismen som utvikler seg og den ideelle dosen og varigheten av behandlingen for å helbrede et hemangiom. Men bruk av propranolol er også etablert som en god terapeutisk metode for behandling av infantile hemangiom.

En ganske lik studie ble gjort, med en høyere dose hos et større antall pasienter. Denne studien utført ved «Juan Manuel Márquez» Teaching Pediatric Hospital i Havana, Cuba hadde også gode resultater.

Bruk av propranolol til behandling av kritisk forbrente pasienter

Pasienten med kritiske brannskader er vanligvis karakterisert ved å ha stor hyperkatabolisme og stor hypermetabolisme. Denne økningen skjer også i et betydelig tidsrom fra første øyeblikk ulykken inntreffer, noe som fører til at energiforbruket øker betraktelig. Denne alvorlige tilstanden er hovedsakelig på grunn av utvidelsen av den totale kroppsoverflaten som er brent, siden termisk skade forårsaker et stort tap av makronæringsstoffer (proteiner) og mikronæringsstoffer (vitaminer og sporstoffer). Denne tilstanden av hyperkatabolisme og hypermetabolisme forårsaker akutt underernæring, sekundær sarkopeni og muskelsvakhet. Alt dette forårsaker også utseendet av infeksjoner, dysfunksjon av flere organer, sepsis. Alt dette sammen kan til og med føre til at pasienten dør.

Ernæring er en svært viktig faktor ved behandling av en pasient med brannskader, siden god ernæring er i stand til å forbedre kliniske resultater. Men for å forbedre behandlingen er det utført studier med ulike typer medikamenter for å redusere katabolisme og anabolisme i rehabiliteringsperioden. Etter alle utførte studier har det blitt fastslått at den beste måten å kontrollere den metabolske responsen på stress hos disse pasientene er β-adrenerg blokade. Innenfor denne typen medisiner har det blitt funnet at bruken av propranolol demper sympatisk hyperaktivitet ved å redusere termogenese og energiforbruk i hvile. I tillegg reduserer det perifer lipolyse og øker effektiviteten av proteinsyntesen, og forbedrer proteinkinetikken i skjelettmuskulaturen og netto proteinbalanse.

I studien utført av David N. Herdon og hans team, var de i stand til å verifisere hvordan energiforbruket og hjertefrekvensen gikk ned hos pasienter behandlet med propranolol. Og proteinbalansen i musklene økte med 82 %. Dette arbeidet konkluderte også med at ved behandling av barn med brannskader, svekket propranolol hypermetabolisme og reverserte muskelproteinkatabolisme.

I 2011 gjennomførte William og teamet hans en studie av propranolol hos barndomspasienter med alvorlige brannskader. Først påførte de en dose på 1 mg/kg per dag, og de kunne se hvordan hjertefrekvensen sank med 15 %. De økte deretter dosen til 4 mg/kg per dag i 10 dager og kunne se hvordan CO og hjertearbeid avtok uten å endre blodtrykket.

Nylig var Kellie Stockton og hennes team i stand til å demonstrere gjennom en meta-analyse at bruk av propranolol kan redusere basal energiforbruk og abdominal fett.

Bruk av propranolol som en minnemodulator

Hukommelse kan betraktes som en biologisk tilpasning som lar deg bruke tidligere erfaringer til å tilpasse seg nye omstendigheter presentert av omgivelsene. Konstruksjonen av minner forårsaker endringer i funksjonaliteten og strukturen til enkelte områder av hjernen som basalkjernene eller frontalbarken på grunn av virkningen av de forskjellige nevrotransmisjonssystemene. Stilt overfor en assimilert stimulus utløses en rekke nevrobiologiske kaskader som påvirker tilkoblingen og aktiviteten til hjernen. Et av nevrotransmisjonssystemene som er involvert i minnet er noradrenerge. Som vi allerede vet, er propranolol en antagonist av β-1- og β-2-reseptorene. Derfor har propranolol forskjellige effekter på hukommelsen, avhengig av når den påføres og prosedyren den utføres med.

For å vurdere rollen til propranolol på koding av romlige minneparadigmer, satte Sun og teamet hans ut for å bruke en Y-labyrint En enhet med 3 armer. En utgang og de to andre er lik hverandre. Under trening er en av armene ikke tilgjengelig. I testfasen er begge armer åpne. Vel vitende om at mus har en tendens til å utforske alt ukjent, forventes det at gnagerne vil utforske armen som forble lukket under trening. For å se effekten av medikamentet ble gnagere injisert med mengder på 2, 10 og 20 mg/kg 15 min før testing. De kunne se at gnagerne med høye doser utforsket hele området, noe som viste at de mistet hukommelsen på grunn av det påførte stoffet. Ledoux og teamet hans utførte et annet kondisjoneringsparadigme, men denne gangen frykt. Mus fikk en sjokktone. En tone (et lys) ble påført dem og deretter et elektrisk støt. Etter disse sjokkene fikk de systematiske injeksjoner med 1 mg/kg propranolol. 24 timer senere hadde musene en ny testfase der de bare fikk tonen. I denne testfasen ble prosentandelen av immobilisering registrert. Det ble funnet at gnagerne som hadde blitt injisert med en mengde propranolol viste mindre immobilisering enn de andre. Med disse dataene og med data fra andre studier utført på dette emnet, kan bruk av propranolol foreslås som et nyttig verktøy hos mennesker.

Dette stoffet har vist seg å svekke tilstedeværelsen av deklarative minner (en type langtidshukommelse), som også gjør det til et nyttig verktøy for behandling av posttraumatisk stresslidelse.

Bruk av propranolol har også vist seg å forbedre responsen på sceneskrekk. ]

Se også

• labetalol