Mikrocefalin - Microcephalin

MCPH1
Tilgjengelige strukturer
PDB Ortologsøk: PDBe RCSB
Identifikatorer
Aliaser MCPH1 , BRIT1, MCT, microcephalin 1
Eksterne ID -er OMIM : 607117 MGI : 2443308 HomoloGene : 32586 GeneCards : MCPH1
Ortologer
Arter Menneskelig Mus
Entrez

79648

244329
Ensembl

ENSG00000147316
ENSG00000285262

ENSMUSG00000039842
UniProt

Q8NEM0

Q7TT79
RefSeq (mRNA)

NM_173189
RefSeq (protein)

NP_775281
Beliggenhet (UCSC) Chr 8: 6,41 - 6,65 Mb Chr 8: 18,6 - 18,8 Mb
PubMed søk
Wikidata
Se/rediger Human Se/rediger mus
Mikrocefalinprotein
Identifikatorer
Symbol Mikrocefalin
Pfam PF12258
InterPro IPR022047

Microcephalin ( MCPH1 ) er et gen som uttrykkes under fosterets hjerneutvikling. Enkelte mutasjoner i MCPH1 , når de er homozygote , forårsaker primær mikrocefali - en sterkt redusert hjerne . Derfor har det blitt antatt at varianter har en rolle i hjernens utvikling. Imidlertid er det hos normale individer ennå ikke påvist noen effekt på mental evne eller atferd i verken dette eller et annet studert mikrocefali -gen, ASPM . Imidlertid er det etablert en sammenheng mellom normal variasjon i hjernestruktur, målt med MR (dvs. hovedsakelig kortikal overflateareal og totalt hjernevolum), men bare hos kvinner, og vanlige genetiske varianter i både MCPH1 -genet og et annet tilsvarende studert mikrocefalgen , CDK5RAP2 .

Struktur

Mikrocefalinproteiner inneholder følgende tre domener:

Uttrykk i hjernen

MCPH1 uttrykkes i fosterets hjerne, i utviklingen av forhjernen og på veggene i laterale ventrikler . Celler i dette området deler seg og produserer nevroner som migrerer for til slutt å danne hjernebarken .

Utvikling

En avledet form for MCPH1 dukket opp for rundt 37 000 år siden (når som helst mellom 14 000 og 60 000 år siden) og har spredt seg til å bli den vanligste formen for mikrocefalin over hele verden unntatt Afrika sør for Sahara ; denne raske spredningen antyder en selektiv feiing . Forskere har imidlertid ikke identifisert det evolusjonære trykket som kan ha forårsaket spredning av disse mutasjonene. Denne varianten av genet antas å bidra til økt hjernevolum og kan korrelere med forekomsten av tonale språk , selv om moderne fordelinger av kromosomer som bærer de forfedre formene til MCPH1 og ASPM ikke viste verken mikrocefalin eller ASPM hadde noen signifikant effekt på IQ .

Den avledede formen for MCPH1 kan ha sin opprinnelse fra en avstamning adskilt fra moderne mennesker for omtrent 1,1 millioner år siden og senere introgressert til mennesker. Dette funnet støtter muligheten for blanding mellom moderne mennesker og utdødd Homo spp . Mens neandertalere har blitt foreslått som mulig kilde til denne haplotypen, ble haplotypen ikke funnet hos individene som ble brukt til å forberede det første utkastet til neandertalergenomet.

Kontrovers

Forskningsresultatene begynte å tiltrekke seg betydelig kontrovers i vitenskapsverdenen. John Derbyshire skrev at som et resultat av funnene kan "vår kjære nasjonale drøm om et godt blandet og harmonisk meritokrati [...] være uoppnåelig." Richard Lewontin anser de to publiserte avisene som "fryktelige eksempler på å gå langt utover dataene for å prøve å gjøre et sprut." Bruce Lahn fastholder at vitenskapen om studiene er god, og innrømmer fritt at en direkte kobling mellom disse genene og enten kognisjon eller intelligens ikke er klart etablert. Lahn engasjerer seg nå med andre studieretninger. Senere studier har ikke funnet at disse genvariantene er assosiert med mental evne eller kognisjon.

Senere genetiske assosiasjonsstudier av Mekel-Bobrov et al. og Evans et al. rapporterte også at genotypen for MCPH1 var under positiv seleksjon. En analyse av Timpson et al. , fant "ingen meningsfulle assosiasjoner med hjernestørrelse og forskjellige kognitive tiltak". En senere studie fra 2010 av Rimol et al. demonstrert en sammenheng mellom hjernestørrelse og struktur og to mikrocefali -gener, MCPH1 (bare hos kvinner) og CDK5RAP2 (bare hos menn). I motsetning til tidligere studier, som bare vurderte et lite antall eksoniske enkeltnukleotidpolymorfier (SNPer) og ikke undersøkte kjønnsspesifikke effekter, brukte denne studien mikroarrayteknologi for å genotype en rekke SNPer assosiert med alle fire MCPH-gener, inkludert oppstrøms og nedstrøms. regulatoriske elementer , og tillot separate effekter for menn og kvinner.

Modellorganismer

Modellorganismer har blitt brukt i studiet av MCPH1 -funksjon. En betinget knockout-muselinje , kalt Mcph1 tm1a (EUCOMM) Wtsi ble generert som en del av programmet International Knockout Mouse Consortium -et mutageneseprosjekt med høy gjennomstrømning for å generere og distribuere dyremodeller av sykdom til interesserte forskere.

Hann- og hunndyr gjennomgikk en standardisert fenotypisk skjerm for å bestemme effekten av sletting. Tjuefire tester ble utført på mutante mus og seks signifikante abnormiteter ble observert. Homozygote mutantdyr var infertile, hadde ikke pinna refleks , hadde en moderat grad av hørselshemming , unormal hornhinnemorfologi, linsemorfologi og grå stær , og viste kromosomal ustabilitet i en mikronukleustest .

MCPH1 er involvert i ATM- og ATR -mediert DNA -skaderespons som inkluderer reparasjon av DNA -skader . Hos mennesker er nevroutviklingsforstyrrelser inkludert mikrocefali ofte forbundet med mangelfull DNA -skaderespons. Hos mus som mangler MCPH1, forårsaker DNA -skadelig ioniserende stråling massiv apoptose i neocortex . Tap av Mcph1 -genfunksjon hos mus kompromitterer homolog rekombinasjonell reparasjon av DNA -skader , og øker dermed genomisk ustabilitet . MCPH1 -tilrettelegging av DNA -skaderesponsen ser ut til å være nødvendig for riktig neuroprogenitor -celleutvidelse og differensiering.

Andre MCPH -gener

I tillegg til MCPH1 har andre gener blitt betegnet MCPH -gener basert på deres rolle i hjernestørrelse. Disse omfatter WDR62 ( MCPH2 ), CDK5RAP2 ( MCPH3 ), KNL1 ( MCPH4 ), ASPM ( MCPH5 ), CENPJ ( MCPH6 ), STIL ( MCPH7 ), CEP135 ( MCPH8 ), CEP152 ( MCPH9 ), ZNF335 ( MCPH10 ), PHC1 ( MCPH11 ) og CDK6 ( MCPH12 ).

Forskningsstudier

I mars 2019 rapporterte kinesiske forskere å sette inn det menneskelige hjerne-relaterte MCPH1-genet i laboratorie- rhesusaper , noe som resulterte i at de transgene apene presterte bedre og svarte raskere på "korttidsminnetester som involverer matchende farger og former", sammenlignet med kontroll av ikke-transgene aper, ifølge forskerne.

Se også

Referanser

Videre lesning

Eksterne linker