Microcephalin - Microcephalin

MCPH1
Tilgængelige strukturer
PDB Ortologsøgning : PDBe RCSB
Identifikatorer
Aliaser MCPH1 , BRIT1, MCT, microcephalin 1
Eksterne ID'er OMIM : 607117 MGI : 2443308 HomoloGene : 32586 GeneCards : MCPH1
Ortologer
Arter Human Mus
Entrez

79648

244329
Ensembl

ENSG00000147316
ENSG00000285262

ENSMUSG00000039842
UniProt

Q8NEM0

Q7TT79
RefSeq (mRNA)

NM_173189
RefSeq (protein)

NP_775281
Placering (UCSC) Chr 8: 6,41 - 6,65 Mb Chr 8: 18,6 - 18,8 Mb
PubMed søgning
Wikidata
Se/rediger menneske Se/rediger mus
Microcephalin protein
Identifikatorer
Symbol Microcephalin
Pfam PF12258
InterPro IPR022047

Microcephalin ( MCPH1 ) er et gen , der udtrykkes under føtal hjerneudvikling. Visse mutationer i MCPH1 , når de er homozygote , forårsager primær mikrocefali - en stærkt formindsket hjerne . Derfor er det blevet antaget, at varianter har en rolle i hjernens udvikling. Imidlertid er der hos normale individer endnu ikke påvist nogen effekt på mental evne eller adfærd i hverken dette eller et andet tilsvarende undersøgt mikrocefalgen, ASPM . Imidlertid er der etableret en sammenhæng mellem normal variation i hjernestruktur, målt med MRI (dvs. primært kortikal overfladeareal og total hjernevolumen), men kun hos hunner og almindelige genetiske varianter inden for både MCPH1 -genet og et andet tilsvarende undersøgt mikrocefalialgen , CDK5RAP2 .

Struktur

Microcephalin proteiner indeholder følgende tre domæner:

Udtryk i hjernen

MCPH1 udtrykkes i fosterets hjerne, i udviklingen af forhjernen og på væggene i de laterale ventrikler . Celler i dette område deler sig og producerer neuroner, der migrerer for til sidst at danne hjernebarken .

Udvikling

En afledt form for MCPH1 dukkede op for omkring 37.000 år siden (når som helst mellem 14.000 og 60.000 år siden) og har spredt sig til at blive den mest almindelige form for microcephalin i hele verden undtagen Afrika syd for Sahara ; denne hurtige spredning antyder en selektiv fejning . Forskere har imidlertid ikke identificeret det evolutionære pres, der kan have forårsaget spredning af disse mutationer. Denne variant af genet menes at bidrage til øget hjernevolumen og kan korrelere med forekomsten af tonale sprog , selvom moderne fordelinger af kromosomer, der bærer de forfædres former for MCPH1 og ASPM , hverken viste microcephalin eller ASPM havde nogen signifikant effekt på IQ .

Den afledte form for MCPH1 kan have stammer fra en slægt, der blev adskilt fra moderne mennesker for cirka 1,1 millioner år siden og senere indtrådt i mennesker. Dette fund understøtter muligheden for blanding mellem moderne mennesker og uddød Homo spp . Mens neandertalere er blevet foreslået som den mulige kilde til denne haplotype, blev haplotypen ikke fundet hos de personer, der blev brugt til at forberede det første udkast til neandertalergenomet.

Kontrovers

Forskningsresultaterne begyndte at tiltrække betydelig kontrovers i videnskabsverdenen. John Derbyshire skrev, at som et resultat af fundene kan "vores værdsatte nationale drøm om et godt blandet og harmonisk meritokrati [...] være uopnåelig." Richard Lewontin betragter de to offentliggjorte artikler som "frygtindgydende eksempler på at gå langt ud over dataene for at forsøge at give et stænk." Bruce Lahn fastholder, at videnskaben om undersøgelserne er sund og indrømmer frit, at en direkte forbindelse mellem disse bestemte gener og enten kognition eller intelligens ikke er klart etableret. Lahn beskæftiger sig nu med andre studieretninger. Senere undersøgelser har ikke fundet, at disse genvarianter er forbundet med mental evne eller kognition.

Senere genetiske associeringsstudier af Mekel-Bobrov et al. og Evans et al. rapporterede også, at genotypen for MCPH1 var under positiv selektion. En analyse af Timpson et al. , fandt "ingen meningsfulde associationer med hjernestørrelse og forskellige kognitive foranstaltninger". En senere undersøgelse fra 2010 af Rimol et al. påviste en sammenhæng mellem hjernens størrelse og struktur og to mikrocefali -gener, MCPH1 (kun hos kvinder) og CDK5RAP2 (kun hos mænd). I modsætning til tidligere undersøgelser, der kun betragtede et lille antal eksoniske enkeltnukleotidpolymorfier (SNP'er) og ikke undersøgte kønsspecifikke effekter, brugte denne undersøgelse mikroarray-teknologi til at genotype en række SNP'er forbundet med alle fire MCPH-gener, herunder opstrøms og nedstrøms reguleringselementer og tillod separate effekter for mænd og kvinder.

Modelorganismer

Modelorganismer er blevet brugt i undersøgelsen af ​​MCPH1 -funktion. En betinget knockout-muselinje , kaldet Mcph1 tm1a (EUCOMM) Wtsi blev genereret som en del af det internationale Knockout Mouse Consortium- program-et mutageneseprojekt med stor gennemstrømning til at generere og distribuere dyremodeller af sygdom til interesserede forskere.

Hann- og hundyr gennemgik en standardiseret fænotypisk skærm for at bestemme virkningerne af sletning. 24 test blev udført på mutante mus, og seks betydelige abnormiteter blev observeret. Homozygote mutantdyr var infertile, havde ikke en pinna -refleks , havde en moderat grad af høretab , unormal hornhinde -morfologi, linsemorfologi og grå stær og viste kromosomal ustabilitet i en mikronukleustest .

MCPH1 er involveret i ATM og ATR -medieret DNA -skadereaktion, der omfatter reparation af DNA -skader . Hos mennesker er neurodevelopmental lidelser, herunder mikrocefali , ofte forbundet med et mangelfuldt DNA -beskadigelsesrespons. Hos mus, der mangler MCPH1, forårsager DNA -skadelig ioniserende stråling massiv apoptose i neocortex . Tab af Mcph1 -genfunktion hos mus kompromitterer homolog rekombinationsreparation af DNA -skader og øger dermed genomisk ustabilitet . MCPH1 -facilitering af DNA -beskadigelsesresponsen synes at være nødvendig for korrekt neuroprogenitor -celleudvidelse og differentiering.

Andre MCPH -gener

Ud over MCPH1 er andre gener blevet betegnet MCPH -gener baseret på deres rolle i hjernestørrelse. Disse omfatter WDR62 ( MCPH2 ), CDK5RAP2 ( MCPH3 ), KNL1 ( MCPH4 ), ASPM ( MCPH5 ), CENPJ ( MCPH6 ), STIL ( MCPH7 ), CEP135 ( MCPH8 ), CEP152 ( MCPH9 ), ZNF335 ( MCPH10 ), pHC1 ( MCPH11 ) og CDK6 ( MCPH12 ).

Forskningsundersøgelser

I marts 2019 rapporterede kinesiske forskere at indsætte den menneskelige hjerne-relaterede MCPH1 gen i laboratoriet rhesusaber , hvilket resulterer i de transgene aber klarer sig bedre og besvare hurtigere på "korttidshukommelsen forsøg med matchende farver og former", i forhold til at styre ikke-transgene aber, ifølge forskerne.

Se også

Referencer

Yderligere læsning

eksterne links