Microcephalin - Microcephalin

MCPH1
Dostupné struktury
PDB Hledání ortologů : PDBe RCSB
Identifikátory
Přezdívky MCPH1 , BRIT1, MCT, mikrocefalin 1
Externí ID OMIM : 607117 MGI : 2443308 HomoloGene : 32586 GeneCards : MCPH1
Ortology
Druh Člověk Myš
Entrez

79648

244329
Ensembl

ENSG00000147316
ENSG00000285262

ENSMUSG00000039842
UniProt

Q8NEM0

Q7TT79
RefSeq (mRNA)

NM_173189
RefSeq (protein)

NP_775281
Umístění (UCSC) Chr 8: 6,41 - 6,65 Mb Chr 8: 18,6 - 18,8 Mb
Hledání PubMed
Wikidata
Zobrazit/upravit člověka Zobrazit/upravit myš
Mikrocefalinový protein
Identifikátory
Symbol Mikrocefalin
Pfam PF12258
InterPro IPR022047

Microcephalin ( MCPH1 ) je gen , který je exprimován v průběhu fetálního vývoje mozku. Některé mutace v MCPH1 , jsou -li homozygotní , způsobují primární mikrocefalii - vážně zmenšený mozek . Proto se předpokládalo, že varianty hrají roli ve vývoji mozku. U normálních jedinců však dosud nebyl prokázán žádný vliv na mentální schopnosti nebo chování ani v tomto, ani v jiném podobně studovaném genu mikrocefalie, ASPM . Byla však prokázána souvislost mezi normálními změnami ve struktuře mozku, měřeno pomocí MRI (tj. Primárně kortikálního povrchu a celkového objemu mozku), ale pouze u žen, a běžnými genetickými variantami jak v genu MCPH1, tak v jiném podobně studovaném genu mikrocefalie , CDK5RAP2 .

Struktura

Mikrocefalinové proteiny obsahují následující tři domény:

Výraz v mozku

MCPH1 je exprimován v mozku plodu , ve vyvíjejícím se předním mozku a na stěnách laterálních komor . Buňky této oblasti se dělí a vytvářejí neurony, které migrují a nakonec vytvoří mozkovou kůru .

Vývoj

Odvozená forma MCPH1 se objevila asi před 37 000 lety (kdykoli mezi 14 000 a 60 000 lety) a rozšířila se, aby se stala nejběžnější formou mikrocefalinu po celém světě kromě subsaharské Afriky ; toto rychlé šíření naznačuje selektivní zatáčku . Vědci však neidentifikovali evoluční tlaky, které mohly způsobit šíření těchto mutací. Předpokládá se, že tato varianta genu přispívá ke zvýšení objemu mozku a může korelovat s výskytem tonálních jazyků , ačkoli moderní distribuce chromozomů nesoucích rodové formy MCPH1 a ASPM neprokázaly, že by mikrocefalin nebo ASPM měly na IQ nějaký významný účinek .

Odvozená forma MCPH1 mohla pocházet z linie oddělené od moderních lidí přibližně před 1,1 miliony let a později pronikla do člověka. Toto zjištění podporuje možnost příměsi mezi moderními lidmi a vyhynulými Homo spp . Zatímco neandertálci byli navrženi jako možný zdroj tohoto haplotypu, haplotyp nebyl nalezen u jedinců použitých k přípravě prvního návrhu neandertálského genomu.

Kontroverze

Výsledky výzkumu začaly ve vědeckém světě přitahovat značné kontroverze. John Derbyshire napsal, že v důsledku zjištění „náš milovaný národní sen o dobře smíšené a harmonické meritokracii [...] může být nedosažitelný“. Richard Lewontin považuje tyto dva publikované články za „neblahé příklady toho, že jdeme daleko za data a pokusíme se vyvolat splash“. Bruce Lahn tvrdí, že věda o studiích je zdravá, a svobodně přiznává, že přímé spojení mezi těmito konkrétními geny a buď poznáváním, nebo inteligencí nebylo jasně prokázáno. Lahn se nyní věnuje dalším oblastem studia. Pozdější studie nezjistily, že by tyto genové varianty byly spojeny s mentální schopností nebo poznáváním.

Pozdější studie genetické asociace Mekel-Bobrov et al. a Evans et al. také uvedli, že genotyp pro MCPH1 byl pod pozitivní selekcí. Analýza Timpsona a kol. , nenašli „žádné smysluplné asociace s velikostí mozku a různými kognitivními opatřeními“. Pozdější studie Rimola a kol. Z roku 2010. prokázal souvislost mezi velikostí a strukturou mozku a dvěma mikrocefalickými geny, MCPH1 (pouze u žen) a CDK5RAP2 (pouze u mužů). Na rozdíl od předchozích studií, které zvažovaly pouze malý počet exonických jednonukleotidových polymorfismů (SNP) a nezkoumaly vlivy specifické pro pohlaví, tato studie použila mikročipovou technologii ke genotypizaci řady SNP spojených se všemi čtyřmi geny MCPH, včetně upstream a downstream regulační prvky a umožňovaly oddělené efekty pro muže a ženy.

Modelové organismy

Při studiu funkce MCPH1 byly použity modelové organismy . Podmíněná knockoutovaná myší linie, nazvaná Mcph1 tm1a (EUCOMM) Wtsi, byla vytvořena v rámci programu International Knockout Mouse Consortium -projektu vysoce výkonné mutageneze ke generování a distribuci zvířecích modelů onemocnění zainteresovaným vědcům.

Samci a samice zvířat podstoupili standardizovaný fenotypový screening ke stanovení účinků delece. Bylo provedeno dvacet čtyři testů na mutovaných myších a bylo pozorováno šest významných abnormalit. Homozygotní mutantní zvířata byla neplodná, neměla pinna reflex , měla mírný stupeň poruchy sluchu , abnormální morfologii rohovky, morfologii čočky a kataraktu a vykazovala chromozomální nestabilitu v mikronukleovém testu .

MCPH1 se podílí na odezvě na poškození DNA zprostředkované ATM a ATR, která zahrnuje opravu poškození DNA . U lidí jsou neurodevelopmentální poruchy včetně mikrocefalie často spojeny s nedostatečnou odpovědí na poškození DNA. U myší postrádajících MCPH1 způsobuje DNA poškozující ionizující záření masivní apoptózu v neokortexu . Ztráta funkce genu Mcph1 u myší ohrožuje homologní rekombinační opravu poškození DNA , čímž se zvyšuje nestabilita genomu . Ulehčení reakce MCPH1 na poškození DNA se zdá být nezbytné pro správnou expanzi a diferenciaci neuroprogenitorových buněk.

Jiné geny MCPH

Kromě MCPH1 byly další geny označeny jako geny MCPH na základě jejich role ve velikosti mozku. Patří mezi ně WDR62 ( MCPH2 ), CDK5RAP2 ( MCPH3 ), KNL1 ( MCPH4 ), ASPM ( MCPH5 ), CENPJ ( MCPH6 ), stil ( MCPH7 ), CEP135 ( MCPH8 ), CEP152 ( MCPH9 ), ZNF335 ( MCPH10 ), PHC1 ( MCPH11 ) a CDK6 ( MCPH12 ).

Výzkumné studie

V březnu 2019 čínští vědci oznámili vložení genu MCPH1 souvisejícího s lidským mozkem do laboratorních opic rhesus , což vedlo k lepšímu fungování transgenních opic a rychlejší odpovědi na „testy krátkodobé paměti zahrnující shodné barvy a tvary“ ve srovnání s kontrolou netransgenních opice, podle výzkumníků.

Viz také

Reference

Další čtení

externí odkazy