Metaplastisitet - Metaplasticity

Metaplastisitet er et begrep som opprinnelig ble laget av WC Abraham og MF Bear for å referere til plastisiteten til synaptisk plastisitet . Inntil den tid hadde synaptisk plastisitet referert til plastkarakteren til individuelle synapser . Imidlertid refererte denne nye formen til plasticiteten til selve plasticiteten, og dermed betegnelsen meta- plastisitet. Tanken er at synapsens tidligere aktivitetshistorie bestemmer dets nåværende plastisitet. Dette kan spille en rolle i noen av de underliggende mekanismene som antas å være viktige i hukommelse og læring, slik som langvarig potensering (LTP), langvarig depresjon (LTD) og så videre. Disse mekanismene avhenger av den nåværende synaptiske "tilstanden", som angitt av pågående ytre påvirkninger som nivået av synaptisk inhibering , aktiviteten til modulerende afferenter som katekolaminer og bassenget av hormoner som påvirker synapsene som studeres. Nylig har det blitt klart at den tidligere historien om synaptisk aktivitet er en ekstra variabel som påvirker den synaptiske tilstanden, og dermed graden, av LTP eller LTD produsert av en gitt eksperimentell protokoll. På en måte styres den synaptiske plastisiteten av en aktivitetsavhengig plastisitet av den synaptiske tilstanden; slik plastisitet av synaptisk plastisitet har blitt betegnet metaplastisitet. Det er lite kjent om metaplastisitet, og det pågår mye forskning om emnet, til tross for dets vanskeligheter med å studere, på grunn av dets teoretiske betydning i hjerne- og kognitiv vitenskap. Mest forskning av denne typen gjøres via dyrkede hippocampusceller eller hippocampusskiver.

Hebbisk plastisitet

Den Hjernen er "plast", noe som betyr at det kan bli formet og dannet. Denne plastisiteten er det som lar deg lære gjennom hele livet; synapsene dine endres basert på din erfaring. Nye synapser kan opprettes, gamle ødelegges, eller eksisterende kan styrkes eller svekkes. Den opprinnelige teorien om plastisitet kalles " Hebbian plasticity ", oppkalt etter Donald Hebb i 1949. En rask, men effektiv oppsummering av hebbisk teori er at "celler som fyres sammen, kobles sammen", sammen er nøkkelordet her som vil bli forklart om kort tid . Hebb beskrev et tidlig teoribegrep, ikke selve mekanikken. Hebbisk plastisitet involverer to mekanismer: LTP og LTD, oppdaget av Bliss og Lomo i 1973. LTP, eller langvarig potensering, er økningen i synapsfølsomhet på grunn av en lengre periode med aktivitet i både det presynaptiske og postsynaptiske nevronet . Denne langvarige aktivitetsperioden er normalt konsentrerte elektriske impulser, vanligvis rundt 100 Hz. Det kalles "tilfeldighet" påvisning ved at den bare styrker synapsen hvis det var tilstrekkelig aktivitet i både presynaptiske og postsynaptiske celler. Hvis den postsynaptiske cellen ikke blir tilstrekkelig depolarisert, er det ingen tilfeldighetsdeteksjon og LTP / LTD forekommer ikke. LTD, eller langvarig depresjon, fungerer på samme måte, men den fokuserer på mangel på tilfeldighet med depolarisering. LTD kan induseres av elektriske impulser på rundt 5 Hz. Disse endringene er synapsespesifikke. Et nevron kan ha mange forskjellige synapser som alle styres via de samme mekanismene som er definert her.

Den tidligste foreslåtte mekanismen for plastaktivitet er basert på glutamatreseptorer og deres evne til å endre seg i antall og styrke basert på synapsaktivitet. Glutamat binder to hovedreseptortyper: AMPA-reseptorer (AMPAR) og NMDA-reseptorer (NMDAR). Disse er oppkalt etter medikamenter som binder seg til reseptorene: henholdsvis alfa-amino-3-hydroksy-5-metyl-4-isoksazolpropionsyre ( AMPA ) og N-metyl-D-aspartat ( NMDA ), men de binder begge glutamat. Når en glutamatergisk synaps frigjør glutamat, binder den seg til AMPA og NMDA-reseptorene som er tilstede i den postsynaptiske membranen. AMPA-reseptorene er ionotrope reseptorer som er ansvarlige for rask synaptisk overføring. I et nøtteskall fremkaller NMDA-reseptorene en respons i cellen bare når tilstrekkelig glutamat har blitt overført for å få den cellen til å depolarisere nok til å blokkere NMDA-reseptoren. Tilstrekkelig depolarisering i membranen vil føre til at magnesiumkationblokaden i NMDA-reseptorene forlates, og dermed tillate kalsiumtilstrømning til cellen. NMDA-reseptorer er "tilfeldighetsdetektorer" . De bestemmer når det presynaptiske og postsynaptiske nevronet er knyttet sammen i tid via aktivitet. Når dette skjer, blir NMDA-reseptorer kontrollmekanismen som dikterer hvordan AMPA- og NMDA-reseptorene skal omorganiseres. Omorganiseringen av AMPA- og NMDA-reseptorer har blitt det sentrale fokuset i nåværende studier av metaplastisitet, da det direkte bestemmer LTP- og LTD-terskler. Imidlertid indikerer noen bevis at G-proteinkoblede reseptorer (GPCRs) er ansvarlige for å kontrollere NMDA-reseptoraktivitet, noe som antyder at NMDAR-medierte endringer i synaptisk styrke moduleres av aktiviteten til GPCRs. Det er store mengder forskning fokusert på å finne de spesifikke enzymer og intracellulære veier involvert i NMDAR-mediert modulering av membran AMPA-reseptorer. Nylig biokjemisk forskning har vist at en mangel på proteinet tenascin-R (TNR) fører til en metaplastisk økning i terskelen for LTP-induksjon. TNR er et ekstracellulært matriksprotein uttrykt av oligodendrocytter under myelinisering.

Synaptiske tilstander

Forskning i 2004 har vist at synapser ikke styrker eller svekkes i en glidende skala. Det er diskrete tilstander som synapser beveger seg mellom. Disse tilstandene er aktive, stille , nylig stille, forsterket og deprimert. Statene som de kan flytte til er avhengig av staten de er i for øyeblikket. Dermed bestemmes den fremtidige staten av staten oppnådd av tidligere aktivitet. For eksempel kan lydløse (men ikke nylig lydløse) synapser konverteres til aktive via innsetting av AMPAR i den postsynaptiske membranen. Aktive synapser kan beveges til enten forsterket eller deprimert via henholdsvis LTP eller LTD . Langvarig lavfrekvent stimulering (5 Hz, metoden som brukes til å indusere LTD) kan flytte en aktiv synaps til deprimert og deretter stille. Imidlertid kan synapser som nettopp har blitt aktive, ikke bli deprimert eller stille. Dermed er det tilstandsmaskinlignende oppførsel ved synapsen når det gjelder overganger. Imidlertid kan statene selv ha varierende grad av intensitet. Én synaps i aktiv tilstand kan være sterkere enn en annen synaps i aktiv tilstand. Dette er i teorien hvordan du kan ha et sterkt minne vs. et svakt minne. De sterke minnene er de med veldig tett befolkede aktive synapser, mens svake minner fortsatt kan være aktive, men dårlig befolket med AMPAR. Den samme forskningen har vist at NMDA-reseptorer selv, en gang antatt å være kontrollmekanismen bak AMPA-reseptororganisasjon, kan reguleres av synaptisk aktivitet. Denne reguleringen av reguleringsmekanismen tilfører et nytt kompleksitetslag til hjernens biologi.

Synaptisk merking

Nyere forskning har funnet en mekanisme kjent som synaptisk merking . Når nye reseptorproteiner uttrykkes og syntetiseres, må de også transporteres til den synaptiske membranen, og det kreves en slags kjemisk meldinger for dette. Forskningen deres har vist at aktivering av cAMP / PKA-signalveier er nødvendig for LTP-induksjon på grunn av sin "tagging" natur. Det ble til og med vist at enkel farmakologisk aktivering av cAMP / PKA-veier var tilstrekkelig for at synapsen skulle bli merket, helt uavhengig av enhver form for aktivitet.

NMDA-reseptorer

NMDA-reseptoren består av tre underenheter: GluN1 (tidligere NR1), en variabel GluN2 (tidligere NR2) underenhet og en variabel GluN3 (tidligere NR3) underenhet. Spesielt to GluN2-underenheter har vært gjenstand for intense studier: GluN2A og GluN2B. GluN2B-underenheten er ikke bare mer følsom for glutamat og tar lengre tid å desensibilisere, men tillater også mer kalsiuminngang i cellen når den åpnes. Et lavt GluN2A / GluN2B-forhold er generelt korrelert med en redusert terskel for aktivering forårsaket av oppdrett av dyr i lysmangel. Dette har blitt vist eksperimentelt via lysmangelstudier der det ble vist at GluN2A / B-forholdet gikk ned. Terskelen kan økes i noen situasjoner via lyseksponering. Studier av denne art ble brukt for å finne den kritiske perioden for dannelse av det visuelle systemet hos katter. Dette forskyvningsforholdet er en måling av LTD / LTP-terskelen og har dermed blitt presentert som en metaplastisitetsmekanisme.

Gliotransmittere

Gliaceller gir ikke bare strukturell og ernæringsmessig støtte til nevroner, men gir også prosesseringsstøtte via kjemikalier kjent som gliotransmittere . Gliotransmittere inkluderer glutamat, ATP, og mer nylig aminosyren D-serin. En gang antatt å være selve glycin, fungerer D-serin som en ligand i glycinstedet til NMDAR. D-serin syntetiseres av astrocytter og er sterkt samlokalisert med NMDAR. Uten D-serin kan det ikke være noen NMDA-indusert nevrotoksisitet, eller nesten noe NMDA-respons av noe slag. På grunn av dette beviset er det klart at D-serin er en viktig ligand for NMDA-reseptorene. En viktig faktor i denne forskningen er det faktum at astrocytter vil variere dekning av nevroner basert på kroppens fysiologiske prosesser. Oksytocin- og vasopressin-neuroner vil ha flere NMDA-reseptorer eksponert på grunn av astrocytaktivitet under amming enn under normal funksjon. Denne forskningen skjedde hovedsakelig i celler fra den hypotalamus supraoptiske kjernen (SON). På grunn av at synaptisk plastisitet er nesten helt avhengig av NMDAR-prosessering, er dynamisk astrocytt NMDAR-dekning av natur en metaplastisitetsparameter.

Synaptisk homeostase

Homeostatisk plastisitet styrer synaptiske forbindelser over hele cellen i et forsøk på å holde dem på håndterbare tilkoblingsnivåer. Hebbiske metoder har en tendens til å drive nettverk til enten en maksimert tilstand eller en minimal tilstand av avfyring, og dermed begrenser den potensielle aktiviteten og veksten av nettverket. Med homeostatiske mekanismer på plass er det nå en slags "få kontroll" som gjør det mulig å sjekke disse hebbiske metodene for å opprettholde deres informasjonsbehandlingsevner. Denne typen modulering er viktig for å bekjempe intens mangel på nevral aktivitet, for eksempel langvarig sensorisk deprivasjon (spesielt i denne studien er det lysmangel som påvirker visuelle cortexneuroner) eller skade forårsaket av hjerneslag. Synaptisk skalering er en mekanisme på plass for å holde synapsefølsomhet på normaliserte nivåer. Langvarige perioder med inaktivitet øker følsomheten til synapsene, slik at deres samlede aktivitetsnivå kan forbli nyttig. Kronisk aktivitet forårsaker desensibilisering av reseptorene, og senker total aktivitet til et mer biologisk håndterbart nivå. Både AMPA- og NMDA-reseptornivåer blir påvirket av denne prosessen, og den totale "vekten" av hver synaptisk forbindelse (raffinert ved hebbiske metoder) opprettholdes mens den fortsatt øker det generelle aktivitetsnivået over hele nevronet. Det er vist at både det presynaptiske og det postsynaptiske nevronet er involvert i prosessen, og endrer henholdsvis vesikkelomsetningshastigheten og AMPA-reseptorsammensetningen.

Nyere forskning har funnet at det kalsiumavhengige enzymet CaMKII, som eksisterer i en alfa- og beta-isoform, er nøkkelen til inaktivitetsavhengig modulering. Et lavt alfa / beta-forhold forårsaker en økt terskel for cellulær eksitasjon via kalsiumtilstrømning og favoriserer dermed LTP.

Hukommelsesdannelse

Det er flere forskjellige stadier av søvn, men bare to separate typer, REM (eller rask øyebevegelse) og NREM (ikke-rask øyebevegelse). NREM-søvn er preget av langsombølget neuronal aktivitet kjent som theta-bølger eller delta-bølger. Disse tregbølgesvingninger forekommer ved svært lave frekvenser, mellom 0,5 og 4,5 Hz. En nylig hypotese har kommet til overflaten, og integrert søvn og noe kjent som synaptisk homeostase.

Hypotesen kommer i fire deler:

1. Våkenhet er assosiert med synaptisk potensering;
2. Synaptisk potensering er knyttet til reguleringen av langsombølge-aktivitet i søvn;
3. Langsombølge-aktivitet er forbundet med synaptisk depresjon;
4. Synaptisk nedskalering er knyttet til de gunstige effektene av søvn.

Våkenhet er assosiert med synaptisk potensiering: Potensiering skjer hele tiden: gjennom de mange timene vi bruker på å lese unyttig informasjon, eller møter noe lenger enn 5 minutter, dvs. den tilfeldige personen som sto foran oss i matbutikken. Alt vi ser, leser eller fokuserer på blir potensiert et sted i hjernen vår.

Synaptisk potensering er knyttet til reguleringen av langsombølgeaktivitet i søvn: Når et bestemt område i hjernen vår får omfattende potensiering fra vår tid, gjennomgår det berørte området mer langsombølget aktivitet enn naboene gjør. I hovedsak påvirker mengden potensering vi får i løpet av dagen, hvilken type søvn vi får om natten. Hvis vi tilbringer hele dagen syk og ligger i sengen, skjer det ikke mye potensering. Jada, fargene på veggene, gardiner, laken osv., Men det er ikke overraskende interessant. Mengden av svingende svingningsaktivitet som ville være til stede om natten, ville ikke være omfattende i det minste.

Langsombølge-aktivitet er assosiert med synaptisk depresjon: Synaptisk depresjon er den andre siden til synaptisk potensering. Hvis LTP er dannet av sterkt depolariserende stimuli, eller høyfrekvente stimuli, dannes langvarig depresjon, LTD, fra lengre perioder med svært svake stimuli eller veldig lavfrekvent stimulans. Hypotesen foreslår at den langsomme bølgeaktiviteten er nok til å fremkalle LTD, eller nedskalering, av cellene.

Synaptisk nedskalering er knyttet til de gunstige effektene av søvn: Dette er det som binder det hele sammen. LTD fra den synaptiske nedskalering av den langsomme bølgeaktiviteten forårsaker akkurat den rette mengden reduksjon til våre neuronale avfyringsmønstre. Den langvarige LTD fra søvn ville tillate at all ikke-vesentlig LTP som fant sted i løpet av dagen vår ble fortapt. Det bidrar til å redusere mengden synaptisk støy som oppstår når så mye potensering skjer i løpet av dagen.

Hva betyr alt dette? Ideen er at LTP forekommer hele tiden under våkenhet. All denne informasjonsflyten og lagringen vil etter hvert bli for mye, og det er derfor vi sover. Poenget med søvn er å nedgradere og eliminere noen av de synaptiske potensialene som ikke er nødvendige gjennom hele dagen. Det man hadde på seg den tredje tirsdag i februar i fjor er irrelevant, men det å vite et mellomnavn er ikke. Omfattende LTP er blitt satt på plass for å huske ens mellomnavn, og derfor ville den synaptiske veien ikke glemmes så lett, mens det man hadde på seg den ene dagen fikk så liten potensering at det kan glemmes på en dag eller to. Mye potensering om et bestemt emne vil bidra til å lette det minnet, noe som gjør det "viktigere" i "cortex-øynene", slik at det ikke blir glemt.

Hva annet kan være involvert

Den døgnrytmen tar tak er ansvarlig for følelsen av tretthet. Kroppen vår begynner naturlig å stenge, rundt den tiden solen begynner å ta en dukkert i horisonten. Det primære kjemikaliet for dette skjer er melatonin , så det virker naturlig å lure på om melatonin også har noen effekt på læring og hukommelsesdannelse. Hvert dyr som sover, har også en kroppslig konsentrasjon av melatonin. Når man studerte effekten av søvnighet på fisk, ble det funnet at en betydelig mengde melatonin forårsaker en "dramatisk reduksjon" i læring og hukommelsesdannelse.

Denne studien ble utført om natten under sterkt lys for å hemme frigjøringen av naturlige mengder melatonin og læringsatferd ble utført. Forfatterne ga også et legemiddel til fisken for å blokkere effekten av melatonin og studerte deretter deres atferdsmønster på hukommelsesdannelse og gjenfinning. Det ble funnet at fiskens evne til å lære nytt materiale på dagtid da melatonin ble kunstig administrert, var på det laveste.

Ettersom man holder seg våken i lang tid, har det allerede skjedd så mye ekstra potensering fra den våkne dagen, og det å prøve å tvinge mer LTP vil ikke hjelpe noe. For mye ekstra informasjon flyter rundt, og nevronene takler ikke all den ekstra aktiviteten. I tillegg begynner imidlertid døgnrytmen å virke når natten begynner å veves, og kroppen begynner naturlig å frigjøre lagre av melatonin. Denne økningen i melatonin reduserer muligheten til å lære og legge til rette for nye minner. Evnen til melatonin til å undertrykke hukommelsesdannelse er imidlertid veldig viktig. Melatonin ville fungere sammen med LTD under sakte svingninger under søvn, for å hindre enkeltpersoner i å potensere uønsket eller unødvendig informasjon fra sin tid.

Er søvn det eneste som betyr noe i denne synaptiske homeostasehypotesen? I februar 2002 ble det publisert to separate artikler om oppdagelsen av reseptorers engasjement i synaptisk homeostase. Benmorfogenetiske proteiner, BMP, ble opprinnelig funnet å forårsake en differensiering i beindannelse; de har imidlertid nylig blitt oppdaget nødvendige for synaptisk regulering. Det ble lagt merke til at når det var mutasjoner i BMP-type II-reseptoren, mer kjent som ønsketenkning eller kortfattethet, ble størrelsen på synaptiske spalter betydelig redusert, så vel som den synaptiske effekten i den studerte arten.

Mengden nevrotransmittere som ble lagret og frigitt av disse cellene, ble også funnet å være svært mangelfull, så ytterligere studier ble utført. Når vits-reseptoren aktiveres, blir et bestemt protein kjent som LIMK1 også aktivt.

Eaton og Davis studerte også de synaptiske fotsporene til cellene. De synaptiske fotsporene er indikasjoner på at en synaps en gang var der, men ikke lenger inneholder aksonterminalen, og derfor er de synaptiske fotavtrykkene plassert i den postsynaptiske cellen i dendrittene. I muterte vits reseptorer ble mengden synaptiske fotavtrykk økt med nesten 50%, noe som indikerer at BMP-reseptoren og dens cellulære motstykke, LIMK1-proteinet, er betydelig ansvarlig for vekst av en celle.

Hvorfor er noe av dette viktig, og hva betyr det? Betydelige mengder LTP ville være påkrevd hvis vi skal beholde våre allerede dannede minner. Under søvn forårsaker svake bølgesvingninger en generell synaptisk depresjon i hele hjernen, der bare de sterkere nevronveiene holdes fra forrige dags LTP. Det er imidlertid et andre krav hvis vi skal beholde nevronale synapser. Ønsketankereseptoren må også være aktiv hvis synapsene skal holdes. Hvis en nydannet synaps er resultatet av en eller annen potensering fra dagen, ville antagelig den synapsen ikke hatt tid til å danne vitsebaner fra cellen. Uten aktivering av ønsketanker er synapsene mye mer utsatt for ødeleggelse og vil trolig bli fjernet. På samme måte vil veldig sterkt potenserte veier være mye mer sannsynlig å bli holdt, da BMP-aktivering med stor sannsynlighet vil være utbredt.

Endokannabinoider

Forskning i 2004 har vist at frigjøring av endokannabinoid fra det postsynaptiske nevronet kan hemme aktivering av det presynaptiske nevronet. Type 1 cannabinoide reseptorer (CB1Rs) er reseptorene på det presynaptiske nevronet som er ansvarlig for denne effekten. Den spesifikke liganden antas å være 2-arakidonylglyserol, eller 2-AG. Dette har hovedsakelig blitt funnet i GABAergic synapser og har derfor blitt betegnet hemmende langvarig depresjon (I-LTD). Denne effekten har vist seg å være ekstremt lokalisert og nøyaktig, noe som betyr at cannabinoidene ikke diffunderer langt fra det tiltenkte målet. Denne inhiberingen av inhiberende nevrotransmisjon primerer proksimale eksitatoriske synapser for fremtidig LTP-induksjon og er således metaplastisk i naturen.

Neuronal tilpasningsmekanisme

En ny mekanisme er blitt foreslått som gjelder den medfødte spenningen til et nevron. Det kvantifiseres av størrelsen på hyperpolarisering i mV på grunn av at K + -kanaler åpnes på nytt under et handlingspotensial. Etter noen form for læringsoppgave, spesielt en klassisk eller operant kondisjoneringsoppgave, reduseres amplituden til K + hyperpolarisering, eller "etter hyperpolarisering (AHP)". Over tid vil denne AHP komme tilbake til normale nivåer. Denne normaliseringen korrelerer ikke med tap av hukommelse, men i stedet et tap av læringspotensial.

Referanser