Metaplasticità - Metaplasticity

Metaplasticità è un termine coniato originariamente da WC Abraham e MF Bear per riferirsi alla plasticità della plasticità sinaptica . Fino a quel momento la plasticità sinaptica si era riferita alla natura plastica delle singole sinapsi . Tuttavia questa nuova forma si riferiva alla plasticità della plasticità stessa, da cui il termine meta- plasticità. L'idea è che la precedente storia di attività della sinapsi determina la sua attuale plasticità. Questo può svolgere un ruolo in alcuni dei meccanismi sottostanti ritenuti importanti nella memoria e nell'apprendimento come il potenziamento a lungo termine (LTP), la depressione a lungo termine (LTD) e così via. Questi meccanismi dipendono dall'attuale "stato" sinaptico, come stabilito da influenze estrinseche in corso come il livello di inibizione sinaptica , l'attività di afferenti modulatori come le catecolamine e il pool di ormoni che influenzano le sinapsi oggetto di studio. Recentemente, è diventato chiaro che la precedente storia dell'attività sinaptica è una variabile aggiuntiva che influenza lo stato sinaptico, e quindi il grado, di LTP o LTD prodotto da un dato protocollo sperimentale. In un certo senso, quindi, la plasticità sinaptica è governata da una plasticità attività-dipendente dello stato sinaptico; tale plasticità della plasticità sinaptica è stata chiamata metaplasticità. Si sa poco della metaplasticità e molte sono attualmente le ricerche in corso sull'argomento, nonostante la sua difficoltà di studio, a causa della sua importanza teorica nel cervello e nelle scienze cognitive. La maggior parte delle ricerche di questo tipo viene eseguita tramite cellule di ippocampo coltivate o fette di ippocampo.

plasticità hebbiana

Il cervello è "plastico", il che significa che può essere modellato e formato. Questa plasticità è ciò che ti permette di imparare per tutta la vita; le tue sinapsi cambiano in base alla tua esperienza. Si possono creare nuove sinapsi, distruggere quelle vecchie o rafforzare o indebolire quelle esistenti. La teoria originale della plasticità si chiama " plasticità hebbiana ", dal nome di Donald Hebb nel 1949. Un rapido ma efficace riassunto della teoria hebbiana è che "cellule che si accendono insieme, si legano insieme", insieme è la parola chiave qui che verrà spiegata tra breve . Hebb descrisse un primo concetto della teoria, non la meccanica stessa. La plasticità hebbiana coinvolge due meccanismi: LTP e LTD, scoperti da Bliss e Lomo nel 1973. LTP, o potenziamento a lungo termine, è l'aumento della sensibilità delle sinapsi a causa di un prolungato periodo di attività sia nel neurone presinaptico che postsinaptico . Questo periodo prolungato di attività è normalmente concentrato di impulsi elettrici, solitamente intorno a 100 Hz. Si chiama rilevamento "coincidenza" in quanto rafforza la sinapsi solo se c'è stata un'attività sufficiente sia nelle cellule presinaptiche che postsinaptiche. Se la cellula postsinaptica non diventa sufficientemente depolarizzata, non c'è rilevamento di coincidenza e non si verificano LTP/LTD. LTD, o depressione a lungo termine, funziona allo stesso modo, ma si concentra sulla mancanza di coincidenza della depolarizzazione. LTD può essere indotto da impulsi elettrici a circa 5 Hz. Questi cambiamenti sono specifici della sinapsi. Un neurone può avere molte sinapsi differenti tutte controllate tramite gli stessi meccanismi definiti qui.

Il primo meccanismo proposto per l'attività plastica si basa sui recettori del glutammato e sulla loro capacità di cambiare numero e forza in base all'attività delle sinapsi. Il glutammato lega due principali tipi di recettori: i recettori AMPA (AMPAR) e i recettori NMDA (NMDAR). Questi prendono il nome da farmaci che si legano ai recettori: acido alfa-amino-3-idrossi-5-metil-4-isossazolepropionico ( AMPA ) e N-metil-D-aspartato ( NMDA ), rispettivamente, ma entrambi legano il glutammato. Quando una sinapsi glutamatergica rilascia glutammato si lega a qualsiasi AMPA e ai recettori NMDA presenti nella membrana postsinaptica. I recettori AMPA sono recettori ionotropici responsabili della trasmissione sinaptica veloce. In poche parole, i recettori NMDA evocano una risposta nella cellula solo quando è stata trasmessa una quantità di glutammato sufficiente a causare la depolarizzazione di quella cellula in modo da sbloccare il recettore NMDA. Una sufficiente depolarizzazione nella membrana farà uscire il blocco cationico di magnesio nei recettori NMDA, consentendo così l'afflusso di calcio nella cellula. I recettori NMDA sono "rilevatori di coincidenza" . Determinano quando il neurone presinaptico e postsinaptico sono collegati nel tempo tramite l'attività. Quando ciò si verifica, i recettori NMDA diventano il meccanismo di controllo che determina come devono essere riorganizzati i recettori AMPA e NMDA. Il riarrangiamento dei recettori AMPA e NMDA è diventato il fulcro degli studi attuali sulla metaplasticità poiché determina direttamente le soglie LTP e LTD. Tuttavia, alcune prove indicano che i recettori accoppiati a proteine ​​G (GPCR) sono responsabili del controllo dell'attività del recettore NMDA, il che suggerisce che i cambiamenti mediati da NMDAR nella forza sinaptica sono modulati dall'attività dei GPCR. C'è una grande quantità di ricerca focalizzata sulla ricerca di enzimi specifici e percorsi intracellulari coinvolti nella modulazione mediata da NMDAR dei recettori AMPA di membrana. Recenti ricerche biochimiche hanno dimostrato che una carenza della proteina tenascina-R (TNR) porta ad un aumento metaplastico della soglia per l'induzione di LTP. Il TNR è una proteina della matrice extracellulare espressa dagli oligodendrociti durante la mielinizzazione.

Stati sinaptici

La ricerca nel 2004 ha dimostrato che le sinapsi non si rafforzano o si indeboliscono su una scala mobile. Ci sono stati discreti tra i quali si muovono le sinapsi. Questi stati sono attivi, silenziosi , recentemente silenziosi, potenziati e depressi. Gli stati in cui possono spostarsi dipendono dallo stato in cui si trovano al momento. Pertanto, lo stato futuro è determinato dallo stato acquisito dall'attività precedente. Ad esempio, le sinapsi silenziose (ma non recentemente silenziose) possono essere convertite in attive tramite l'inserimento di AMPAR nella membrana postsinaptica. Le sinapsi attive possono passare a potenziate o depresse rispettivamente tramite LTP o LTD . La stimolazione prolungata a bassa frequenza (5 Hz, il metodo utilizzato per indurre LTD) può spostare una sinapsi attiva in depressa e quindi silenziosa. Tuttavia, le sinapsi che sono appena diventate attive non possono essere depresse o messe a tacere. Quindi c'è un comportamento simile a una macchina a stati nella sinapsi quando si tratta di transizioni. Tuttavia, gli stati stessi possono avere diversi gradi di intensità. Una sinapsi in stato attivo può essere più forte di un'altra sinapsi in stato attivo. Questo è, in teoria, come puoi avere una memoria forte contro una memoria debole. I ricordi forti sono quelli con sinapsi attive molto densamente popolate, mentre i ricordi deboli possono essere ancora attivi ma scarsamente popolati di AMPAR. La stessa ricerca ha dimostrato che gli stessi recettori NMDA, una volta ritenuti il ​​meccanismo di controllo alla base dell'organizzazione dei recettori AMPA, possono essere regolati dall'attività sinaptica. Questa regolazione del meccanismo di regolazione stesso aggiunge un altro livello di complessità alla biologia del cervello.

Etichettatura sinaptica

Recenti ricerche hanno trovato un meccanismo noto come tagging sinaptico . Quando vengono espresse e sintetizzate nuove proteine ​​recettoriali, anche queste devono essere trasportate alla membrana sinaptica e per questo è necessaria una sorta di messaggistica chimica. La loro ricerca ha dimostrato che l'attivazione delle vie di segnalazione cAMP/PKA è necessaria per l'induzione di LTP a causa della sua natura di "tagging". È stato anche dimostrato che la semplice attivazione farmacologica dei percorsi cAMP/PKA era sufficiente per etichettare la sinapsi, completamente indipendente da qualsiasi tipo di attività.

Recettori NMDA

Il recettore NMDA è costituito da tre subunità: GluN1 (ex NR1), una subunità variabile GluN2 (ex NR2) e una subunità variabile GluN3 (ex NR3). Due subunità GluN2 in particolare sono state oggetto di intenso studio: GluN2A e GluN2B. La subunità GluN2B non solo è più sensibile al glutammato e impiega più tempo a desensibilizzarsi, ma consente anche un maggiore ingresso di calcio nella cellula quando si apre. Un basso rapporto GluN2A/GluN2B è generalmente correlato con una ridotta soglia di attivazione causata dall'allevamento di animali in ambienti privi di luce. Ciò è stato dimostrato sperimentalmente tramite studi di privazione della luce in cui è stato dimostrato che il rapporto GluN2A/B è diminuito. La soglia può essere aumentata in alcune situazioni tramite l'esposizione alla luce. Studi di questa natura sono stati utilizzati per trovare il periodo critico per la formazione del sistema visivo nei gatti. Questo rapporto di spostamento è una misura della soglia LTD/LTP e quindi è stato ipotizzato come un meccanismo di metaplasticità.

Gliotrasmettitori

Le cellule gliali non solo forniscono supporto strutturale e nutrizionale per i neuroni, ma forniscono anche supporto per l'elaborazione tramite sostanze chimiche note come gliotrasmettitori . I gliotrasmettitori includono glutammato, ATP e, più recentemente, l'aminoacido D-serina. Una volta ritenuta glicina stessa, la D-serina funge da ligando nel sito della glicina dei NMDAR. La D-serina è sintetizzata dagli astrociti ed è fortemente co-localizzata con i NMDAR. Senza D-serina non ci può essere neurotossicità indotta da NMDA, o quasi nessuna risposta NMDA di alcun tipo. A causa di questa evidenza è chiaro che la D-serina è un ligando essenziale per i recettori NMDA. Un fattore essenziale in questa ricerca è il fatto che gli astrociti varieranno la loro copertura dei neuroni in base ai processi fisiologici del corpo. I neuroni dell'ossitocina e della vasopressina avranno più recettori NMDA esposti a causa dell'attività degli astrociti durante l'allattamento rispetto al normale funzionamento. Questa ricerca ha avuto luogo principalmente nelle cellule del nucleo ipotalamico sopraottico (SON). A causa del fatto che la plasticità sinaptica è quasi completamente dipendente dall'elaborazione NMDAR, la copertura NMDAR degli astrociti dinamici è per natura un parametro di metaplasticità.

Omeostasi sinaptica

La plasticità omeostatica gestisce le connessioni sinaptiche attraverso l'intera cellula nel tentativo di mantenerle a livelli di connessione gestibili. I metodi hebbiani tendono a portare le reti in uno stato massimizzato o ridotto al minimo, limitando così l'attività potenziale e la crescita della rete. Con i meccanismi omeostatici in atto esiste ora una sorta di "controllo del guadagno" che consente di verificare questi metodi hebbiani al fine di mantenere le loro capacità di elaborazione delle informazioni. Questo tipo di modulazione è importante per combattere l'intensa mancanza di attività neurale, come la prolungata deprivazione sensoriale (in questo studio in particolare è la privazione della luce che colpisce i neuroni della corteccia visiva) oi danni causati dall'ictus. Il ridimensionamento sinaptico è un meccanismo in atto per mantenere la sensibilità delle sinapsi a livelli normalizzati. Periodi prolungati di inattività aumentano la sensibilità delle sinapsi in modo che il loro livello di attività complessivo possa rimanere utile. L'attività cronica provoca la desensibilizzazione dei recettori, abbassando l'attività complessiva a un livello più biologicamente gestibile. Entrambi i livelli dei recettori AMPA e NMDA sono influenzati da questo processo e quindi il "peso" complessivo di ciascuna connessione sinaptica (raffinato con metodi Hebbian) viene mantenuto aumentando il livello complessivo di attività sull'intero neurone. È stato dimostrato che sia il neurone presinaptico che quello postsinaptico sono coinvolti nel processo, modificando rispettivamente il tasso di turnover delle vescicole e la composizione del recettore AMPA.

Recenti ricerche hanno scoperto che l'enzima calcio-dipendente CaMKII, che esiste in un'isoforma alfa e beta, è fondamentale nella modulazione dipendente dall'inattività. Un basso rapporto alfa/beta provoca un aumento della soglia per l'eccitazione cellulare attraverso l'afflusso di calcio e quindi favorisce l'LTP.

Formazione della memoria

Esistono diverse fasi del sonno, ma solo due tipi separati, REM (o movimento oculare rapido) e NREM (movimento oculare non rapido). Il sonno NREM è caratterizzato da un'attività neuronale a onde lente note come onde theta o onde delta. Queste oscillazioni a onde lente si verificano a frequenze molto basse, comprese tra 0,5 e 4,5 Hz. Una recente ipotesi è venuta a galla, integrando il sonno e qualcosa noto come omeostasi sinaptica.

L'ipotesi si articola in quattro parti:

1. La veglia è associata al potenziamento sinaptico;
2. Il potenziamento sinaptico è legato alla regolazione dell'attività delle onde lente nel sonno;
3. L'attività a onde lente è associata alla depressione sinaptica;
4. Il downscaling sinaptico è legato agli effetti benefici del sonno.

La veglia è associata al potenziamento sinaptico: il potenziamento avviene continuamente: attraverso le molte ore che trascorriamo leggendo informazioni inutili, o incontrando qualcosa di più di 5 minuti, cioè quella persona casuale che si trovava di fronte a noi al supermercato. Tutto ciò che vediamo, leggiamo o su cui ci concentriamo viene potenziato da qualche parte nel nostro cervello.

Il potenziamento sinaptico è legato alla regolazione dell'attività a onde lente nel sonno: ogni volta che una particolare area del nostro cervello riceve un potenziamento esteso dalla nostra giornata, l'area interessata subisce più attività a onde lente rispetto ai suoi vicini. In sostanza, la quantità di potenziamento che riceviamo durante il giorno, influisce sul tipo di sonno che otteniamo durante la notte. Se passiamo tutto il giorno ammalati e sdraiati a letto, non accade molto il potenziamento. Certo, i colori delle pareti, delle tende, delle lenzuola, ecc., ma questo non è sorprendentemente interessante. La quantità di attività di oscillazione a onde lente che sarebbe presente di notte non sarebbe minimamente estesa.

L'attività a onde lente è associata alla depressione sinaptica: la depressione sinaptica è l'altro lato del potenziamento sinaptico. Se LTP è formato da stimoli fortemente depolarizzanti o stimoli ad alta frequenza, allora la depressione a lungo termine, LTD, si forma da periodi prolungati di stimoli molto deboli o stimoli a frequenza molto bassa. L'ipotesi propone che l'attività delle onde lente sia sufficiente per evocare LTD, o downscaling, delle cellule.

Il downscaling sinaptico è legato agli effetti benefici del sonno: questo è ciò che lega tutto insieme. LTD dal downscaling sinaptico dell'attività delle onde lente provoca la giusta quantità di riduzione ai nostri schemi di attivazione neuronale. L'LTD prolungato dal sonno consentirebbe di perdere tutto l'LTP non essenziale che ha avuto luogo durante la nostra giornata. Aiuta a ridurre la quantità di rumore sinaptico che si crea quando si verifica così tanto potenziamento durante il giorno.

Cosa significa tutto questo?: L'idea è che LTP si verifica continuamente durante la veglia. Tutto questo flusso e immagazzinamento di informazioni alla fine diventeranno eccessivi, ed è per questo che dormiamo. Il punto del sonno è di declassare ed eliminare alcuni dei potenziali sinaptici che non sono necessari durante la nostra giornata. Quello che si indossava il terzo martedì dello scorso febbraio è irrilevante, ma conoscere il proprio secondo nome non lo è. È stato messo in atto un ampio LTP per ricordare il proprio secondo nome, e quindi quel percorso sinaptico non sarebbe così facilmente dimenticato, mentre ciò che si indossava in quel particolare giorno ha ricevuto così poco potenziamento che può essere dimenticato in un giorno o due. Un sacco di potenziamento su un determinato argomento aiuterebbe a facilitare quella memoria, rendendola "più importante" agli "occhi della corteccia" in modo che non venga dimenticata.

Cos'altro potrebbe essere coinvolto?

Il ritmo circadiano che prende piede è responsabile della sensazione di stanchezza. Il nostro corpo inizia naturalmente a spegnersi, nel momento in cui il sole inizia a calare all'orizzonte. La sostanza chimica primaria per questo avvenimento è la melatonina , quindi sembrerebbe naturale chiedersi se la melatonina abbia qualche effetto anche sull'apprendimento e sulla formazione della memoria. Ogni animale che dorme mostra anche una certa concentrazione corporea di melatonina. Studiando gli effetti della sonnolenza sui pesci, si è scoperto che qualsiasi quantità significativa di melatonina provoca una "drammatica diminuzione" dell'apprendimento e della formazione della memoria.

Questo studio è stato eseguito di notte sotto luci intense, per inibire il rilascio di quantità naturali di melatonina e sono stati condotti comportamenti di apprendimento. Gli autori hanno anche somministrato un farmaco al pesce per aiutare a bloccare gli effetti della melatonina e quindi hanno studiato i loro modelli comportamentali sulla formazione e il recupero della memoria. Si è scoperto che durante il giorno, quando la melatonina veniva somministrata artificialmente, la capacità del pesce di apprendere nuovo materiale era al minimo.

Dato che si rimane svegli per molto tempo, è già successo così tanto potenziamento extra dal giorno della veglia, e cercare di forzare più LTP non servirà a nulla. Troppe informazioni extra circolano e i neuroni non sono in grado di gestire tutta l'attività extra. Inoltre, tuttavia, quando la notte inizia a incombere, il ritmo circadiano inizia a fare effetto e il corpo inizia naturalmente a rilasciare riserve di melatonina. Questo aumento della melatonina riduce la capacità di apprendere e facilitare nuovi ricordi. Tuttavia, la capacità della melatonina di sopprimere la formazione della memoria è molto significativa. La melatonina funzionerebbe insieme alla LTD durante le oscillazioni lente durante il sonno, per impedire agli individui di potenziare le informazioni indesiderate o non necessarie della loro giornata.

Il sonno è l'unica cosa che conta in questa ipotesi di omeostasi sinaptica? Nel febbraio 2002 sono stati pubblicati due articoli separati sulla scoperta del coinvolgimento di un recettore nell'omeostasi sinaptica. Originariamente si è scoperto che le proteine ​​morfogenetiche dell'osso, BMP, causano una differenziazione nella formazione dell'osso; tuttavia, sono stati recentemente scoperti necessari per la regolazione sinaptica. È stato notato che quando c'erano mutazioni nel recettore BMP di tipo II, più comunemente noto come pio desiderio o arguzia in breve, le dimensioni delle fessure sinaptiche erano significativamente ridotte, così come l'output sinaptico nelle specie studiate.

Anche la quantità di neurotrasmettitori che sono stati immagazzinati e rilasciati da queste cellule è risultata estremamente carente, quindi sono stati condotti ulteriori studi. Quando il recettore wit viene attivato, diventa attiva anche una particolare proteina nota come LIMK1.

Eaton e Davis hanno anche studiato le impronte sinaptiche delle cellule. Le impronte sinaptiche indicano che una volta c'era una sinapsi, ma non contiene più il capolinea dell'assone, e quindi le impronte sinaptiche si trovano nella cellula postsinaptica nei dendriti. Nei recettori wit mutati, la quantità di impronte sinaptiche è stata aumentata di quasi il 50%, indicando che il recettore BMP e la sua controparte cellulare, la proteina LIMK1, sono significativamente responsabili della crescita di una cellula.

Perché tutto questo è importante e cosa significa? Sarebbero necessarie quantità significative di LTP se vogliamo mantenere i nostri ricordi già formati. Durante il sonno, le oscillazioni delle onde lente causano una depressione sinaptica generale in tutto il cervello, dove solo le vie neuronali più forti vengono trattenute dall'LTP del giorno precedente. C'è un secondo requisito, tuttavia, se vogliamo mantenere le nostre sinapsi neuronali. Anche il recettore del pio desiderio deve essere attivo se le sinapsi devono essere mantenute. Se una sinapsi appena formata è il risultato di un potenziamento del giorno, allora presumibilmente quella sinapsi non avrebbe avuto il tempo di formare i percorsi intelligenti dalla cellula. Senza l'attivazione del pio desiderio, le sinapsi sono molto più inclini alla distruzione e probabilmente verrebbero rimosse, allo stesso modo, è molto più probabile che vengano mantenuti percorsi molto potenziati, poiché l'attivazione del BMP sarebbe molto probabilmente prevalente.

Endocannabinoidi

La ricerca nel 2004 ha dimostrato che il rilascio di endocannabinoidi dal neurone postsinaptico può inibire l'attivazione del neurone presinaptico. I recettori dei cannabinoidi di tipo 1 (CB1R) sono i recettori sul neurone presinaptico responsabili di questo effetto. Si pensa che il ligando specifico sia il 2-arachidonil glicerolo, o 2-AG. Questo è stato trovato principalmente nelle sinapsi GABAergiche e quindi è stato definito depressione inibitoria a lungo termine (I-LTD). Si è scoperto che questo effetto è estremamente localizzato e preciso, il che significa che i cannabinoidi non si diffondono lontano dal bersaglio previsto. Questa inibizione della neurotrasmissione inibitoria innesca le sinapsi eccitatorie prossimali per una futura induzione di LTP ed è quindi di natura metaplastica.

Meccanismo di adattamento neuronale

È stato proposto un nuovo meccanismo che riguarda l'eccitabilità innata di un neurone. È quantificato dalla dimensione dell'iperpolarizzazione in mV dovuta alla riapertura dei canali K+ durante un potenziale d'azione. Dopo qualsiasi tipo di compito di apprendimento, in particolare un compito di condizionamento classico o operante, l'ampiezza dell'iperpolarizzazione K+, o "dopo iperpolarizzazione (AHP)", è notevolmente ridotta. Nel tempo questo AHP tornerà a livelli normali. Questa normalizzazione non è correlata a una perdita di memoria, ma piuttosto a una perdita di potenziale di apprendimento.

Riferimenti