triptano - Triptan

triptani
Classe di farmaci
Struttura chimica del sumatriptan , il prototipo del triptano
Identificatori di classe
Uso	Emicrania , cefalea a grappolo
Codice ATC	N02CC
Obiettivo biologico	5-HT 1B recettore , 5-HT 1D recettore
In Wikidata

I triptani sono una famiglia di farmaci a base di triptamina utilizzati come farmaci abortivi nel trattamento dell'emicrania e della cefalea a grappolo . Questa classe di farmaci è stata introdotta per la prima volta negli anni '90. Sebbene efficaci nel trattamento del mal di testa individuale, non forniscono un trattamento preventivo e non sono considerati una cura . Non sono efficaci per il trattamento della cefalea di tipo tensivo , tranne che nelle persone che soffrono anche di emicrania. I triptani non alleviano altri tipi di dolore .

I farmaci di questa classe agiscono come agonisti per i recettori della serotonina 5-HT _1B e 5-HT _1D nei vasi sanguigni e nelle terminazioni nervose del cervello. Il primo triptano clinicamente disponibile è stato il sumatriptan , che è stato commercializzato dal 1991. I triptani hanno ampiamente sostituito le ergotamine , una vecchia classe di farmaci usati per alleviare l'emicrania e la cefalea a grappolo.

Usi medici

Esempi di triptani

sumatriptan	rizatriptan	naratriptan
eletriptan	donitriptan	almotriptan
frovatriptan	avitriptan	zolmitriptan
LY-334370	L-694247

Emicrania

I triptani sono usati per il trattamento di gravi attacchi di emicrania o di quelli che non rispondono ai FANS o ad altri farmaci da banco . I triptani sono un trattamento di linea media adatto a molti emicranici con attacchi tipici. Potrebbero non funzionare per attacchi di emicrania atipici o insolitamente gravi, emicrania trasformata o stato (continuo) di emicrania.

I triptani sono altamente efficaci, riducendo i sintomi o interrompendo l'attacco entro 30-90 minuti nel 70-80% dei pazienti.

Un test che misura la sensibilità della pelle di una persona durante un'emicrania può indicare se l'individuo risponderà al trattamento con triptani. I triptani sono più efficaci in quelli senza sensibilità della pelle; con sensibilità cutanea, è meglio assumere triptani entro venti minuti dall'inizio del mal di testa.

Il rizatriptan orale e lo zolmitriptan nasale sono i triptani più utilizzati per l'emicrania nei bambini.

Tempi corretti di assunzione

I triptani devono essere assunti il ​​prima possibile dopo l'inizio del dolore. In caso di emicrania con aura vanno assunti dopo l'aura e con l'inizio del dolore. Se assunti troppo presto, potrebbero non avere il pieno effetto sulla riduzione dei sintomi e, in caso di aura, possono peggiorare l'aura. Si presume che i vasi sanguigni siano ristretti durante la fase dell'aura e dilatati durante la fase del dolore, pertanto un farmaco costrittivo come un triptano non è raccomandato durante l'aura.

Cefalea a grappolo

I triptani sono efficaci per il trattamento della cefalea a grappolo. Ciò è stato dimostrato per sumatriptan sottocutaneo e zolmitriptan intranasale , il primo dei quali è più efficace secondo una revisione Cochrane del 2013 . Le compresse non sono state considerate appropriate in questa revisione.

Mal d'altitudine

Un singolo studio randomizzato controllato ha scoperto che il sumatriptan può essere in grado di prevenire il mal di montagna .

Moduli disponibili

Tutti i triptani commercializzati sono disponibili in forma orale ; alcuni sotto forma di compresse sublinguali . Sumatriptan e zolmitriptan sono disponibili anche come spray nasali . Per il sumatriptan sono commercializzati numerosi altri moduli di domanda: supposte , un'iniezione sottocutanea, un cerotto transdermico iontoforetico , che utilizza una bassa tensione controllata da un microchip preprogrammato per erogare una singola dose di sumatriptan attraverso la pelle entro 30 minuti; una combinazione farmaco-dispositivo contenente polvere di sumatriptan che è "alimentata dal respiro" che consente all'utente di soffiare polvere di sumatriptan nelle narici; così come un sistema di iniezione senza ago che funziona con la pressione dell'aria.

Controindicazioni

Tutti i triptani sono controindicati nei pazienti con malattie cardiovascolari ( spasmi coronarici , sintomatica di malattia dell'arteria coronaria , dopo un attacco di cuore o ictus , non controllata ipertensione , malattia di Raynaud , malattia delle arterie periferiche ). La maggior parte dei triptani è anche controindicata durante la gravidanza e l'allattamento e per le pazienti di età inferiore ai 18 anni; ma gli spray nasali sumatriptan e zolmitriptan sono approvati anche per i giovani sopra i 12 anni. Nonostante l'opinione di esperti e le prove contrarie, la FDA e alcuni altri organismi di governo dei farmaci hanno dichiarato che gli inibitori delle monoamino ossidasi sono controindicati per sumatriptan, zolmitriptan e rizatriptan e la combinazione con alcaloidi dell'ergot come l' ergotamina per tutte le sostanze.

Almeno due triptani (sumatriptan e rizatriptan) sono stati elencati sotto i farmaci inaccettabili dai Canadian Blood Services come un potenziale rischio per il ricevente; pertanto, i donatori sono tenuti a non aver assunto il farmaco nelle ultime 72 ore.

Effetti collaterali

I triptani hanno pochi effetti collaterali se usati nel dosaggio e nella frequenza corretti. L'effetto avverso più comune è la ricorrenza dell'emicrania. Una revisione sistematica ha rilevato che "rizatriptan 10 mg era l'unico triptano con un tasso di recidiva maggiore di quello del placebo".

Esiste un rischio teorico di spasmo coronarico in pazienti con cardiopatia accertata e raramente possono verificarsi eventi cardiaci dopo l'assunzione di triptani.

Interazioni

È stato ipotizzato che la combinazione di triptani con altri farmaci serotoninergici come alcaloidi dell'ergot, inibitori delle monoamino ossidasi, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI) o erba di San Giovanni possa indurre i sintomi di una sindrome serotoninergica (una sindrome di cambiamenti dello stato mentale, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e sintomi gastrointestinali), mentre gli studi scientifici indicano che non vi è alcun potenziale per la sindrome serotoninergica pericolosa per la vita nei pazienti che assumono triptani e SSRI o SNRI allo stesso tempo, sebbene la FDA abbia dichiarato ufficialmente il contrario . La combinazione di triptani con alcaloidi dell'ergot è controindicata a causa del pericolo di spasmi coronarici.

In uno studio della Harvard Medical School e dell'Università della Florida College of Medicine che ha coinvolto 47.968 pazienti e pubblicato il 26 febbraio 2018, l'uso concomitante di un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina o dell'inibitore selettivo della ricaptazione della norepinefrina per la depressione con un triptano per l' emicrania non ha dimostrato un aumento rischio di sindrome serotoninergica .

Le interazioni farmacocinetiche (ad esempio mediate dagli enzimi epatici CYP o dalle proteine ​​trasportatrici ) sono diverse per le singole sostanze; per la maggior parte dei triptani, sono da lievi a assenti. I livelli plasmatici di eletriptan sono aumentati da potenti inibitori del CYP3A4 e i livelli di frovatriptan dagli inibitori del CYP1A2 come la fluvoxamina .

Farmacologia

Meccanismo di azione

La loro azione è attribuita a loro agonisti effetti sulla serotonina 5-HT _1B e 5-HT _1D recettori nei vasi sanguigni (causandone la costrizione ) e terminazioni nervose nel cervello, e inibendo di pro-infiammatoria neuropeptide rilascio, compreso CGRP e sostanza P . I triptani sono agenti selettivi per 5-HT _1B e 5-HT _1D e hanno un'affinità bassa o addirittura nessuna per altri tipi di recettori 5-HT.

I recettori 5-HT sono classificati in sette diverse famiglie denominate 5-HT ₁ a 5-HT ₇ . Tutti i recettori sono recettori accoppiati a proteine ​​G con sette domini transmembrana con l'unica eccezione del recettore 5-HT ₃ che è un canale ionico collegato al ligando . C'è un'elevata omologia nella sequenza di amminoacidi all'interno di ciascuna famiglia. Ogni famiglia si accoppia agli stessi sistemi di secondo messaggero . I sottotipi di 5-HT ₁ sono i recettori 5-HT _1A , 5-HT _1B , 5-HT _1D , 5-HT _1E e 5-HT _1F . Tutti i recettori 5-HT _1D sono accoppiati all'inibizione dell'adenilato ciclasi . I recettori 5-HT _1B e 5-HT _1D sono stati difficili da distinguere su base farmacologica. Dopo aver clonato due geni distinti per i recettori 5-HT _1B e 5-HT _1D , è stata ottenuta una migliore comprensione della distribuzione e dell'espressione in diversi tessuti, tranne che nel tessuto cerebrale dove si sovrappongono in diverse aree.

La maggior parte delle specie di mammiferi , compreso l'uomo, ha siti di legame 5-HT _1D ampiamente distribuiti in tutto il sistema nervoso centrale . I recettori 5-HT _1D si trovano in tutte le aree del cervello ma differiscono in quantità in ciascuna area. Un importante iniziatore di testa dolore è suggerito per essere l'attivazione di trigeminovascolare afferenti nervi che rilascia su attivazione neuropeptidi come CGRP, sostanza P e neurochinina A . Inoltre si pensa che promuovano una risposta infiammatoria neurogena importante per la sensibilizzazione delle afferenze sensoriali e anche la trasmissione e la generazione di mal di testa a livello centrale. La 5-HT _1D è stata trovata responsabile dell'inibizione dell'infiammazione neurogena dopo somministrazione di sumatriptan e altri composti correlati che agiscono sui recettori 5-HT _1D pregiunzionali .

Tutti i triptani, come il vecchio farmaco diidroergotamina , hanno effetti agonistici sul recettore 5-HT _1D . Il confronto tra sumatriptan e diidroergotamina ha mostrato che la diidroergotamina ha un'elevata affinità e il sumatriptan ha un'affinità media per 5-HT _1D . I triptani hanno almeno tre modalità di azione. Questi meccanismi antiemicranici sono:

1. vasocostrizione del dolore che produce vasi extracerebrali intracranici per effetto diretto sulla muscolatura liscia vasale. Sumatriptan e rizatriptan hanno dimostrato di causare vasocostrizione nelle arterie meningee medie umane .
2. inibizione del rilascio di neuropeptidi vasoattivi da parte dei terminali trigeminali che innervano i vasi intracranici e la dura madre. Il complesso trigeminocervicale ha recettori 5-HT _1D che legano diidroergotamina e triptani nell'uomo. Rizatriptan ha dimostrato di bloccare la vasodilatazione durale e lo stravaso di proteine ​​plasmatiche inibendo il rilascio di CGRP tramite l'attivazione di recettori sui terminali nervosi sensoriali pregangliari del trigemino. È stato dimostrato che il sumatriptan inibisce la secrezione di CGRP stimolata dal potassio dai neuroni trigeminali in coltura in modo dose dipendente e può anche inibire il rilascio della sostanza P.
3. inibizione della neurotrasmissione nocicettiva all'interno del complesso trigeminocervicale nel tronco cerebrale e nella colonna vertebrale cervicale superiore. Rizatriptan ha un'attività antinocicettiva trigeminale centrale.

Altre possibilità di triptani in effetti antiemicraniche sono modulazione di ossido nitrico dipendente vie di trasduzione , scavenging ossido nitrico nel cervello, e dipendente attività metabolica delle cellule sodio.

farmacocinetica

I triptani hanno un'ampia varietà di proprietà farmacocinetiche . La biodisponibilità è compresa tra il 14% e il 70%, l'emivita biologica (T1/ ₂ ) è compresa tra 2 e 26 ore. La loro buona capacità di attraversare la barriera emato-encefalica e l'emivita piuttosto lunga di alcuni triptani possono provocare frequenze più basse di recidiva dell'emicrania.

Confronto

Zolmitriptan è diverso dagli altri triptani perché viene convertito in un metabolita attivo N-desmetil che ha una maggiore affinità per i recettori 5-HT _1D e 5-HT _1B ; entrambe le sostanze hanno un'emivita biologica di 2-3 ore. Negli studi, i triptani più recenti sono per lo più confrontati con il sumatriptan. Sono migliori del sumatriptan per la loro emivita più lunga nel plasma e una maggiore biodisponibilità orale , ma hanno un potenziale maggiore di effetti collaterali sul sistema nervoso centrale .

Donitriptan e avitriptan non sono mai stati commercializzati.

Storia

La storia dei triptani è iniziata con la proposta esistenza dell'allora sconosciuta serotonina (5-idrossitriptamina, 5-HT). Alla fine degli anni Quaranta due gruppi di ricercatori, uno in Italia e l'altro negli Stati Uniti, identificarono una sostanza che negli Stati Uniti era chiamata serotonina e in Italia enteramina . All'inizio degli anni '50 fu confermato che entrambe le sostanze erano le stesse. A metà degli anni '50 fu proposto che la serotonina avesse un ruolo come neurotrasmettitore nel sistema nervoso centrale (SNC) degli animali. Le indagini sul meccanismo d'azione non hanno avuto molto successo in quanto mancavano le tecniche sperimentali.

Più tardi negli anni '60, gli studi hanno dimostrato che la vasocostrizione causata da 5-HT, noradrenalina ed ergotamina potrebbe ridurre gli attacchi di emicrania. Patrick PA Humphrey, tra gli altri alla Glaxo, ha iniziato a ricercare il recettore 5-HT per scoprire un agonista 5-HT più diretto con meno effetti collaterali.

Hanno continuato a sviluppare e lavorare su un'azione desiderabile sulla 5-HT mediante l' attivazione del recettore 5-HT ₁ per un farmaco anti-emicrania. Il lavoro continuo ha portato allo sviluppo di sumatriptan, ora noto come il primo agonista 5-HT ₁ , selettivo per i recettori 5-HT _1D/B e anche per il recettore 5-HT _1F con minore affinità. Nel 1991 il sumatriptan è diventato disponibile per l'uso clinico nei Paesi Bassi e negli Stati Uniti nel 1993. Tuttavia, c'è sempre stato un dibattito sul suo meccanismo d'azione, e ancora oggi non è chiaro. Più tardi, Mike Moskowitz ha proposto una teoria sullo "stravaso neuronale", e questo è stato il primo indizio che il sumatriptan potrebbe avere un effetto neuronale diretto negli attacchi di emicrania.

Il sumatriptan è diventato un prototipo per altri triptani che sono stati sviluppati per migliorare la selettività per i recettori 5-HT _1D/B .

Società e cultura

Stato legale

Questi farmaci erano disponibili solo su prescrizione medica (USA, Canada e Regno Unito), ma il sumatriptan è diventato disponibile da banco nel Regno Unito nel giugno 2006. Il marchio del prodotto OTC nel Regno Unito è Imigran Recovery. Il brevetto su Imitrex STATDose è scaduto nel dicembre 2006 e il sumatriptan iniettabile è diventato disponibile come formula generica nell'agosto 2008. Sumavel Dosepro è una somministrazione senza ago di sumatriptan iniettabile che è stato approvato negli Stati Uniti dalla FDA nel luglio 2009. Il sumatriptan è diventato disponibile come generico negli Stati Uniti alla fine del 2009. In passato era venduto da banco in Romania con il marchio Imigran; tuttavia, a partire da agosto 2014 è necessaria la prescrizione. Zecuity, un cerotto transdermico sumatriptan, è stato approvato dalla FDA degli Stati Uniti nel gennaio 2013. La polvere nasale di sumatriptan è stata approvata dalla FDA nel gennaio 2016 ed è diventata disponibile negli Stati Uniti nel maggio 2016. Naratriptan è disponibile OTC in Germania e Brasile.

Riferimenti

Appunti

fonti

• Tepper SJ; Rapport AM (1999). "I triptani - Un riassunto". Farmaci del SNC . 12 (5): 403-417. doi : 10.2165/00023210-199912050-00007 . S2CID  72149615 .