Mutation

Mutationsraten in Eukaryoten, Bakterien, Viren und Viroiden im Vergleich.

Eine Mutation ist eine zufällige Veränderung in der Nukleotidsequenz oder in der Organisation der DNA ( Genotyp ) oder RNA eines Lebewesens , die eine Variation seiner Eigenschaften hervorruft und nicht unbedingt auf die Nachkommen übertragen wird. Sie tritt spontan und plötzlich oder durch die Wirkung von Mutagenen auf . Diese Veränderung wird in einem kleinen Teil der Bevölkerung (Variante) oder des Organismus (Mutation) vorhanden sein. Die mutierungsfähige genetische Einheit ist das Gen , die Einheit der Erbinformation, die Teil der DNA ist . ]

Bei Vielzellern können Mutationen nur vererbt werden, wenn sie Fortpflanzungszellen betreffen. Eine Folge von Mutationen kann beispielsweise eine genetische Erkrankung sein . Obwohl sie kurzfristig schädlich erscheinen mögen, sind Mutationen für unsere langfristige Existenz unerlässlich. Ohne Mutation gäbe es keine Veränderung und ohne Veränderung könnte sich das Leben nicht entwickeln . ]

Definition

Hauskatze ( Felis Silvestris Catus ) Albino. Albinismus ist in diesem Fall mit einer Mutation im Enzym Tyrosinase verbunden . ]

Die Definition, die Hugo de Vries 1901 in seinem Werk Die Mutationstheorie der Mutation (vom lateinischen mutare = verändern) gab, war diejenige jeder vererbbaren Veränderung des Erbguts, die nicht durch Segregation oder Rekombination erklärt werden kann. Später wurde entdeckt, dass das, was De Vries eine Mutation nannte, tatsächlich eine Rekombination zwischen Genen war.

Die Definition von Mutation basierend auf dem Wissen, dass das Erbmaterial DNA ist, und dem Vorschlag der Doppelhelix zur Erklärung der Struktur des Erbmaterials (Watson und Crick, 1953), würde lauten, dass eine Mutation jede Änderung in der DNA-Sequenz ist Nukleotide. Wenn eine solche Mutation ein einzelnes Gen betrifft, spricht man von einer Genmutation . Wenn die Struktur eines oder mehrerer Chromosomen betroffen ist, chromosomale Mutation . Und wenn eine oder mehrere Mutationen Veränderungen im gesamten Genom verursachen, werden sie als genomische Mutationen bezeichnet . ]

Somatische Mutation und Keimbahnmutation

Somatische Mutation in einer Tulpe

• Somatische Mutation : Es ist diejenige, die die somatischen Zellen des Individuums betrifft. Als Folge treten Mosaik-Individuen auf, die zwei verschiedene Zelllinien mit unterschiedlichen Genotypen haben. Sobald eine Zelle eine Mutation erfährt, erben alle Zellen, die durch mitotische Teilungen von ihr abstammen, die Mutation (zelluläre Vererbung). Ein durch eine somatische Mutation verursachtes Mosaikindividuum hat eine Gruppe von Zellen mit einem anderen Genotyp als der Rest; je früher die Mutation in der Entwicklung des Individuums auftrat, desto größer ist der Anteil von Zellen mit einem anderen Genotyp. Unter der Annahme, dass die Mutation nach der ersten Teilung der Zygote (in einem zweizelligen Zustand) aufgetreten wäre, hätte die Hälfte der Zellen des erwachsenen Individuums einen Genotyp und die andere Hälfte einen anderen. Mutationen, die nur Zellen der somatischen Linie betreffen, werden nicht an die nächste Generation weitergegeben. ]
• Mutationen in der Keimbahn : Sie betreffen die Zellen, die Gameten produzieren , wodurch Gameten mit Mutationen erscheinen. Diese Mutationen werden an die nächste Generation weitergegeben und sind von größerer Bedeutung in der biologischen Evolution . ]

Mutationstypen nach ihren Folgen

Die phänotypischen Folgen von Mutationen sind sehr unterschiedlich, von großen Veränderungen bis hin zu kleinen Unterschieden, die so subtil sind, dass es notwendig ist, hochentwickelte Techniken zu ihrer Erkennung einzusetzen. ]

Morphologische Mutationen

Sie beeinflussen die Morphologie des Individuums, seine Körperverteilung. Sie modifizieren die Farbe oder Form jedes Organs eines Tieres oder einer Pflanze. Sie produzieren normalerweise Fehlbildungen . Ein Beispiel für eine Mutation, die Fehlbildungen beim Menschen hervorruft, ist diejenige, die Neurofibromatose verursacht . Dies ist eine Erbkrankheit, relativ häufig (1 von 3000 Personen), die durch eine Mutation in Chromosom 17 verursacht wird und eine Penetranz von 100 % und eine variable Expressivität aufweist . Seine Hauptmanifestationen sind das Vorhandensein von Neurofibromen , Gliomen des Sehnervs, Café-au-lait-Hautflecken, Hamartomen der Iris, Knochenanomalien (Sphenoiddysplasie , kortikale Ausdünnung langer Knochen ) . Häufig besteht eine geistige Retardierung und Makrozephalie. ]

Tödliche und schädliche Mutationen

Sie sind diejenigen, die das Überleben von Individuen beeinträchtigen und dazu führen, dass sie sterben, bevor sie die Geschlechtsreife erreichen. Wenn die Mutation nicht zum Tod führt, sondern eher zu einer Verringerung der Überlebens- und/oder Fortpflanzungsfähigkeit des Individuums, wird die Mutation als „ schädlich “ bezeichnet . Diese Arten von Mutationen werden normalerweise durch unerwartete Veränderungen in Genen verursacht, die für das Überleben des Individuums wesentlich oder wesentlich sind. Im Allgemeinen sind tödliche Mutationen rezessiv, das heißt, sie manifestieren sich nur in Homozygotie oder Hemizygotie für jene Gene, die mit dem X-Chromosom beim Menschen verbunden sind. ]

Bedingte Mutationen

Bedingte Mutationen (einschließlich bedingt letaler) sind sehr nützlich, um diese essentiellen Gene für das Bakterium zu untersuchen. Bei diesen Mutanten müssen zwei Arten von Zuständen unterschieden werden:

restriktive Bedingungen (auch nicht-permissiv genannt): sind jene Umweltbedingungen, unter denen das Individuum seine Lebensfähigkeit verliert oder sein Phänotyp verändert wird, weil das von der Mutation betroffene Produkt seine biologische Aktivität verliert.

permissive Bedingungen : sind solche, unter denen das Produkt des mutierten Gens noch funktionsfähig ist.

Biochemische oder ernährungsphysiologische Mutationen

Sie sind die Veränderungen, die einen Verlust oder eine Veränderung einer biochemischen Funktion hervorrufen, wie z. B. die Aktivität eines bestimmten Enzyms . Sie werden nachgewiesen, da der Organismus, der diese Mutation aufweist, beispielsweise in einem Kulturmedium nicht wachsen oder sich vermehren kann, wenn ihm nicht eine bestimmte Verbindung zugeführt wird. Mikroorganismen sind ein Material der Wahl , um diese Art von Mutationen zu untersuchen , da Wildstämme zum Wachstum nur ein Medium aus anorganischen Salzen und eine Energiequelle wie Glukose benötigen . Diese Art von Medium wird minimal genannt und die Stämme, die darauf wachsen, werden als prototroph bezeichnet . Jeder Mutantenstamm für ein Gen, das ein Enzym produziert, das zu einem gegebenen Stoffwechselweg gehört, erfordert eine Ergänzung des Minimalkulturmediums mit dem Endprodukt des veränderten Stoffwechselwegs. Dieser Stamm wird auxotroph genannt und hat eine biochemische oder ernährungsphysiologische Mutation. ]

Loss-of-Function-Mutationen

Mutationen führen normalerweise dazu, dass die Funktion des betreffenden Gens nicht korrekt ausgeführt werden kann, sodass eine Funktion des Organismus, der es präsentiert, verschwindet. Diese Arten von Mutationen, die normalerweise rezessiv sind, werden als Loss-of-Function-Mutationen bezeichnet. Ein Beispiel ist die Mutation des hTPH2 -Gens , das beim Menschen das Enzym Tryptophanhydroxylase produziert . Dieses Enzym ist an der Produktion von Serotonin im Gehirn beteiligt . Eine Mutation (G1463A) von hTPH2 verursacht etwa 80 % Funktionsverlust des Enzyms, was zu einer Abnahme der Serotoninproduktion führt und sich in einer Form von Depression manifestiert, die als unipolare Depression bezeichnet wird . ]

Gain-of-Function-Mutationen

Wenn eine Veränderung in der DNA auftritt, ist das Normalste, dass sie einen normalen Prozess des Lebewesens korrumpiert. Es gibt jedoch seltene Fälle, in denen eine Mutation eine neue Funktion im Gen erzeugen und einen neuen Phänotyp erzeugen kann. Wenn dieses Gen die ursprüngliche Funktion beibehält oder wenn es ein doppeltes Gen ist, kann es zu einem ersten Schritt in der Evolution führen. Ein Fall ist die von einigen Bakterien entwickelte Resistenz gegen Antibiotika (deshalb ist es nicht ratsam, einige Antibiotika zu missbrauchen, da sich schließlich der pathogene Organismus entwickelt und das Antibiotikum keine Wirkung darauf hat).

Mutationstypen nach kausalem Mechanismus

Abhängig von dem Mechanismus, der die Veränderung des Erbguts verursacht hat, spricht man normalerweise von drei Arten von Mutationen: karyotypische oder genomische Mutationen , chromosomale Mutationen und Gen- oder molekulare Mutationen . Die folgende Tabelle beschreibt die verschiedenen Arten von Mutationen und die kausalen Mechanismen von jeder von ihnen. ]

Übergang

Durch Basensubstitution

Transversion

genetisch oder molekular

INDELs (durch Baseninsertionen oder -deletionen)

Investitionen

Mutation

chromosomal

Löschungen oder Vervielfältigungen

Translokationen

Polyploidie

Genomik

Aneuploidie

Es gibt eine aktuelle Tendenz, nur Genmutationen als strikte Sense-Mutationen zu betrachten, während die anderen Typen unter den Begriff chromosomale Mutationen fallen würden .

DNA-Mutation

Weißäugige Mutation in Drosophila melanogaster

Rotäugiges "wildes" Individuum in Drosophila melanogaster

Chromosomenmutationen

Arten von Chromosomenmutationen

Definition

Chromosomenmutationen sind Veränderungen in der Gesamtzahl der Chromosomen, die Duplikation oder Deletion von Genen oder Segmenten eines Chromosoms und die Neuanordnung von genetischem Material innerhalb oder zwischen Chromosomen. ]

Sie können unter einem Mikroskop gesehen werden, wobei die Chromosomen der "Banding-Technik" unterzogen werden. Auf diese Weise kann der Karyotyp erstellt werden .

Einführung

• Störungen des diploiden Chromosomensatzes werden als Chromosomenaberrationen oder Chromosomenmutationen bezeichnet .
• Es gibt 3 Arten von Chromosomenmutationen:

1. Chromosomenumlagerungen – beinhalten Änderungen in der Struktur von Chromosomen ( Duplikation , Deletion , Inversion , Translokation und Ringchromosomenbildung).
2. Aneuploidie : Beinhaltet eine Zunahme oder Abnahme der Chromosomenzahl .
3. Polyploidie – Vorhandensein zusätzlicher Chromosomensätze.

• Aneuploidie : führt zu Monosomien , Trisomien, Tetrasomien usw.
• Polyploidie : Chromosomenbegabungen können identische oder unterschiedliche Ursprünge haben, was zu Autopolyploiden bzw. Allopolyploiden führt.
• Deletionen und Duplikationen können große Segmente des Chromosoms verändern.
• Inversionen und Translokationen führen zu einem geringen oder keinem Verlust an genetischer Information.
• Fragile Stellen sind Verengungen oder Lücken, die in bestimmten Regionen von Chromosomen mit einer Prädisposition zum Bruch unter bestimmten Bedingungen auftreten.
• Die Untersuchung normaler und abnormaler Chromosomensätze wird als Zytogenetik bezeichnet .

Aneuploidie

Die Veränderung der Chromosomenzahl wird als Aneuploidie bezeichnet . Aneuploidie ist definiert als der Verlust oder Gewinn ganzer Chromosomen bei einem Individuum. Dieses Phänomen kann in jedem der autosomalen (von 1 bis 22) oder sexuellen (X und Y) Chromosomen auftreten.

Der Gewinn eines vollständigen Chromosoms in einer Zelle wird als Trisomie (2n+1) bezeichnet, und in diesem Fall würde der Karyotyp des Individuums aus 47 Chromosomen bestehen. Die wohl bekannteste Trisomie ist das Down-Syndrom (Trisomie von Chromosom 21). Der Verlust eines Chromosoms wird als Monosomie (2n-1) bezeichnet, und die Anzahl der Chromosomen in jeder Zelle wäre 45. Die einzige lebensfähige Monosomie beim Menschen ist die des X-Chromosoms, das von Personen stammt, die am Turner-Syndrom leiden .

In somatischen Zellen gibt es einen Mechanismus, der alle bis auf eines der X-Chromosomen inaktiviert Der Gewinn oder Verlust eines Geschlechtschromosoms im diploiden Genom verändert den normalen Phänotyp und führt zu Klinefelter- bzw. Turner -Syndromen .

Eine solche chromosomale Variation entsteht als zufälliger Fehler während der Gametenproduktion. Nicht-Disjunktion ist das Versagen von Chromosomen oder Chromatiden, sich bei der Meiose zu trennen und zu entgegengesetzten Polen zu bewegen. Wenn dies auftritt, wird die normale Verteilung der Chromosomen in Gameten gestört. Das betroffene Chromosom kann zu abnormen Gameten mit zwei oder keinem Mitglied führen. Die Befruchtung dieser mit einem normalen haploiden Gameten führt zu Zygoten mit drei Gliedern (Trisomie) oder mit nur einem Glied (Monosomie) dieses Chromosoms. Nicht-Disjunktion führt zu einer Reihe von autosomalen aneuploiden Zuständen bei Menschen und anderen Organismen.

Klinefelter

Das Klinefelter-Syndrom gilt als die häufigste gonosomale Anomalie beim Menschen. Die Betroffenen haben ein überzähliges „X“-Chromosom, was zu einer primären Hodeninsuffizienz mit Unfruchtbarkeit und Hypoandrogenismus führt. Trotz der relativen Häufigkeit der Erkrankung bei lebenden Neugeborenen wird geschätzt, dass die Hälfte von 47.XXY Babys spontan abortieren.

Turner-Syndrom

Das Turner-Syndrom oder Monosomie X ist eine genetische Erkrankung , die durch das Vorhandensein eines einzigen „ X-Chromosoms “ gekennzeichnet ist. Das Fehlen eines Y-Chromosoms bestimmt das weibliche Geschlecht aller betroffenen Personen, und das Fehlen des gesamten oder eines Teils des zweiten X-Chromosoms bestimmt die fehlende Entwicklung primärer und sekundärer Geschlechtsmerkmale. Dies verleiht Frauen mit Turner-Syndrom ein kindliches Aussehen und lebenslange Unfruchtbarkeit.

Variationen in der Struktur und Anordnung von Chromosomen

Die andere Art von Chromosomenaberration umfasst strukturelle Veränderungen, die wesentliche Teile eines oder mehrerer Chromosomen entfernen, hinzufügen oder neu anordnen, einschließlich Deletionen und Duplikationen von Genen oder Teilen eines Chromosoms, und Neuanordnungen von genetischem Material, wobei Segmente eines Chromosoms invertiert oder ausgetauscht werden mit einem Segment eines nicht-homologen Chromosoms oder einfach auf ein anderes Chromosom übertragen. Austausche und Übertragungen werden als Translokationen bezeichnet , bei denen die Position eines Gens innerhalb des Genoms verändert wird.

Diese strukturellen Veränderungen sind auf einen oder mehrere Brüche zurückzuführen, die entlang des Chromosoms verteilt sind, gefolgt von einem Verlust oder einer Neuanordnung von genetischem Material. Chromosomen können spontan brechen, aber die Bruchrate kann in Zellen, die Chemikalien oder Strahlung ausgesetzt sind, erhöht sein. Obwohl die normalen Enden von Chromosomen, Telomere, nicht leicht mit neuen Enden von gebrochenen Chromosomen oder mit anderen Telomeren verschmelzen, sind die an Bruchstellen erzeugten Enden kohäsiv („klebrig“) und können auf andere gebrochene Enden treffen. Wenn der Bruch und die Wiedervereinigung die ursprünglichen Beziehungen nicht wiederherstellen und wenn die Veränderung im Keimplasma auftritt, werden die Gameten eine strukturelle Neuordnung erfahren, die vererbbar ist.

Wenn die Aberration in einem Homolog gefunden wird, aber nicht im anderen, werden die Individuen als heterozygot für die Aberration bezeichnet. In solchen Fällen treten während der meiotischen Synapse ungewöhnliche Paarungskonfigurationen auf.

Wenn es keinen Gewinn oder Verlust an genetischem Material gibt, sind Personen, die die Aberration in Heterozygotie in einem der beiden Homologe tragen, wahrscheinlich phänotypisch nicht betroffen . Die komplizierten Paarungen der Anordnungen führen oft zu Gameten mit Duplikationen oder Mängeln einiger chromosomaler Regionen. Wenn dies auftritt, zeigen Nachkommen von "Trägern" bestimmter Aberrationen häufig eher phänotypische Veränderungen.

Translokationen

Translokationen treten auf, wenn ein DNA-Stück von einem Chromosom auf ein nicht-homologes Chromosom übertragen wird. Sind inklusive:

• Reziproke Translokationen : Es handelt sich um eine balancierte Translokation. Es gibt keinen Nettogewinn oder -verlust an genetischem Material. Träger reziproker Translokationen zeigen in der Regel keinen Phänotyp. Diese Trägerindividuen sind jedoch dem Risiko ausgesetzt, Nachkommen mit unausgeglichenen Translokationen zu zeugen, was mit Pathologien verbunden sein oder zu einer fetalen Abtreibung führen kann. Reziproke De-novo-Translokationen können ebenfalls ein Problem darstellen, wenn Chromosomenbrüche in wichtigen Genen auftreten. Das "Philadelphia"-Chromosom ist eine dieser bekannteren Translokationen und eine, die mit chronischer Leukämie (CML) assoziiert ist. In diesem Fall bildet die reziproke Translokation ein extra langes Chromosom 9 und ein extra kurzes Chromosom 22, die das Produkt des Bcr-Abl-Fusionsgens, ein aktives Onkogen, enthalten; Daher wird dieses Chromosom in den Interphasekernen von Leukämiezellen aufgrund des Vorhandenseins von drei Arten von Signalen nachgewiesen: dem BCR-Gensignal, dem ABL-Gensignal und dem Signal, das der Fusion der beiden vorherigen entspricht.
• Unausgeglichene Translokationen : Es gibt einen Verlust oder Gewinn an genetischem Material in Bezug auf den wilden Genotyp. Sie können ein Problem für die Person darstellen, die sie trägt.
• Robertsonsche Translokation : Sie sind "fast" balancierte Translokationen. Ribosomale Gene befinden sich in Tandem-Wiederholungen auf den "Antennen" akrozentrischer Chromosomen (Chromosomen 13, 14, 15, 21 und 22), mit Ausnahme des Y-Chromosoms, das akrozentrisch ist, aber keine solchen Wiederholungen aufweist. Diese Art von Chromosomenmutation tritt bei der Verschmelzung der langen Arme zweier akrozentrischer Chromosomen auf, so dass sie sich zu einem "qq"-Chromosom rekombinieren, das von den langen Armen gebildet wird, wobei die kurzen Arme beider Chromosomen verloren gehen. Aus diesem Grund weist der Karyotyp von Personen mit dieser Art von Translokation 45 Chromosomen auf, führt jedoch nicht zu phänotypischen Anomalien, da in den übrigen akrozentrischen Chromosomen mehr Kopien der ribosomalen Gene vorhanden sind. Robertsonsche Translokationen bei einem Individuum können für unausgeglichene Translokationen bei ihren Nachkommen verantwortlich sein.

Chromosomenmutationen und Krebs

Die meisten Tumoren enthalten mehrere Arten von Chromosomenmutationen. Einige Tumoren sind mit spezifischen Deletionen , Inversionen oder Translokationen verbunden .

1. Deletionen können Gene entfernen oder inaktivieren, die den Zellzyklus kontrollieren ;
2. Inversionen und Translokationen können Brüche in Tumorsuppressorgenen verursachen, Gene fusionieren, die Krebsproteine ​​produzieren, oder Gene an neue Orte verschieben, wo sie unter den Einfluss verschiedener regulatorischer Sequenzen geraten.

• Die Rolle von Mutationen bei Krebs.

Mutationen in wichtigen regulatorischen Genen (Tumorsuppressoren und Protoonkogene ) verändern den Zustand von Zellen und können das bei Krebs beobachtete unregelmäßige Wachstum verursachen . Bei fast allen bisher untersuchten Krebsarten scheint der Übergang von einer normalen, gesunden Zelle zu einer Krebszelle ein schrittweises Fortschreiten zu sein, das genetische Veränderungen in mehreren verschiedenen Onkogenen und Tumorsuppressoren erfordert. Dies ist der Grund, warum Krebs bei älteren Menschen viel häufiger vorkommt. Um eine Krebszelle zu erzeugen, muss eine Reihe von Mutationen in derselben Zelle auftreten. Da die Wahrscheinlichkeit, dass ein Gen mutiert, sehr gering ist, ist es vernünftig zu sagen, dass die Wahrscheinlichkeit mehrerer Mutationen in derselben Zelle noch unwahrscheinlicher ist.

Genomische oder numerische Mutationen

Trisomie im Chromosomenpaar 21 verursacht beim Menschen das Down-Syndrom

Dies sind Mutationen, die die Anzahl der Chromosomen oder das gesamte Chromosomenkomplement (das gesamte Genom ) betreffen. ]

• Polyploidie : Es ist die Mutation, die aus einer Erhöhung der normalen Anzahl von „Chromosomensätzen“ besteht. Polyploide Wesen können autopolyploid sein, wenn alle Gruppen von derselben Art stammen, oder allopolyploid, wenn sie aus Hybridisierung stammen, dh aus der Kreuzung zweier verschiedener Arten.
• Haploidie: Dies sind Mutationen, die eine Verringerung der Anzahl von Chromosomensätzen verursachen.
• Aneuploidie: Dies sind Mutationen, die nur eine Anzahl von Kopien eines Chromosoms oder mehr betreffen, aber nicht den gesamten Satz betreffen. Aneuploidien können Monosomien, Trisomien, Tetrasomien usw. sein, wenn statt zwei Kopien von jedem Chromosomentyp, was normal ist, nur eine oder drei oder vier usw. vorhanden sind. Unter den Aneuploidien finden wir verschiedene Arten von genetischen Störungen beim Menschen, wie zum Beispiel:
  • Trisomie 21 oder Down-Syndrom mit 47 Chromosomen.
  • Trisomie 18 oder Edwards-Syndrom . Sie haben auch 47 Chromosomen.
  • Trisomie 13 oder Patau-Syndrom .
  • Monosomie X oder Turner-Syndrom .
  • Sexuelle Trisomie XXX oder Triple-X-Syndrom .
  • Sexuelle Trisomie XXY oder Klinefelter-Syndrom .
  • Sexuelle XYY-Trisomie oder Doppel-Y-Syndrom .

Genetische oder molekulare Mutationen

Sie sind Mutationen, die die Nukleotidsequenz der DNA verändern. Diese Mutationen können zu einer Aminosäuresubstitution in den resultierenden Proteinen führen. Eine Änderung einer einzelnen Aminosäure ist möglicherweise nicht wichtig, wenn sie konservativ ist und außerhalb der aktiven Stelle des Proteins auftritt.

So gibt es sogenannte synonyme Mutationen oder "stille Mutationen", bei denen die Mutation die an der dritten Position des Codons befindliche Base verändert , aber aufgrund der Redundanz des genetischen Codes keine Aminosäuresubstitution bewirkt. Die eingefügte Aminosäure ist die gleiche wie vor der Mutation. Im Gegensatz dazu sind nicht-synonyme Mutationen solche, die zu einer Aminosäuresubstitution führen. Auch im Fall von neutralen Mutationen ist die eingefügte Aminosäure anders, aber mit ähnlichen physikochemischen Eigenschaften, zum Beispiel hat die Substitution von Asparaginsäure durch Glutaminsäure möglicherweise keine funktionellen Auswirkungen auf das Protein, da die beiden sauer und ähnlich groß sind. Mutationen, die Bereiche des Genoms ohne offensichtliche Funktion betreffen, wie z. B. Tandem- oder disperse Repeats, intergenische Bereiche und Introns, könnten ebenfalls als neutral betrachtet werden. ]

Andernfalls kann die Genmutation oder auch Punktmutation genannt , schwerwiegende Folgen haben, wie zum Beispiel:

• Die Substitution von Glutaminsäure durch Valin an Position 6 der Beta-Globin- Polypeptidkette führt bei homozygoten Individuen zu der Krankheit Sichelzellenanämie, da die modifizierte Kette dazu neigt, bei niedrigen Sauerstoffkonzentrationen zu kristallisieren.
• Kollagenproteine ​​bilden eine Familie strukturell verwandter Moleküle, die für die Integrität vieler Gewebe, einschließlich Haut und Knochen, von entscheidender Bedeutung sind. Das reife Kollagenmolekül besteht aus 3 Polypeptidketten, die in einer Dreifachhelix verbunden sind. Die Stränge assoziieren zuerst an ihrem C-Terminus und kräuseln sich dann zum N-Terminus. Um diese Faltung zu erreichen, haben Kollagenketten eine sich wiederholende Struktur aus 3 Aminosäuren: Glycin - X - Y (X ist im Allgemeinen Prolin und Y kann eine beliebige Aminosäure aus einem breiten Bereich sein). Eine Punktmutation , die eine einzelne Aminosäure verändert, kann die Assoziation der Ketten an ihrem C-Terminus verzerren und die Bildung der Tripelhelix verhindern, was schwerwiegende Folgen haben kann. Ein mutierter Strang kann die Bildung einer Tripelhelix verhindern, selbst wenn zwei Wildtyp-Monomere vorhanden sind. Da es sich nicht um ein Enzym handelt, kann die geringe Menge an produziertem funktionellem Kollagen nicht reguliert werden. Die Folge kann die letale dominante Erkrankung Osteogenesis imperfecta sein.

Genmutation

• Mutation durch Substitution von Basen : Sie entstehen durch den Austausch eines Basenpaars in einer Position für ein anderes (es sind die stickstoffhaltigen Basen, die die Nukleotide einer Kette unterscheiden). Wir unterscheiden zwei Typen, die durch unterschiedliche biochemische Mechanismen produziert werden: ]
  • Übergangsmutationen oder einfach Übergänge , wenn ein Basenpaar durch seine Alternative des gleichen Typs ersetzt wird. Die zwei Purinbasen sind Adenin (A) und Guanin (G), und die zwei Pyrimidinbasen sind Cytosin (C) und Thymin (T). Die Substitution eines AT-Paares beispielsweise durch ein GC-Paar wäre ein Übergang.
  • Transversionsmutationen oder Transversionen, wenn ein Basenpaar durch ein anderes des anderen Typs ersetzt wird. Beispielsweise das Ersetzen des AT-Paares durch TA oder durch CG.
• Strukturelle Verschiebungsmutationen , wenn Nukleotidpaare hinzugefügt oder entfernt werden, wodurch die Länge der Kette verändert wird. Wenn Paare in einer Anzahl hinzugefügt oder entfernt werden, die kein Vielfaches von drei ist (dh wenn es sich nicht um eine genaue Anzahl von Codons handelt), sind die Folgen besonders schwerwiegend, da ab diesem Zeitpunkt und nicht nur dort alle Informationen enthalten sind wird geändert. Es gibt zwei Fälle:
  • Mutation durch Verlust oder Deletion von Nukleotiden: In der Folge von Nukleotiden geht eins verloren und die Kette wird um eine Einheit verkürzt.
  • Mutation durch Einfügen neuer Nukleotide: Innerhalb der DNA-Sequenz werden zusätzliche Nukleotide eingefügt, die zwischen die bereits vorhandenen eingefügt werden, wodurch die Kette entsprechend verlängert wird. ]
• Mutationen an Spleiß-, Montage- oder Spleißstellen ( Splicing )

Frameshift - Mutationen können auch aus Mutationen entstehen , die das Spleißen von Boten - RNA stören . Anfang und Ende jedes Introns in einem Gen werden durch konservierte DNA-Sequenzen definiert. Wenn ein Nukleotid an einer der hochkonservierten Positionen mutiert, funktioniert die Stelle nicht mehr, mit vorhersagbaren Folgen für die reife mRNA und das codierte Protein. Es gibt viele Beispiele für diese Mutationen, zum Beispiel werden einige Mutationen im Beta-Globin-Gen bei Beta- Thalassämie durch Spleißstellen-Mutationen verursacht.

Mutationen

Mutationen können spontan oder induziert sein. Erstere sind solche, die normalerweise als Folge von Fehlern während des DNA-Replikationsprozesses entstehen . Solche Fehler treten bei haploiden Zellen mit einer Wahrscheinlichkeit von 10 ^{−7 und bei diploiden Zellen mit einer Wahrscheinlichkeit von 10 −14} auf. ]

Induzierte Mutationen

Induzierte Mutationen entstehen durch Exposition gegenüber chemischen oder biologischen Mutagenen oder Strahlung. Zu den chemischen Mutagenen gehören :

• Basenanaloga der DNA (wie 2-Aminopurin), Moleküle, die strukturell Purin- oder Pyrimidinbasen ähneln, aber fehlerhafte Paarungseigenschaften aufweisen;
• Alkylierungsmittel wie Nitrosoguanidin, das direkt mit DNA reagiert, chemische Veränderungen in der einen oder anderen Base verursacht und auch Fehlpaarungen erzeugt ;
• und schließlich Interkalationsmittel wie Acridine, die sich zwischen 2 DNA-Basenpaare einlagern und diese voneinander trennen.

Als biologische Mutagene können wir die Existenz von Transposons oder Viren betrachten , die in der Lage sind, sich in das Genom zu integrieren.

Ionisierende Strahlung (Röntgenstrahlen, kosmische Strahlung und Gammastrahlen) und nichtionisierende Strahlung (insbesondere UV-Strahlung) induzieren ebenfalls Mutationen in der DNA; erstere stammen von freien Radikalen, die mit DNA reagieren und diese inaktivieren, und letztere treten als Folge der Bildung von Pyrimidindimeren in DNA auf, d. h. als Folge der kovalenten Bindung zweier benachbarter Pyrimidinbasen.

Ein Mittel, das häufig verwendet wird, um Mutationen (Mutagenese) in experimentellen Organismen hervorzurufen, ist EMS ( Ethylmethansulfat ). Dieses Mutagen kann die DNA-Sequenz auf verschiedene Weise verändern, beispielsweise durch chemische Modifikation der G-Basen in der DNA. Diese Veränderung in der Sequenz eines Gens wird als Punktmutation bezeichnet .

Spontane Mutationen

Es gibt drei Hauptursachen für Mutationen, die natürlich oder normal in Populationen auftreten: Fehler während der DNA-Replikation, zufällige Verletzungen oder Schäden an der DNA und die Mobilisierung transponierbarer genetischer Elemente im Genom.

Replikationsfehler

Während der DNA-Replikation können verschiedene Arten von Fehlern auftreten, die zur Generierung von Mutationen führen. Die drei häufigsten Fehlerarten sind:

• Tautomerie : Stickstoffhaltige Basen werden gewöhnlich in ihrer Ketonform gefunden und treten seltener in ihrer tautomeren Enol- oder Iminoform auf. Die tautomeren oder Enolformen stickstoffhaltiger Basen (A*, T*, G* und C*) zeigen andere Paarungsbeziehungen als die Ketoformen: A*-C, T*-G, G*-T und C*- A. Der Wechsel von der normalen Ketoform zur Enolform erzeugt Übergänge. Fehler bei der Fehlpaarung stickstoffhaltiger Basen können durch die Korrekturlesefunktion der DNA - Polymerase III erkannt werden .
• Phasenwechsel- oder Lesemustermutationen : Dies sind Insertionen oder Deletionen von einem oder sehr wenigen Nukleotiden. Nach einem von Streisinger vorgeschlagenen Modell treten diese Mutationen häufig in Regionen mit wiederholten Sequenzen auf. In Regionen mit wiederholten Sequenzen, zum Beispiel TTTTTTTTTT..., oder zum Beispiel GCGCGCGCGCGCG...., kann es während der Replikation zu einem Abrutschen einer der beiden Helices (der Matrizenhelix oder der neu synthetisierten) kommen, was dazu führt was als "slipped mismatching" bezeichnet wird. Der Schlupf der neu synthetisierten Helix führt zu einer Addition , während der Schlupf der Matrizenhelix zu einer Deletion führt . Im lacI -Gen (Strukturgen des Repressorproteins) von E. coli wurden Hotspots (Regionen, in denen Mutationen sehr häufig vorkommen) gefunden, die mit wiederholten Sequenzen zusammenfallen: Ein Beispiel ist der Hotspot CTGG CTGG CTGG.
• Große Deletionen und Duplikationen: Deletionen und Duplikationen relativ großer Regionen wurden auch recht häufig in Regionen mit wiederholten Sequenzen nachgewiesen. Große Deletionen, die zwischen wiederholten Sequenzen auftreten, wurden im lacI-Gen von E. coli nachgewiesen. Es wird angenommen, dass diese Mutationen durch ein System ähnlich dem von Streisinger vorgeschlagenen ("Slippery Mismatch") oder durch ungleiches Crossing-over erzeugt werden könnten. ]

Versehentliche DNA-Schäden oder -Verletzungen

Antennapedia über Drosophila melanogaster

D. melanogaster -Typen (im Uhrzeigersinn): braune Augen mit schwarzem Körper, Zinnoberaugen, sepiafarbene Augen mit ebenholzfarbenem Körper, zinnoberrote Augen, weiße Augen und Wildtyp-Augen mit gelbem Körper Drosophila melanogaster

Drosophila melanogaster -Mutation: Gelbe, queradrige, gegabelte Fruchtfliege. Drosophila melanogaster

Drei Arten von zufälligen DNA-Schäden können auftreten:

• Die Depurinisierung besteht darin, die glykosidische Bindung zwischen der stickstoffhaltigen Base und dem Zucker, an den sie gebunden ist, aufzubrechen, wobei ein Adenin oder ein Guanin verloren geht . Als Folge treten Apurinstellen auf (d. h. ohne Purinbasen). Es gibt ein Reparatursystem für diese Art von DNA-Schäden. Diese Art von Verletzung ist die häufigste oder häufigste: Es wird geschätzt, dass alle 20 Stunden bei 37 °C ein Verlust von 10.000 auftritt.
• Desaminierung ist der Verlust von Aminogruppen. Cytosin wird durch Desaminierung zu Uracil und Uracil-Paaren mit Adenin produzierenden Übergängen: GC→AT. Uracil ist kein Teil der DNA, es gibt ein Enzym namens Uracil-Glucosidase , das dafür verantwortlich ist, das Vorhandensein dieser Art von Base in der DNA zu erkennen und zu entfernen. Nach Entfernung von Uracil wird ein Apyrimidin-Sitz oder -Stelle erzeugt. 5-Methyl-Cytosin (5-Me-C) wird durch Desaminierung zu Thymin (T). Thymin (T) ist eine normale Base in der DNA und wird nicht entfernt, daher werden diese Fehler nicht repariert. Diese Art von Mutation erzeugt auch Übergänge.
• Oxidative Schäden an der DNA. Der aerobe Stoffwechsel erzeugt Superoxid O ₂ , Wasserstoffperoxid H ₂ O ₂ und Hydroxylradikale. Diese Radikale verursachen DNA-Schäden, und eine der Hauptveränderungen, die sie verursachen, ist die Umwandlung von Guanin in 8-Oxo-7,8-dihydro-desoxyguanin, das sich mit Adenin paart. 8-oxo-7,8-dihydro-desoxyguanin erhält die Kurzbezeichnung 8-oxo-G. Diese DNA-Veränderung erzeugt Transversionen: GC→TA. ]

Transponierbare genetische Elemente

Transponierbare genetische Elemente sind DNA-Sequenzen, die die Eigenschaft haben, ihre Position innerhalb des Genoms zu verändern, daher werden sie auch als mobile genetische Elemente bezeichnet. Wenn sie daher ihre Position ändern und den Ort verlassen, an dem sie sich befanden, tritt an diesem Ort eine Löschung oder ein Verlust von Basen auf. Wenn das transponierbare Element in ein Gen eingefügt wurde, kann die Funktion dieses Gens wiederhergestellt werden. Wenn das mobile genetische Element in ein Gen eingefügt wird, wenn es seine Position ändert, erfolgt in ähnlicher Weise eine Addition einer großen Anzahl von Nukleotiden, was zu einem Funktionsverlust des Gens führt. Folglich erzeugen transponierbare genetische Elemente Mutationen.

Seine Existenz wurde von Barbara McClintock (1951-1957) in Maize vorgeschlagen . Seine Existenz wurde jedoch erst viel später in Bakterien nachgewiesen. Beim Phänomen der Transposition wurde keine eindeutige Beziehung zwischen der Sequenz der Donorstelle (Ort, wo sich das Transposon befindet) und der Akzeptorstelle (Ort, wo das Transposon eingebaut wird) gefunden. Einige Transposons zeigen eine Präferenz für eine bestimmte Region (2.000 bis 3.000 Basenpaare), aber innerhalb dieser scheinen sie zufällig einzufügen.

Transposons in Bakterien

Bei Bakterien gibt es zwei Arten von Transposons:

• Einfaches Transposon, Insertionssequenz oder Insertionselement (IS): Einfache Transposons enthalten eine zentrale Sequenz mit Informationen für die Transposase und an den Enden eine Sequenz, die sich in umgekehrter Reihenfolge wiederholt. Diese in umgekehrter Reihenfolge wiederholte Sequenz ist nicht notwendigerweise identisch, obwohl sie sehr ähnlich ist. Wenn ein einzelnes Transposon an einer bestimmten Stelle in die DNA integriert wird, erscheint eine direkte Wiederholung der Zielsequenz (5-12 bp).
• Zusammengesetztes Transposon (Tn): Sie enthalten an jedem Ende ein Insertionselement (IS) in direkter oder umgekehrter Reihenfolge und eine zentrale Region, die normalerweise auch andere Arten von Informationen enthält. Beispielsweise haben die Resistance Transfer Factors (RTF) im zentralen Bereich Informationen zur Resistenz gegen Antibiotika ( Chloramphenicol , Kanamycin , Tetracyclin etc.).

Sowohl IS-Elemente als auch zusammengesetzte Transposons (Tn) müssen in ein anderes DNA-Molekül, das bakterielle Hauptchromosom oder in ein Plasmid integriert werden, sie werden niemals frei gefunden.

Transposons in Eukaryoten

• Transposons in Pflanzen

Transposons wurden von Barbara McClintock (zwischen 1951 und 1957) in Mais entdeckt, aber als sie ihre Existenz postulierte, verstand die wissenschaftliche Gemeinschaft ihre Arbeit nicht angemessen. Jahre später verglich sie selbst die von ihr beschriebenen „controlling elements“ (transponierbare Chromosomenelemente) des Maises mit den Transposons von Plasmiden. Seine Arbeiten erhielten 1983 den Nobelpreis .

Innerhalb der Familien der Mais-Controller-Elemente können zwei Klassen unterschieden werden:

Autonome Elemente: können sich von der Entnahmestelle lösen und transponieren.

Nicht-autonome Elemente: Sie sind stabil und werden nur instabil, wenn autonome Elemente in der trans-Position vorhanden sind.

In dem von McClintock untersuchten System Ac-Ds (Aktivator-Dissoziation) ist Ac das autonome Element und Ds das nicht-autonome Element. Neben dem Ac-Ds- System bei Mais wurden andere Systeme beschrieben, wie das Mu (Mutator), das Spm (Suppressor-Mutator)-System, das R-Stippled- System und das MrRm -System . Transposons wurden auch in anderen Pflanzenarten wie Löwenmäulchen ( Anthirrhinum majus ), Petunien und Sojabohnen ( Glycine max ) usw. gefunden.

• Transposons bei Säugetieren

Bei Säugetieren sind drei Klassen von Sequenzen bekannt, die in der Lage sind, die Position durch einen RNA-Zwischenhändler zu transponieren oder zu ändern:

Endogene Retroviren: Ähnlich wie Retroviren können sie keine neuen Zellen infizieren und sind auf ein Genom beschränkt, können aber innerhalb der Zelle transponieren. Sie haben lange Wiederholungssequenzen an den Enden ( LTR ), env-Gene (mit Informationen für das Hüllprotein) und Gene, die für die reverse Transkriptase kodieren, wie sie in Retroviren vorkommen.

Retrotransposons oder Retroposons: Ihnen fehlen die LTR- und die env-Gene (mit Informationen für das Hüllprotein) von Retroviren. Sie enthalten Gene für Reverse Transkriptase und können transponieren. Sie haben an einem Ende eine Sequenz, die reich an AT-Paaren ist. Ein Beispiel sind die LINE-1-Elemente (Long Scattered Elements) bei Menschen und Mäusen.

Retropseudogene: Ihnen fehlen Gene für Reverse Transkriptase und sie sind daher nicht in der Lage, unabhängig zu transponieren, obwohl sie ihre Position in Gegenwart anderer mobiler Elemente ändern können, die Informationen für Reverse Transkriptase haben. Sie haben an einem Ende eine Region, die reich an AT-Paaren ist, und es gibt zwei Arten:

Verarbeitete Pseudogene: Sie haben eine geringe Kopienzahl und stammen von Genen ab, die von RNA-Polymerase II transkribiert werden, wobei es sich um Gene handelt, die für Polypeptide kodieren. Diesen verarbeiteten Pseudogenen fehlen Introns.

SINES (kurz gestreute Elemente): kommen in Säugetieren in hoher Kopienzahl vor. Zwei Beispiele sind die humane Alu- und Maus-B1-Sequenz, die von Genen abgeleitet sind, die von RNA-Polymerase III unter Verwendung eines internen Promotors transkribiert werden.

Die Alu -Sequenz ist die häufigste im menschlichen Genom , mit 750.000 Kopien, die über das gesamte Genom verstreut sind , ungefähr eine Kopie alle 4000 bp. Diese Sequenz hat einen relativ hohen Gehalt an (G+C) und zeigt eine hohe Homologie (70–80%) mit der Maus-B1-Sequenz. Sie wird Alu-Sequenz genannt, weil sie ein Ziel für die Restriktionsendonuclease Alu enthält. Menschliche Alu-Sequenzen sind etwa 280 bp lang und werden von kurzen direkten Wiederholungen (6–18 bp) flankiert. Eine typische Alu-Sequenz ist ein tandemartig wiederholtes Dimer, die sich wiederholende Einheit hat eine Größe von etwa 120 bp und wird gefolgt von einer kurzen Sequenz, die reich an AT-Paaren ist. Es gibt jedoch eine Asymmetrie in den Wiederholungseinheiten, so dass die zweite Einheit eine 32-bp-Sequenz enthält, die in der ersten fehlt. Die Wiederholungseinheiten der Alu-Sequenz zeigen eine große Ähnlichkeit mit der 7SL-RNA-Sequenz, einer Komponente, die eine wichtige Rolle beim Transport von Proteinen durch die Membran des endoplasmatischen Retikulums spielt .

Mutationen

Mutationen

Die meisten Mutationen sind rezessiv, weil die meisten Gene für Enzyme kodieren. Wenn ein Gen inaktiv ist, kommt es zu einer Verringerung des Enzymaktivitätsniveaus, das nicht größer als 50 % sein darf, da das Transkriptionsniveau der verbleibenden Gene als Reaktion auf eine Erhöhung der Substratkonzentration hochreguliert werden kann. Auch kann das Protein selbst reguliert werden (z. B. durch Phosphorylierung), so dass seine Aktivität erhöht werden kann, um einen Mangel an Molekülen auszugleichen. In jedem Fall spielt eine Verringerung der Produktmenge möglicherweise keine Rolle, es sei denn, das Enzym steuert den geschwindigkeitsbegrenzenden Schritt im biochemischen Weg. der Phänotyp. Diese Krankheit wird durch Mutationen im Gen verursacht, das für das Enzym Phenylalanin-Hydroxylase kodiert , das die Aminosäure Phenylalanin in Tyrosin umwandelt . Wenn eine Person homozygot für Allele ist , die jegliche Aktivität dieses Enzyms vollständig eliminieren, kann Phenylalanin nicht metabolisiert werden und steigt im Blutspiegel bis zu einem Punkt an, an dem es für das sich entwickelnde Gehirn schädlich wird. Es ist Routine, diesen Zustand bei Neugeborenen durch Analyse eines kleinen Blutstropfens zu bestimmen (Guthrie-Test). Diese Studie hat gezeigt, dass es nur wenige Menschen mit einer Erkrankung gibt, die als benigne Hyperphenylalaninämie bekannt ist. Diese Personen haben einen mäßig hohen Phenylalaninspiegel im Blut. Seine Phenylalanin-Hydroxylase-Werte liegen bei etwa 5 % des Normalwertes. Trotzdem sind sie anscheinend vollkommen gesund und leiden nicht unter den Gehirnanomalien, die durch einen vollständigen Mangel an Enzymaktivität verursacht werden.

Aber nicht alle rezessiven Mutationen betreffen Gene, die für die Enzymsynthese kodieren. Wir haben ein Beispiel dafür in Beta-Thalassämie . Diese Krankheit wird durch Veränderungen im HBB -Gen (auf Chromosom 11) verursacht, das für die Beta-Kette des Hämoglobins kodiert, und wird autosomal-rezessiv vererbt. Mutationen in diesem Gen führen zu einer Abnahme oder zum Fehlen der Beta-Globin -Kettensynthese, was zu einem Mangel an Hämoglobin führt, das die Bindung und den Transport von Sauerstoff beeinflusst und je nach Art der Mutation und ob sie homozygot oder homozygot ist, zu einer mehr oder weniger schweren Anämie In diesem Gen wurden mehr als 200 Mutationen beschrieben; Eine davon ist die Nonsense-Mutation Gln40stop , bei der ein frühes Stop-Codon eingeführt wird, wodurch ein verkürztes Protein entsteht, das anscheinend exklusiv für die Bevölkerung der Insel Sardinien ist . Diese Mutation weist eine Häufigkeit von mehr als 5 % in der sardischen Bevölkerung auf, verglichen mit weniger als 0,1 % in jeder anderen Bevölkerung, die in Datenbanken wie dem 1000 Genomes Project konsultiert wird . ]

Dominante Mutationen

Haploinsuffizienz

In diesem Fall reicht die Produktmenge eines Gens für einen normalen Stoffwechsel nicht aus. Vielleicht ist das produzierte Enzym für die Regulierung des geschwindigkeitsbegrenzenden Schritts in einer Reaktion eines Stoffwechselwegs verantwortlich. Die hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie ist eine autosomal dominante vaskuläre Dysplasie , die zu Teleangiektasien und arteriovenösen Fehlbildungen der Haut , Schleimhaut und Eingeweiden führt und gelegentlich durch unkontrollierte Blutungen zum Tod führt. Sie wird durch eine Mutation im ENG -Gen verursacht , das für Endoglin kodiert , das Rezeptorprotein für den transformierenden Wachstumsfaktor beta (TGF-beta). TGF-beta kann möglicherweise keine ausreichende Wirkung auf Zellen ausüben, wenn nur die Hälfte der normalen Menge des Rezeptors vorhanden ist. ]

Negativ dominanter Effekt

Bestimmte Enzyme haben eine multimere Struktur (bestehend aus mehreren Einheiten), und das Einfügen einer defekten Komponente in diese Struktur kann die Aktivität des gesamten Komplexes zerstören. Das Produkt eines defekten Gens stört dann die Wirkung des normalen Allels. Beispiele für diesen Effekt sind die Mutationen, die Osteogenesis imperfecta und bestimmte Darmtumore verursachen. ]

Funktionsgewinn

Es ist unmöglich, sich vorzustellen, dass ein Gen durch Mutation neue Aktivität erlangen kann, aber vielleicht kann das aktive Zentrum eines Enzyms so verändert werden, dass es Spezifität für ein neues Substrat entwickelt. Wenn dem so ist, wie kann Evolution stattfinden? Beispiele in der Humangenetik von Genen mit 2 so unterschiedlichen Allelen sind selten, aber ein Beispiel ist der ABO-Lokus. Der Unterschied zwischen den Loci A und B wird durch 7 Nukleotidänderungen bestimmt, die zu Änderungen in 4 Aminosäuren führten. Wahrscheinlich ist nur eine dieser Veränderungen für die Änderung der Spezifität zwischen den Enzymen alpha-3-N-Acetyl-D-Galactosaminyltransferase (A) und alpha-3-D-Galactosyltransferase verantwortlich. Es gibt auch viele Beispiele aus der menschlichen Evolution, wo sich viele Gene dupliziert haben und folglich in ihren Substratspezifitäten auseinandergegangen sind. Auf Chromosom 14 gibt es eine kleine Gruppe von 3 verwandten Genen, Alpha-1-Antitrypsin (AAT), Alpha-1-Antichymotrypsin (ACT) und ein verwandtes Gen, das so weit auseinandergegangen ist, dass es wahrscheinlich nicht mehr funktionsfähig ist. Die strukturellen Beziehungen zwischen AAT und ACT sind sehr offensichtlich und beide sind Protease-Inhibitoren, aber jetzt erfüllen sie eindeutig leicht unterschiedliche Rollen, da sie unterschiedliche Aktivitäten gegen eine Reihe von Proteasen haben und unterschiedlich reguliert sind.

, aber Rezessivität

Einige der besten Beispiele dafür finden sich im Bereich der Krebsgenetik . Ein typisches Beispiel wäre das eines Tumorsuppressorgens wie beim Retinoblastom .

Mutationsraten

Mutationsraten wurden in einer Vielzahl von Organismen gemessen. Bei Säugetieren beträgt die Mutationsrate 1 in Nukleotidbasen, während am anderen Ende der Skala RNA-Viren eine Mutationsrate in der Größenordnung von 1 haben, die in a variiert . Die Anzahl der Mutationen hängt von der Art des Enzyms ab, das an der Vervielfältigung des genetischen Materials beteiligt ist. Dieses Enzym (DNA- oder RNA-Polymerase, je nach Fall) hat unterschiedliche Fehlerraten, was sich direkt auf die endgültige Anzahl von Mutationen auswirkt. Obwohl die Häufigkeit von Mutationen im Verhältnis zur Anzahl der Organismen jeder Art relativ groß ist, hängt die Evolution nicht nur von den Mutationen ab, die in jeder Generation auftreten, sondern von der Wechselwirkung all dieser Anhäufung von Variabilität mit Selektion, natürlicher und genetischer Drift während der Evolution der Arten . $2.2*10^{9}$$10^{6}$$10^{4}$

Viroide , Infektionserreger , die aus RNA- Molekülen bestehen, halten den Rekord dafür, dass sie die biologischen Einheiten sind, die schneller als alle anderen mutieren, mit einer Mutationsrate von 1 Zoll und einer Substitution von 1/400 pro Stelle, der höchsten, die für eine biologische Einheit gemeldet wurde. Diese hohe Mutationsrate ist damit verbunden, dass es sich um eine einzelne RNA handelt und dass sie extrem einfach ist, ohne Proteinkodierung und ohne DNA-Transkription, fehleranfällige Replikation, Replikationsfaktoren im Wirt und Flucht vor dem Immunsystem. Andererseits haben RNA-Viren die zweithöchste Mutationsrate von 1, die in a variiert, weshalb sie beim Menschen schwer zu kontrollieren waren und unkontrollierbare Pandemien und Resistenzen gegen Impfstoffe auslösten . Die hohe Mutationsrate ist genau mit dem Mangel an DNA-Transkription, Replikationsfaktoren im Wirt und der Flucht aus dem Immunsystem verbunden. ] $10^{2}$$10^{6}$$10^{4}$

Die Mutationsrate kann in molekularphylogenetischen Analysen negative Folgen haben , denn wenn ein Organismus im Vergleich zu seinen Verwandten hohe Mutationsraten aufweist, wird dieser Organismus in der Analyse von seinen wahren Verwandten getrennt oder künstlich mit einem anderen verwandten Organismus gruppiert, der eine hohe Mutation aufweist Rate, die das Attraktionsartefakt der langen Verzweigung auslöst . Ein Beispiel sind die mikrosporidischen Pilze , die extreme Parasiten von Tieren sind , die ursprünglich fälschlicherweise an der Basis des eukaryotischen Baums platziert wurden, weit entfernt von den übrigen Pilzen . Bei Viren sollte die phylogenetische Verwandtschaft zwischen Viren, die verschiedene Wirte wie Tiere und Bakterien infizieren , mit Vorsicht betrachtet werden. Bei Lebewesen sind die am schnellsten mutierenden Organismen Parasiten als Folge der kontinuierlichen Anpassung an den Wirt und der Flucht aus dem Immunsystem, das sich nur schwer mit seinen frei lebenden Verwandten in Einklang bringen lässt. ]

Mutationen und Polymorphismen

Mutationen können als pathologisch oder anormal angesehen werden, während Polymorphismen normale Variationen in der DNA-Sequenz zwischen Individuen sind und die ein Prozent in der Bevölkerung überschreiten, sodass sie nicht als pathologisch angesehen werden können. Die meisten Polymorphismen stammen von stillen Mutationen.

zum

Der Beitrag von Mutationen zu Geweben ist unterschiedlich, was auf die unterschiedlichen Mutationsraten pro Zellteilung und die unterschiedliche Anzahl von Zellteilungen in jedem Gewebe zurückzuführen sein kann.

Darüber hinaus kann durch die Kenntnis der Mutationsprozesse, der Mutationsraten und des Entwicklungsprozesses der Gewebe die Geschichte einzelner Zellen bekannt werden. Denn was muss auf der Sequenzierung des zellulären Genoms beruhen.

Mutation und Evolution

Mutationen sind der Rohstoff der biologischen Evolution . Evolution tritt auf, wenn eine neue Version eines Gens, das ursprünglich durch Mutation entstanden ist, an Häufigkeit zunimmt und sich durch natürliche Selektion oder zufällige genetische Trends (zufällige Schwankungen in der Genhäufigkeit) über die Art ausbreitet. Früher dachte man, dass Mutationen die Evolution vorantreiben, aber heute glaubt man, dass die Hauptantriebskraft der Evolution die natürliche Auslese ist, nicht Mutationen. Ohne Mutationen würden sich Arten jedoch nicht weiterentwickeln.

Natürliche Selektion erhöht die Häufigkeit vorteilhafter Mutationen, wodurch evolutionäre Veränderungen stattfinden, da Organismen mit vorteilhaften Mutationen mit größerer Wahrscheinlichkeit überleben, sich reproduzieren und die Mutationen an ihre Nachkommen weitergeben.

Die natürliche Selektion wirkt, um nachteilige Mutationen zu eliminieren; Daher handelt es kontinuierlich, um die Art vor dem Mutationszerfall zu schützen. Nachteilige Mutationen treten jedoch mit der gleichen Geschwindigkeit auf, mit der sie durch natürliche Selektion beseitigt werden, sodass Populationen niemals vollständig von nachteiligen mutierten Formen von Genen gereinigt werden. Diese nicht vorteilhaften Mutationen können der Ursprung genetischer Krankheiten sein, die an die nächste Generation weitergegeben werden können.

Natürliche Selektion wirkt nicht auf neutrale Mutationen, aber neutrale Mutationen können sich durch zufällige Prozesse in ihrer Häufigkeit ändern. Es gibt Kontroversen über den Prozentsatz von Mutationen, die neutral sind, aber es wird allgemein akzeptiert, dass innerhalb nicht-neutraler Mutationen nachteilige Mutationen viel häufiger sind als vorteilhafte Mutationen. Daher dient die natürliche Selektion normalerweise dazu, den Prozentsatz der Mutationen auf das mögliche Minimum zu reduzieren; Tatsächlich ist der Prozentsatz der beobachteten Mutationen ziemlich gering.

Mutation und Krebs

Krebs wird durch Veränderungen in Onkogenen , Tumorsuppressorgenen und /oder microRNA -Genen verursacht . Eine einzelne genetische Veränderung reicht in der Regel nicht aus, damit sich ein bösartiger Tumor entwickeln kann . Die meisten Beweise deuten darauf hin, dass eine solche Entwicklung einen mehrstufigen, sequentiellen Prozess beinhaltet, bei dem Veränderungen in mehreren, oft vielen dieser Gene auftreten. Ein Onkogen ist ein Gen, das bei Fehlregulierung an der Entstehung und Entwicklung von Krebs beteiligt ist. Genmutationen, die zur Aktivierung von Onkogenen führen, erhöhen die Wahrscheinlichkeit, dass sich eine normale Zelle in eine Tumorzelle verwandelt. Seit den 1970er Jahren wurden Dutzende von Onkogenen beim Menschen identifiziert. Onkogene sind, zumindest im übertragenen Sinne, die ständigen Antagonisten von Tumorsuppressorgenen, die wirken, indem sie DNA-Schäden verhindern und die Zellfunktionen unter ausgewogener Kontrolle halten. Es gibt viele Beweise dafür, dass der Verlust oder die Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen durch Punktmutationen dazu führen kann, dass eine Zelle krebsartig wird. Onkogene entstehen durch Mutationen in normalen Genen, die als Proto-Onkogene bezeichnet werden. Proto-Onkogene kodieren normalerweise für Proteine, die helfen, den Zellzyklus oder die Zelldifferenzierung zu regulieren, und sind häufig an der Signalübertragung und Ausführung mitogener Signale beteiligt. Andererseits wurde entdeckt, dass microRNAs (kleine RNAs mit einer Länge von 20 bis 25 Nukleotiden) die Expression von Onkogenen kontrollieren können, indem sie diese negativ regulieren. Aus diesem Grund können Mutationen in microRNAs zur Aktivierung von Onkogenen führen. ]

Somatische Hypermutation

Die somatische Hypermutation (oder SHM) ist ein zellulärer Mechanismus , der Teil davon ist, wie sich das Immunsystem an neue fremde Elemente (z . B. Bakterien ) anpasst. Seine Funktion besteht darin, die vom Immunsystem verwendeten Rezeptoren zu diversifizieren, um fremde Elemente ( Antigen ) zu erkennen, und ermöglicht es dem Immunsystem, seine Reaktion auf neue Bedrohungen anzupassen, die während des gesamten Lebens eines Organismus auftreten. Die somatische Hypermutation beinhaltet einen Prozess der programmierten Mutation , der die variablen Regionen der Immunglobulin - Gene betrifft . Im Gegensatz zu vielen anderen Mutationstypen betrifft SHM nur einzelne Immunzellen und seine Mutationen werden daher nicht an die Nachkommen weitergegeben . ]

Verschiedene Arten von Mutationen

Mutation wird traditionell als eine Veränderung der genetischen Information definiert, die durch eine plötzliche und erbliche Veränderung hervorgerufen wird, an der ein oder mehrere Merkmale beteiligt sind.

Der Nachweis der DNA als chemischer Träger genetischer Informationen und die Möglichkeit, auf spezifisches Wissen über die Nukleotidsequenz zuzugreifen, die jedes Chromosom charakterisiert, hat jedoch zu dem Vorschlag einer neuen Definition geführt: Jede Veränderung, die die Nukleotidsequenz betrifft, ist eine Mutation ]

Mutationen und Populationsgenetik

Darüber hinaus wird es auf der Ebene der Populationsgenetik als Fehler in der Reproduktion gemäß der Erbbotschaft definiert. Sie wird ein Allel in ein anderes verwandeln, neu oder bereits in der Population vorhanden. Die Rolle der Mutation in der Evolution ist von größter Bedeutung, da sie die einzige Quelle für neue Gene ist. Sobald jedoch ein neues Gen in der Population aufgetaucht ist, bestimmt nicht mehr das Gen selbst seine Zukunft: Wenn dieses neue Allel günstiger oder ungünstiger ist als die alten, bestimmt die natürliche Selektion die weitere Evolution seiner Häufigkeit in der Bevölkerung. ]

Auf Populationsebene hängt die Persistenz von der Aufrechterhaltung der genetischen Information ab. Um dies zu erreichen, versuchen Organismen, die Mutationsrate zu verlangsamen und schädliche Mutationen zu begrenzen. Die Anpassung an neue Situationen erfordert jedoch ein gewisses Maß an genetischer Variation, um seltene und vorteilhafte Mutationen zu erhalten. Die Anzahl der Mutationen in einer Population wird neben der Mutationsrate des Organismus durch die Größe der Population bestimmt. Folglich sollte ein Organismus für jede gegebene Populationsgröße eine Mutationsrate entwickeln, die zwischen den häufigen schädlichen Mutationen und den seltenen vorteilhaften Mutationen, die die langfristige Anpassung erhöhen, optimiert. Das optimale Verhältnis zwischen Kosten und Nutzen sollte sich je nach Lebensumständen und Lebensgewohnheiten ändern. Eine hohe Mutationsrate könnte für einen Organismus, der gut an seine konstante Umgebung angepasst ist, kostspieliger sein als für einen Organismus, der schlecht an eine sich ständig ändernde Umgebung angepasst ist. Im Allgemeinen wird die Mutationsrate jedoch durch Selektion minimiert. Andererseits gibt es theoretische Argumente, die zeigen, dass Mutationen positiv selektiert werden können, indem man sie in einer gegebenen Umgebung züchtet, wo die Selektion wiederholte seltene Mutanten erfordert und dass die genetische Variabilität begrenzt ist. Dies geschieht, wenn die Population klein ist und seltene Mutanten einen selektiven Vorteil (z. B. Antibiotikaresistenz) bieten können, der größer ist als die selektiven Anpassungskosten.

Beispielsweise treten im Fall von HIV zahlreiche zufällige Mutationen bei jedem Zyklus der viralen Replikation auf, aufgrund der geringen Genauigkeit der reversen Transkriptase während der Transkription. Einige dieser Mutationen werden durch den Druck selektiert, der von den für die Wildtyp-Epitope spezifischen zytotoxischen T-Lymphozyten (CTL) ausgeübt wird. Entweder scheinen frühe zytotoxische Reaktionen eine wirksamere antivirale Aktivität zu haben, und das Entkommen dieser Reaktion würde die virale Progression erklären. ]

Mutationstypen bei HIV

Verschiedene Arten von Mutationen können die Präsentation von IMHC-Molekülen stören. Mutationen auf der Ebene benachbarter Regionen der Epitope werden mit der Fähigkeit zur Trennung viraler Proteine ​​durch das Proteasom oder mit der Fähigkeit zum zellulären Transport eingreifen. Auf die gleiche Weise verringern Mutationen, die in den Epitopen selbst auftreten, die spezifische zytotoxische Antwort für CTL. Wenn diese Mutationen die Ankerreste betreffen, könnten sie eine vollständige Hemmung der Bindung des Peptids mit den CMHI-Molekülen bewirken.

Schließlich können die Mutationen im Zusammenhang mit den mit den Ankerresten in den Epitopen verbundenen Aminosäuren auch die Wechselwirkung des Peptids mit dem IMHC-Molekül aus Gründen der räumlichen Konformation modifizieren. Wenn die CMHI-Peptid-Vereinigung nicht stabil ist, wird der Komplex vor der Vereinigung mit dem TCR (T-Zell-Rezeptor) getrennt und die Erkennung des Peptids durch die zytotoxischen T-Lymphozyten findet nicht statt. Auf diese Weise wird das HI-Virus gezwungen, sich in einem permanenten Gleichgewicht zu befinden zwischen Mutationen, die der Immunantwort entkommen, und den funktionalen Kosten, die mit diesen Mutationen verbunden sein könnten, wie z. B. einer Abnahme der Anpassung oder seiner Infektionskraft. Andererseits wurde gezeigt, dass im Fall der CTL-Antwort Mutationen, die in wichtigen funktionellen Regionen auftreten, zu einer Nicht-Lebensfähigkeit dieser Mutanten führen würden. Zum Beispiel werden CTL-Escape-Mutationen in Gag-p-24- codierenden Regionen eine signifikante Verringerung der viralen Adaptation erzeugen, wohingegen eine Escape-Mutation in Env-gp-120- codierenden Regionen keine Auswirkung auf die virale Adaptation hat. ]

Siehe auch

• Streichung
• genetische Vielfalt
• Mutationismus
• biologische Evolution
• Natürliche Auslese
• Polyploidie
• Aneuploidie
• Adermatoglyphen

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Externe Links

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• Mutationen: Die unerbittliche Transformation des Genoms
• Mutation in der Biologie Referenzmutation
• https://es.m.wikipedia.org/wiki/Alternating_hemiplegia_of_childhood
• Mutation: die seltsame Marke des Hiroshima-Horrors. Virtuelles Museum Das Buch des Lebens lesen
• Eine Mutation, die vor 100 Millionen Jahren auftrat, markierte die Evolution in Diario ABC