Calmodulin
Calmodulin (CaM) ist ein intrazelluläres , niedermolekulares, thermostabiles, saures Protein , das hauptsächlich im Gehirn und im Herzen vorkommt und in allen eukaryotischen Zellen exprimiert wird und einer der Regulatoren bei der Signaltransduktion von Calcium in der Zelle ist. Es fungiert als Ca 2+ -Rezeptor , da es vier Bindungsstellen für das Ca-Ion mit hoher Affinität, aber immer reversibel hat. Dieses ist mit einer Vielzahl unterschiedlicher Proteine verbunden und moduliert im Zustand der Vereinigung mit dem Ca 2+ -Ion deren Aktivitäten; Beispielsweise ist es für die Regulierung einer Vielzahl von Enzymen verantwortlich.
Calmodulin spielt eine sehr wichtige Rolle im Energiestoffwechsel, da es in Verbindung mit der Phosphorylasekinase die Glykogenolyse aktiviert . Andererseits ist es wichtig zu beachten, dass es eine ähnliche Struktur wie Troponin C hat (70 % Ähnlichkeit), wodurch es die Muskelkontraktion synchronisieren kann .
Funktion
CaM vermittelt Entzündungs- und Stoffwechselprozesse, Apoptose , Kontraktion der glatten Muskulatur (Vasokonstriktion der Arterien), intrazelluläre Bewegung, Kurz- und Langzeitgedächtnis, Nervenzellwachstum und Immunantworten. Es wird in vielen Arten von Zellen exprimiert, die verschiedene Orte aufweisen, einschließlich des Zytoplasmas , innerhalb der Organellen oder in den Membranen, die sie bedecken. Viele dieser Proteine sind nicht in der Lage, Kalzium selbst zu binden, daher haben sie einen eingebauten Kalziumsensor und Signalwandler. Um sich Kalzium anzuschließen, durchlaufen sie eine Konformationsänderung, die es ihnen ermöglicht, eine Reihe spezifischer Proteine zu erreichen. Diese Modifikationen sind posttransduktionsbedingt, wie etwa Phosphorylierung, Acetylierung und Methylierung.
Ebenso interagiert CaM, um seine regulatorische Funktion auszuüben, mit einer Vielzahl von Enzymen und Komponenten des Zytoskeletts und löst hochspezifische biochemische Reaktionen aus, die durch die Proteine ausgeübt werden, an die es bindet und die als Protein-bindende Proteine bekannt sind Calmodulin (PUCaMs).
Eine weitere kürzlich entdeckte Funktion hängt mit der Beweglichkeit der Spermien zusammen. Dieses Protein wurde im Kopf der Spermien lokalisiert, was auf seine Beteiligung an der Kapazitations- und Akrosomreaktion hindeutet . Es wird beschrieben, dass die Proteinphosphorylierung ein Prozess ist, der an der Regulation der Spermienmotilität beteiligt ist, und dass verschiedene Phosphoproteine mit ihrer Initiierung und Aufrechterhaltung in Verbindung gebracht wurden. CaM-Komplexe sind in der Lage, den Phosphorylierungszustand durch die davon abhängige Aktivierung der Proteinphosphatase Typ 2a ( Calcineurin ) zu regulieren.
Struktur
Calmodulin ist ein kleines Protein, das aus etwa 148 Aminosäuren besteht und etwa 16.706 Dalton wiegt. Es besteht aus einer einzigen Polypeptidkette und hat eine N-terminale globuläre Domäne und eine C-terminale globuläre Domäne , die durch eine Alpha-Helix miteinander verbunden sind . Jede dieser Domänen hat zwei Calciumbindungsstellen und besteht aus einer Konformation mit 12 Resten, die von zwei Helices umgeben ist, die eine Weitwinkelöffnungsverteilung annehmen können.
Das Protein hat zwei ungefähr symmetrische Domänen, die durch eine sehr flexible scharnierförmige Region getrennt sind. Calcium ist an einem intrazellulären Signalsystem beteiligt, das als zweiter Botenstoff für anfängliche Reize fungiert.
Mechanismus
Wenn die Ca 2+ -Ionenkonzentration auf 1 &mgr;M ansteigt, verursacht die Bindung von Ca 2+ -Ionen an Calmodulin eine Konformationsänderung. Die Bindung der vier Calciumionen wird verschiedene allosterische Veränderungen im Protein induzieren, wobei die bemerkenswerteste die Rotation der beiden kugelförmigen Domänen ist. Als Folge dieser Konformationsänderung nach der Calciumbindung werden hydrophobe Methylgruppen von Methioninresten freigelegt . Dies impliziert, dass es bestimmte hydrophobe Oberflächen gibt, die an amphiphile Alpha-Helices auf dem Zielprotein binden können, da diese komplementäre hydrophobe Regionen enthalten. Ebenso ermöglicht diese Konformationsänderung Calmodulin, an Proteine zu binden und somit seine Aktivität zu kontrollieren.
Durch die Interaktion mit einem breiten Spektrum biologischer Targets wird eine Vielzahl von Calcium-regulierten Prozessen effizient reguliert. Einer der wichtigsten ist die Assoziation von Calmodulin mit M13 (Peptid im leichten Skelettmuskel), da es sich um einen Prototyp von Peptiden handelt, die eine evolutionär optimierte Affinität zu Calmodulin aufweisen. Nach der Bindung an Calmodulin wird die Peptidstruktur innerhalb einer Vielzahl von leicht helikalen Konformationen erkannt, mit einem Stabilisierungsnetzwerk von 5,5 kcal/mol, gemessen unter Verwendung des Wasserstoffaustauschmechanismus .
Bei niedrigen Calciumkonzentrationen bindet Calmodulin nicht an M13 und "Chameleon" kann keinen resonanten Fluoreszenzenergietransfer (FRET) zwischen den beiden Fusionsproteinen durchlaufen. Wenn die Calciumkonzentration ansteigt, bindet Calmodulin Calcium und zieht das Peptid M13 an, was zu einer günstigeren Konfiguration für das Auftreten von FRET führt.
Drogen
Es gibt Medikamente , die als Calmodulin-Hemmer wirken und somit als Analgetika eingesetzt werden können . Um eine Schmerzlinderung durch Medikamente zu erreichen, benötigen wir Moleküle, die die Übertragung der Nervenbotschaft des Schmerzes an allen Punkten stoppen, die das nozizeptive Signal kreuzt . Es gibt mehrere pharmakologische Gruppen, die für diesen Zweck verwendet werden, obwohl die stärksten Opiate und Lokalanästhetika sind.
Es ist wichtig zu beachten, dass seine Anwendung aufgrund der Nebenwirkungen, die diese Medikamente hervorrufen können, nicht verallgemeinert werden kann. Es wurde kürzlich entdeckt, dass jene Arzneimittel, die in der Lage sind, den Eintritt von Calcium aus spinalen Neuronen zu blockieren, am wirksamsten sind. Um dies zu erreichen, hemmen sie die Aktivität des wichtigsten intrazellulären Calcium-bindenden Proteins, Calmodulin, wodurch die Fähigkeit des Proteins, alle 4 Calcium-Ionen zu binden, unbrauchbar wird.
Referenzen
- Stevens FC (1983). "Calmodulin: eine Einführung". Hund. J. Biochem. Cell Biol. 61 (8): 906–10. PMID 6313166 .
- Chin D, bedeutet AR (2000). "Calmodulin: ein prototypischer Calciumsensor". Trends Cell Biol. 10 (8): 322–8. doi:10.1016/S0962-8924(00)01800-6. PMID 10884684 .
Externe Links
- Verwendung von Calmodulin-Inhibitoren als Analgetika ( defekter Link verfügbar im Internetarchiv ; siehe Geschichte , erste und neueste Version ).
- Struktur und Wirkmechanismus von Calmodulin
- Dreidimensionale Struktur von Calmodulin und Interaktion mit der Calciumpumpe
- Verschiedene wissenschaftliche Artikel zu Calmodulin
