miR -132 - miR-132
| miR-132 | |
|---|---|
 miR-132 mikroRNA-precursor sekundær struktur og sekvensbevaring.
| |
| Identifikatorer | |
| Symbol | miR-132 |
| Rfam | RF00662 |
| miRBase familie | MIPF0000065 |
| NCBI Gene | 406921 |
| HGNC | 31516 |
| OMIM | 610016 |
| Andre data | |
| RNA -type | mikroRNA |
| Domæner | Eukaryota ; |
| PDB -strukturer | PDBe |
I molekylærbiologi er miR-132 microRNA et kort ikke-kodende RNA- molekyle. MicroRNA'er fungerer til at regulere ekspressionsniveauerne for andre gener ved flere mekanismer, hvilket generelt reducerer proteinniveauer gennem spaltning af mRNA'er eller undertrykkelse af deres translation. Flere mål for miR-132 er blevet beskrevet, herunder mediatorer for neurologisk udvikling , synaptisk transmission , betændelse og angiogenese .
Udtryk
miR-132 stammer fra miR-212/132-klyngen placeret i intronen af et ikke-kodende gen på musekromosom 11. Transkriptionen af denne klynge viste sig at være forbedret af transkriptionsfaktoren CREB (cAMP-responselementbindende protein) . I neuronale celler vides BDNF (hjerneafledt neurotrofisk faktor) at inducere transkriptionen af denne klynge; vejen menes at involvere BDNF-medieret aktivering af ERK1/2, som igen aktiverer MSK, et andet kinaseenzym . MSK-medieret phosphorylering af en serinrest på CREB kan derefter øge produktionen af miR-132. MSK knockout-mus producerer stadig miR-132 som reaktion på BDNF, men på et signifikant lavere niveau, hvilket indikerer, at der muligvis kan fungere en alternativ vej. Aktivatorer af CREB-phosphorylering, for eksempel forskolin og KSHV- binding til endotelcellemål, kan også forbedre miR-132-produktion in vitro. miR-132 niveauer er øget post-anfald, hvilket stærkt tyder på en årsagssammenhæng mellem neuronal aktivering og miR-132 transkription. Et eksempel på dette fænomen er i den suprachiasmatiske kerne , hvor miR-132 menes at være involveret i nulstilling af døgnrytmen som reaktion på lys. Inflammatoriske mediatorer, såsom Lipopolysaccharide (LPS), er også impliceret i at inducere miR-132-ekspression.
Rolle i neuronale celler
miR-132 er beriget med neuronale celler. Genkendelseselementer for dette miRNA er blevet identificeret i et antal cellulære mRNA'er. Et sådant mRNA er p250GAP , et GTPase -aktiverende protein, der er knyttet til neuronal differentiering. miR-132 og dets genkendelsessted på p250GAP mRNA er højt konserveret blandt hvirveldyr, og deres interaktion er mistænkt for at have en rolle i hvirveldyr neurogenese . Ved at reducere niveauerne af p250GAP fremmer miR-132 neuronal udvækst og spiring.
Et andet mål for miR-132 er MeCP2 , hvis mRNA udtrykkes som en 'lang' variant i neuronale celler. Denne variant indeholder et genkendelseselement for miR-132 i dets udvidede 3'UTR. miRNA-132 kan være involveret i en homøostatisk mekanisme, der regulerer MeCP2-niveauer i hjernen. MeCP2 øger niveauerne af BDNF i hjernen, hvilket igen vil øge transkriptionen fra miR-212/132-klyngen. En stigning i miRNA-132-niveau vil derefter reducere niveauerne af MeCP2 og genoprette balancen. Manglende regulering af MeCP2 -niveauer er forbundet med neurologiske lidelser, herunder Rett syndrom .
MiR-132's rolle i synaptisk funktion undersøges i øjeblikket. En BDNF-relateret stigning i miR-132 menes at medføre en stigning i postsynaptiske proteinniveauer. miR-132 har vist sig at forbinde med Fragile X Mental Retardation Protein FMRP og kan være involveret i udvælgelsen af mRNA'er, herunder dem, der regulerer synaptisk funktion, til at undergå translationel undertrykkelse via en FMRP-afhængig mekanisme.
miR-132 kan også være ansvarlig for at begrænse betændelse i hjernen. En genkendelsessekvens for dette miRNA kan findes i mRNA for acetylcholinesterase (AChE), der nedbryder acetylcholin (ACh). Ved at dæmpe ekspressionen af AChE stiger ACh -niveauerne og hæmmer perifer inflammation.
Infektion og betændelse
Udenfor hjernen kan miR-132 også modulere betændelse; transkription stimuleres af LPS og opreguleres på et temmelig tidligt stadie af herpesvirusinfektion. KSHV- infektion af endotelceller samt HSV-1 eller HCMV- infektion af monocytter er blevet observeret for at forårsage denne stigning. I dette tilfælde ser målet for translationel undertrykkelse ud til at være p300 , et protein, der associeres med CREB og er en vigtig formidler af antiviral immunitet. Ved at reducere niveauerne af p300 nedsættes ekspressionen af IFN-β , ISG15 , IL-1β og IL6 , hvilket resulterer i nettosuppression af antiviral immunitet. miR-132 induceres kun forbigående efter infektion; dæmpningen af p300 resulterer i en reduktion i CREB-medieret transkription fra miR-212/132-klyngen og danner således en negativ feedback-loop.
Plasma fra patienter med leddegigt (RA) har vist sig at indeholde lavere niveauer af miR-132 sammenlignet med prøver fra raske personer. Da RA er en autoimmun, inflammatorisk sygdom, er det muligt, at miR-132 hjælper med at regulere betændelse i sunde led.
Omvendt har miR-132 været impliceret i at fremme betændelse i adipocytter. Målet for RNA -dæmpning i dette tilfælde er SirT1 , et deacetylase -enzym. P65-underenheden i NF-KB er et SirT1-substrat; i fravær af SirT1-aktivitet er NFκB aktiv og fremmer inflammation og produktion af kemokinerne IL-8 og MCP-1 . Denne proces er impliceret i den kroniske betændelse, der kan ligge til grund for insulinresistens hos fede, og kan forekomme som reaktion på serummangel.
Angiogenese og kræft
miR-132 kan inducere spredning af endotelceller og har været impliceret i neovaskularisering. Angiogene faktorer, såsom VEGF og bFGF, er CREB-aktivatorer, som teoretisk set kunne fremkalde miR-132-produktion i endotelceller. Her kan miRNA'en dæmpe ekspressionen af p120RasGAP og fikse Ras i en GTP-bundet, aktiv konformation for at fremkalde spredning. Denne angiogene rolle kan implicere miR-132 i onkogenese, og det er kendt, at dette miRNA er overudtrykt ved kroniske lymfoblastiske leukæmier. miR-132 omfatter også en del af den nyligt identificerede miRNA 'signatur' af osteosarkom hos pattedyr, selvom en direkte rolle i onkogenese endnu ikke er beskrevet fuldt ud.
Hjertepatologi
MiR-132 har vist sig at hæmme hjertepatologi hos gnavere.
Andre mål
Den angiotensin-II-receptor type 1 mRNA undergår også miR-132-medieret nedregulering. KIAA1211L er også et forudsagt miR-132-mål.
Se også
Referencer
eksterne links
