Histamin

histamin
systematický název	4-(2-aminoethyl)-l,3-diazol
Chemický vzorec	C5H9N3 _ _ _ _ _
Molekulová hmotnost	111,06 g/mol
Bod tání	83,5 °C
Bod varu	209,5 °C
Číslo CAS	[51-45-6]
ÚSMĚVY	xxxxx

Histamin je imidazolamin zapojený do lokálních reakcí imunitního systému . Reguluje také normální funkce žaludku a působí jako neurotransmiter v centrálním nervovém systému. Nové důkazy naznačují, že histamin také hraje roli v chemotaxi bílých krvinek , jako jsou eosinofily . ]

O histaminu je známo, že je v mozku od 50. let 20. století , ale až donedávna byla jeho funkce neznámá. Funkce mimo nervový systém byly překážkou v domnění, že jde o neurotransmiter . Je syntetizován a uvolňován neurony nervového systému, které využívají histamin jako neuromodulátor. Mimo centrální nervový systém je mediátorem fyziologických procesů. Nachází se především v žírných buňkách pojivové tkáně; v bazofilních leukocytech a v buňkách ECL . ]

Syntéza a metabolismus

Působení methyltransferázy při syntéze histaminu dekarboxylací histidinu.

Histamin je amin složený z imidazolového kruhu a ethylaminoskupiny jako postranního řetězce . Chemicky je histamin 2-(4-imidazol ₎ ethylamin a _jeho vzorec je C5H9N3 _. Je produktem dekarboxylace aminokyseliny histidinu , což je reakce katalyzovaná enzymem L - histidindekarboxylázou. Je to vazoaktivní hydrofilní amin (odtud jeho název). Jakmile se histamin vytvoří, je skladován nebo rychle inaktivován trávicím systémem. Histamin je katabolizován histamin-N-methyltransferázou a diaminoxidázou a případně zachycen nějakým přenašečem. Některé formy otravy jídlem jsou způsobeny přeměnou histidinu na histamin ve zkažených nebo špatně chlazených potravinách, jako jsou ryby. Pomáhá při zánětlivé reakci imunitního systému .

Syntéza

Neurony , které syntetizují a uvolňují histamin, jsou neurony tuberomammilárního jádra a zadního jádra hypotalamu . V buňkách tuberomammilárního jádra nebyl identifikován specifický transportní systém pro histaminergní neurony. Jakmile je syntetizován, je zaveden do vezikul a bude uvolňován stimulován vápníkem .

Aniž by to byly neurony, žírné buňky a vaskulární endoteliální buňky také syntetizují a ukládají histamin. Syntéza histaminu probíhá z aminokyseliny L- histidin , katalyzována histidindekarboxylázou (HDC). Syntéza je regulována přítomností histidinu v médiu. HDC pravděpodobně není nasycený, protože km≈ 0,1 mM. HDC je modulován proteinkinázou A. Promítá se téměř do všech oblastí mozku od čichového bulbu po míchu .

nařízení

Histamin je také negativně kontrolován pro svou vlastní syntézu prostřednictvím autoreceptorů H3C . Systém zpětného vychytávání byl identifikován v axonových a dendritických zakončeních a v poslední době se předpokládá , že se zde účastní gliové buňky během experimentů prováděných na krysách . Na katabolismu histaminu se podílejí dva enzymy , kterými jsou histamin-methyltransferáza ( HMT ) a diaminoxidáza ( DAO ). ​ Nedostatek DAO způsobuje alimentární histaminózu. Ze dvou enzymů je ten, který je exprimován v centrálním nervovém systému, HMT. DAO je hlavní mimo centrální nervový systém . Neuronální histamin, který hraje roli jako neuromodulátor nebo neurotransmiter , je rychle regulován, zatímco histamin žírných buněk je regulován pomalu.

Funkce

Proces degranulace žírné buňky: 1. Antigen , 2. Protilátka (IgE), 3. FcεRI receptor, 4. Mediátory: histamin, proteázy , chemokiny , heparin , 5. Granule, 6. Žírné buňky , 7. Mediátory: prostaglandiny , leukotrieny , tromboxany .

Alergie

Histamin se rozhodující měrou podílí na okamžitých a alergických reakcích přecitlivělosti. Jako součást alergické reakce na antigen se generují protilátky ( IgE ) , které se vážou na povrch žírných buněk a bazofilů prostřednictvím vysokoafinitních Fc (konstantní frakce) receptorů, které jsou specifické pro IgE. Atopičtí lidé vytvářejí protilátky typu IgE proti běžně vdechovaným antigenům; jedná se o zděděnou vlastnost a byl identifikován „možný genový produkt“.

Histamin je považován za modulátor humorálních i buněčných imunitních odpovědí a také za hlavní mediátor okamžitých hypersenzitivních reakcí. V mozku jsou nejméně dva typy buněk, které uchovávají histamin: neurony a žírné buňky . Žírné buňky v centrálním nervovém systému obsahují mimořádnou škálu chemických mediátorů, včetně histaminu, serotoninu (5-HT), kalikreinu a tumor nekrotizujícího faktoru-α , které mohou zvýšit mikrovaskulární permeabilitu, usnadňující chemotaxi leukocytů , adhezi, a extravazace zánětlivých buněk v mozku a míše . Tyto události jsou důležité u mnoha zánětlivých onemocnění centrálního nervového systému, jako je encefalomyelitida a roztroušená skleróza . Kromě toho se histamin, bradykinin , eikosanoidy a volné radikály také vylučují po traumatu , ischemii , epilepsii a zánětu.

Pokud se aplikuje ve velkých dávkách nebo se uvolní během anafylaxe, histamin způsobí hluboký pokles krevního tlaku. Při dilataci malých cév se zachytí velké množství krve, zvýší se propustnost a plazma opustí oběh, čímž se sníží efektivní objem krve, žilní návrat a srdeční výdej .

Role jako neurotransmiter

Histamin může působit jako neuromodulátor, modulující nebo regulující reakce na jiné neurotransmitery. Bylo prokázáno, že histamin interaguje s acetylcholinem , opiáty , GABA atd. Histamin zvyšuje excitabilitu neuronů v centrálním nervovém systému. Reguluje hypotalamické funkce, vztah bdění/spánek – prostřednictvím H1 receptorů, což vysvětluje sedativní kapacitu klasických antihistaminik – působením na H1 receptory, inhibují chuť k jídlu a existují vegetativní funkce, ve kterých může hrát roli. důležité ( krev kontrola tlaku , regulace glukózy a lipidů , regulace příjmu tekutin, tělesné teploty a sekrece antidiuretického hormonu , stejně jako vnímání bolesti ). Nadbytek histaminu může souviset s trvalou kontrakcí svalu nebo skupiny svalů způsobující dystonii . Kromě své úlohy ve fyziologických funkcích se předpokládá, že histamin hraje roli při degenerativních onemocněních ( roztroušená skleróza , Alzheimerova choroba , Parkinsonova choroba ). Předpokládá se, že Parkinsonova nemoc je multifaktoriální onemocnění, včetně genetických faktorů. Je známo, že MPTP je toxický pro dopaminergní neurony. Používá se k vynucení jakési Parkinsonovy choroby u potkanů. Dochází ke zvýšení uvolňování metabolitů histaminu a že tyto buňky jsou na histamin obzvláště citlivé.

Bylo prokázáno, že histamin se podílí na neuronální degeneraci a neurotoxicitě. Wernickeova encefalopatie je porucha charakterizovaná selektivním patologickým poškozením střední linie thalamu , mammilárních těl a určitých jader mozku. Nedostatek thiaminu je kritickým faktorem v etiologii této poruchy. Langlais et al , používající krysí model Wernickeovy encefalopatie indukované akutním nedostatkem thiaminu vyvolaným pyritiaminem (PTD), poukázali na histaminem indukovanou neuronální smrt v tomto modelu. Hladiny histaminu v mediálním thalamu, a ne v jiných oblastech, se zvýšily u potkanů ​​ve stádiu poranění (180 % kontroly) a dále se zvýšily (380 %) u stejných zvířat, když byla evidentní nekróza . Předběžná léčba α-fluormethylhistidinem, ireverzibilním inhibitorem histidindekarboxylázy, poskytla významnou ochranu proti ztrátě neuronů vyvolané PTD ve střední linii anteromediálních a intralaminárních thalamických jader .

Kardiovaskulární regulace

Histamin je vazodilatátor interakcí receptorů H1 a H2, _které jsou _{distribuovány} ve všech rezistentních cévách a téměř ve všech cévních řečištích. Když jsou receptory aktivovány odděleně, lze rozlišit zřetelné kvantitativní odezvy. Hi _receptory mají vyšší afinitu k histaminu a zprostředkovávají dilataci oxidem dusnatým, která má rychlý a mírný nástup. Na druhé straně, H2 _receptory , které stimulují dráhu cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP) – proteinkinázy A v hladkém svalstvu, způsobují pomalejší a déle trvající dilataci.

Uvolňování histaminu vede ke zvýšení propustnosti kapilár vlivem působení na drobné cévky v důsledku výstupu plazmatických proteinů a tekutin do extracelulárních prostor, zvýšení průtoku lymfy a obsahu bílkovin v ní a tvorbě otoků. _Receptory H1 jsou v této reakci nejaktivnější.

Histamin má tendenci způsobovat vazokonstrikci ve větších krevních cévách u některých druhů více než u jiných. Například u hlodavců se toto zúžení může rozšířit do arteriol a může skrýt vazodilataci jemnějších cév a může způsobit zvýšenou periferní rezistenci a arteriální hypertenzi. _{Zprostředkováno} H1 receptory, může dojít ke zúžení některých vodivých koronárních tepen a žil.

Působením histaminu se přímo modifikuje kontraktilita a elektrické jevy srdce. Působí pozitivně inotropně na svaly síní a komor stimulací průniku vápníku a pozitivně chronotropně působí zvýšením diastolické depolarizace v sinusovém uzlu . Zpomaluje také atrioventrikulární vedení, zesiluje automatiku a při vysokých dávkách může docházet k arytmiím. Téměř všechny účinky jsou zprostředkovány H2 _receptory , zatímco zpoždění atrioventrikulárního vedení je zprostředkováno H1 _receptory .

Extravaskulární hladký sval

Histamin způsobuje kontrakci hladkého svalstva působením receptorů H1 _a relaxace je zprostředkována převážně _receptory H2 . Odpovědi se značně liší i v rámci jedné osoby. Malé dávky histaminu také spouštějí intenzivní bronchokonstrikci u lidí s bronchiálním astmatem a jinými plicními chorobami, u zdravých lidí je účinek méně intenzivní. Konstrikce je zprostředkována H1 receptory _a relaxace H2 _receptory .

Žaludeční šťáva

ECL buňka uprostřed. fyziologická regulace. Vstupy a receptory a výstupy

Histamin je silný žaludeční sekretagog a spouští hojné vylučování kyseliny parietálními buňkami působením na H2 _receptory . Zvyšuje také produkci pepsinogenu a vnitřního faktoru . Sekrece kyseliny je však také produkována stimulací pneumogastrického (vagus) a enterickým hormonem gastrinem na buňkách ECL . Je známo, že histamin je převládajícím mediátorem sekrece kyseliny prostřednictvím stimulace receptorů H ₂ ; Navíc v reakci na histamin, také spolu s hormonem Gastrinem a neurotransmiterem Acetylcholinem, je stimulována sekrece H+ z parietálních buněk žaludku.

Uvolnění dalších autacoidů

Žírné buňky naplněné granulemi (fialové barvy) histaminu.

Při uvolňování histaminu se při aktivaci žírných buněk uvolňuje celá řada zánětlivých mediátorů. Stimulace IgE receptorů také aktivuje fosfolipázu A2 , která vede ke vzniku různých mediátorů včetně faktoru aktivujícího destičky a metabolitů kyseliny arachidonové .

Leukotrien D4 , generovaný touto cestou, je silným konstriktorem hladkého svalstva bronchiálního stromu . Kininy se také vytvářejí během některých alergických reakcí; stejně jako další sloučeniny, které přispívají k alergické reakci.

Několik studií ukázalo, že histamin se uvolňuje jako součást lidského orgasmu z žírných buněk v genitáliích a produkce histaminu je spojována se sexuálním zrudnutím u žen . Po podání léků, které působí proti histaminu, jako je cimetidin a ranitidin , bylo prokázáno, že způsobují snížení libida . Histamin může být také zapojen do procesu erekce penisu . ]

Lewisova trojitá reakce: Je-li histamin injikován do dermis , histamin spustí trojitou reakci sestávající z lokální proplachovací zóny rozprostírající se v poloměru milimetrů kolem místa vpichu, hyperémie nebo erytému rozprostírající se v průměru 1 cm nebo za zónu lokálního zarudnutí. a který se vyvíjí pomaleji a pupínek nebo papula, která je identifikována po 1 až 2 minutách a nachází se ve stejné oblasti počáteční injekce

Léky, peptidy, jedy a další látky

Látky indukující uvolňování histaminu (alergeny)

Mnoho látek vyvolává uvolňování histaminu z žírných buněk přímo a bez předchozí senzibilizace. Tento fenomén má velký klinický význam, protože může vysvětlit neočekávané anafylaktoidní reakce. Vankomycinem indukovaný „ syndrom červeného krku “ zahrnující horní polovinu těla s hyperémií obličeje a hypotenzí může být částečně zprostředkován uvolňováním histaminu.

Během několika sekund po intravenózní injekci uvolňovače histaminu se u lidí objeví pocit pálení a svědění; po tomto intenzivnějším působení na dlaních, na obličeji, pokožce hlavy a uších následuje pocit intenzivního tepla. Kůže zčervená a ruměnec se brzy rozšíří na trup.

Klesá krevní tlak, zrychluje se srdeční frekvence a člověk si často stěžuje na bolest hlavy. Po několika minutách se krevní tlak normalizuje a v zarudlé oblasti kůže se objevují papuly. Objevuje se také kolika , nevolnost , hypersekrece kyseliny a střední bronchospasmus .

Potraviny a látky přenášející histamin (Scombroidóza)

Histamin mohou tělu poskytnout i vnější látky. Nejvýznamnější z nich je rybí maso, produkt bakteriálního rozkladu, ke kterému dochází po ulovení ryby. To je způsobeno tím, že bakteriální aktivita způsobuje degradaci aminokyseliny histidin přítomné v mase, což vede k produkci vysokých koncentrací histaminu v tomto typu potravin; který způsobuje otravu jídlem zvanou scombroidóza . ]

Díky tomu se v potravinářském průmyslu měří obsah přítomného histaminu u tohoto typu potravin, které mohou mít vysoký obsah histaminů; aby byla zaručena jeho neškodnost v okamžiku konzumace.

drogy

Mnoho neuroleptických léků působí tak, že zvyšuje dostupnost histaminu (bylo zjištěno, že více než polovina pacientů s diagnózou schizofrenie má nízké hladiny histaminu v krvi ).

Neuronový histaminový systém má mnoho interakcí s různými neurotransmiterovými systémy. Agonisté a antagonisté histaminu tedy modulují sekreci dopaminu (DA) a regulační dráhu receptoru histaminu, a naopak agonisté a antagonisté dopaminu modulují sekreci histaminu prostřednictvím dopaminových receptorů v hypotalamu a kosterním svalstvu. Tento vztah může souviset s interakcí mezi centrálními histaminovými neurony a extrapyramidovým systémem. Je známo, že histamin vyvolává katalepsii , která byla navržena jako zvířecí model Parkinsonovy choroby. Antagonisté histaminu se používají jako antiparkinsonika.

Přijímače

Histamin působí tím, že se kombinuje se specifickými receptory umístěnými na buňkách. _{Existují čtyři} typy: H1 _, H2 , H3 _{a H4} . Histaminové receptory jsou receptory spřažené s G proteinem a mají specifické antagonisty. Receptory H ₁ a H ₂ jsou široce distribuovány na periferii a v centrálním nervovém systému, H3 jsou z velké části omezeny na CNS, receptory H ₄ byly klonovány na buňkách hematopoetického původu. H3 _hrají důležitou roli v jeho presynaptické lokalizaci. Známé H4 _nejsou exprimovány v centrálním nervovém systému.

Histaminová buňka je ve svém fyziologickém prostředí vystavena nesčetným hormonům, což jí umožňuje provádět relevantní interakce mezi signálními cestami, jako je zkřížený typ G _q → G _s . Vzhledem k různým subtypům histaminových receptorů a různým vzorcům citlivosti v reakci efekt-receptor jsou generovány "paralelní" a antagonistické buněčné reakce, které komplikují interpretaci globální odpovědi tkáně.

_H1 a receptory _[

Když se histamin uvolňuje, působí lokálně nebo obecně na úrovni hladkého svalstva a žláz. Stahuje hladké svalstvo umístěné v průduškách a střevech, ale uvolňuje další hladká vlákna, jako jsou vlákna v hladkých krevních cévách. Histamin také stimuluje sekreci žaludeční kyseliny. Při nižší intenzitě stimuluje senzorická nervová zakončení a tvorbu otoků. Hi _receptor stimuluje bronchokonstrikci a střevní kontrakci. Receptory histaminu H ₁ se spojují s G _q/11 , a tak aktivují dráhu PLC-IP3-CA, indukují působení proteinkinázy C a enzymů závislých na vápníku a kalmodulinu, což je spojeno s alergickými jevy.

Receptory _H2 stimulují žaludeční sekreci. Vazodilatace v malých krevních cévách je zprostředkována _{receptory H1 a} H2 . H ₂ hrají fyziologickou roli v regulaci žaludeční sekrece.

Srdce má také receptory pro histamin, v tomto orgánu H1 snižuje elektrickou vodivost, některé H2 _způsobují tachykardii. Na úrovni krevního tlaku: H2 jej zvyšuje a H1 snižuje. Bylo pozorováno, že histamin má následující účinek na krevní cévy:

• Vazodilatace zprostředkovaná prostřednictvím _{receptorů H1 a} H2

Receptory _H2 se vážou na protein Gs _, který aktivuje dráhu adenylcyklázy-cyklické AMP-proteinkinázy A. V CNS receptory adenosinu _A1 inhibují tvorbu 2 poslů prostřednictvím receptorů H1 _, Možným mechanismem by byla interakce mezi G proteiny.

Receptory a _{H4 [}

Receptory _H3 jsou převážně exprimovány v CNS, zejména v bazálních gangliích , hippocampu a kortexu. Působí jako autoreceptory na histaminergních neuronech, kde regulují uvolňování histaminu a modulují uvolňování jiných neurotransmiterů. H3 má různé _účinky , na jedné straně inhibuje vlastní syntézu a na druhé straně inhibuje jeho uvolňování v nervových zakončeních, a tím inhibuje syntézu histaminu v centrálním nervovém systému , plicích a kůži .

Receptory _H4 se nacházejí na imunitních a hematopoetických buňkách, jako jsou eozinofily a neutrofily, a také v gastrointestinálním traktu. Aktivace těchto receptorů v eozinofilech indukuje změnu v morfologii buňky, její chemotaxi a zvýšení exprese adhezních molekul, jako jsou CD11b/CD18 a ICAM-1, což naznačuje, že histamin, který se uvolňuje z žírných buněk, indukuje _receptory H4 nábor eozinofilů.

_{H3 a H4} se spojují s G I / _{O pro} inhibici adenylcyklázy , aktivace receptorů H4 má schopnost mobilizovat vápník uložený v některých buňkách.

Viz také

• Antihistaminikum
• prolaktin
• Zánět
• Neuroglie
• černá látka
• Gastrin
• sekretin
• Trávení
• antacidum

Bibliografie

• Bebo BF Jr., Yong T., Orr EL, & Linthieum DS; 1996. Hypotéza: možná role žírných buněk a jejich zánětlivých mediátorů v patogenezi autoimunitní encefalomyelitidy. J. Neurosci. Res. , 45, 340-348.
• Galli, SJ; 1993. Nové koncepty o žírné buňce. N. Engl. J. Med. , 328, 257-265.
• LAURENCE BRUNTON, JOHN LAZO, KEITH PARKER Goodman & Gilman. Farmakologické základy terapie. 11. vydání. McGraw Grill Edition
• KATZUNG, BERTRAM G. Základní a klinická farmakologie. 8. vydání. Moderní manuál rok 2002
• Hygienické normy platné pro výrobu a uvádění produktů rybolovu na trh. Směrnice 91/493 CEE, č. L 268, 22. 7. 1991, Úřední věstník Evropských společenství 24. 9. 1991.
• Prell GD & Green JP; 1986; Histamin jako neuroregulátor. Annu Rev. Neurosci. 9, 209-254.
• Schwartz JC, Arrang JM, Garbarg M, Pollard H, & Ruat M; (1991) Histaminergní přenos v mozku savců. Physiol. Rev 71, 1-51.
• Léto, SS; Taylor SL Detekční metoda pro histamin produkující bakterie související s mléčnými výrobky pomocí diaminoxidázy a leukokrystalové violeti, J. Food Protect, 1989. 52:105-108
• Thoburn KK, Hough LB, Nalwalk JW, & Mischler SA; 1994; Histaminem indukovaná modulace nociceptivní odpovědi. Bolest 58, 29-37.
• Vizuete, ML, Merino, M., Venero, JL, Santiago, M., Cano, J. & Machado, A.; 2000. Infuze histaminu indukuje selektivní dopaminergní neuronální smrt spolu se zánětlivou reakcí u krys substantia nigra. J. Neurochem. 75, 540-552.
• Wahl M., & Schilling, L.; 1993. Regulace průtoku krve mozkem - stručný přehled. Acta Neurochir. Suppl. (Vídeň) 59, 3-10.

Externí odkazy

• http://www.mentalhealthproject.com/content.asp?id_Content=1026
• https://web.archive.org/web/20071012223721/http://redpoll.pharmacy.ualberta.ca/drugbank/cgi-bin/getCard.cgi?CARD=EXPT01785.txt
• https://web.archive.org/web/20081120050504/http://www.consumaseguridad.com/web/es/investigacion/2001/07/25/321.php
• https://web.archive.org/web/20111126160848/http://www.spirxpert.com/brrespesp/histamine.htm