Аполипопротеин Е

Аполипопротеин Е
доступные структуры
PDB	Найти ортологов: PDBe , RCSB Список кодов PDB 1B68 , 1BZ4 , 1EA8 , 1GS9 , 1H7I , 1LE2 , 1LE4 , 1LPE , 1NFN , 1NFO , 1OEF , 1OEG , 1OR2 , 1OR3 , 2KC3 , 2KNY , 2L7B
Идентификаторы
символы	АПОЭ (HGNC: 613) AD2; MGC1571; апопротеин
; Внешние идентификаторы	ОМИМ : 107741; Гомологоген : 30951; ЭБИ : АПОЭ; Генетические карты : ген APOE; ЮниПрот : АПОЭ;
расположение	Кр. 19 q13.2
	Ссылки: AmiGO / QuickGO
Паттерн экспрессии мРНК
	Дополнительная информация
Ортологи
Человек	мышь
348	11816
См. ГС	См. ММ
P02649	P08226
NM_000041	NM_009696
NP_000032	NP_033826
Кр.19 : ; 45.41 – 45.41 Мб
[1] ;	[два]
	в; ты; а также;

Аполипопротеин Е ( АРОЕ) представляет собой молекулу семейства апопротеинов и основной компонент апопротеинов в хиломикронах . Он имеет сродство к специфическим рецепторам, обнаруженным на гепатоцитах и других клетках организма. Нарушение выработки АРОЕ вызывает нарушение липидного обмена, называемое дисбеталипопротеинемией , при котором значительно повышается концентрация холестерина и триглицеридов в крови . APOE синтезируется геном, обнаруженным на хромосоме 19 . ^{[ 1} ]

Характеристики

Аполипопротеин Е представляет собой белок длиной 299 аминокислот, который транспортирует липопротеины , жирорастворимые витамины и холестерин в лимфатическую систему, а затем в кровь . Он синтезируется в основном в печени , хотя также обнаружен в других тканях , таких как мозг , почки и селезенка . В нервной системе типы клеток, отличные от нейронов, в основном астроциты и микроглия , являются основными производителями АРОЕ, в то время как многие нейроны склонны экспрессировать рецепторы АРОЕ. Из этих рецепторов к настоящему времени идентифицировано семь у млекопитающих , которые являются частью семейства генов рецепторов липопротеинов низкой плотности и являются высококонсервативными в процессе эволюции.

Генетика

Ген APOE, который обозначается строчными буквами, ApoE , расположен на хромосоме 19, в кластере с аполипопротеином C1 и аполипопротеином C2 . Ген ApoE состоит из четырех экзонов и трех интронов , всего 3597 пар оснований . Изменения в этом гене считаются важным фактором риска развития спорадических случаев болезни Альцгеймера. [3]

Ген плеоморфен , с тремя основными аллелями, ApoE2 , ApoE3 и ApoE4 , которые транслируют три изоформы белка: нормальный белок ApoE-ε3, дисфункциональный белок ApoE-ε2 и ApoE-ε4. Эти изоформы отличаются друг от друга только заменой одной аминокислоты в положениях 112 и 158, однако они имеют глубокие физиологические последствия.

E2 связан с генетическим заболеванием, называемым гиперлипопротеинемией III типа, а также с повышенным или пониженным риском атеросклероза .

E4 связан с атеросклерозом , болезнью Альцгеймера и неадекватным когнитивным развитием .

Замена цистеина на аргинин в положении 130 (Cys130Arg) аполипопротеина Е была связана с болезнью Альцгеймера из-за изоформы Е4. Этот вариант также был связан с увеличением С-реактивного белка (СРБ), а также с изменением уровней различных маркеров липидов, таких как холестерин ЛПНП и общий холестерин, у населения Сардинии. ^{[ 2} ]

ApoE является одним из генов-мишеней для Х-рецептора печени, ядерного рецептора, который играет роль в регуляции метаболизма холестерина и жирных кислот и гомеостаза глюкозы .

Функция

APOE ^{[ 3 ]} необходим для катаболизма липопротеинов, богатых триглицеридами. По этой причине АРОЕ были признаны за их важность в метаболизме липопротеинов и их роль в сердечно- сосудистых заболеваниях . APOE недавно изучали в различных биологических процессах, не связанных с транспортом липопротеинов, включая болезнь Альцгеймера , пути иммунной регуляции и познание . Новорожденные с поражениями и/или дефектами головного мозга , которые также имеют аномалии в гене ApoE , могут подвергаться повышенному риску церебрального паралича . Дефекты АРОЕ приводят к семейной дисбеталипопротеинемии или гиперлипопротеинемии III типа , при которой невозможность адекватного удаления хиломикронов, ЛПОНП и остатков ЛПНП вызывает постоянное повышение уровня холестерина и триглицеридов в крови.

Болезнь Альцгеймера

APOE-ε4 вовлечен в повышенную восприимчивость к болезни Альцгеймера. ^{[ 4 ]} 40-65% пациентов с болезнью Альцгеймера имеют по крайней мере одну копию аллеля 4, хотя вовлечены и другие факторы, поскольку по крайней мере треть пациентов с болезнью Альцгеймера являются ApoE4-отрицательными, а некоторые люди имеют оба аллеля в гомозиготном состоянии и не развиваются . Болезнь Альцгеймера. Другой ген, GAB2 , может играть роль в риске болезни Альцгеймера. ^{[ 5 ]} Имеются данные о том, что наличие обоих аллелей обеспечивает защиту от болезни Альцгеймера.

Таким образом, генотип с наибольшим риском развития болезни Альцгеймера и в молодом возрасте - АроЕ 4.4. Генотип ApoE 3.4 имеет высокий риск, но не такой высокий, как у гомозигот ApoE 4. Генотип ApoE 3.3 считается нормальным риском, то есть не выше и не ниже, чем в контрольной популяции. Генотип ApoE 2.3 считается защитным, то есть он обеспечивает более низкий риск заражения болезнью Альцгеймера. Интересно, что те, у кого есть одна копия аллеля 2 и аллеля 4, т. е. ApoE 2.4, имеют риск, равный или аналогичный риску ApoE 3.3, как и остальная часть населения.

Долголетие

В исследованиях GWAS было идентифицировано множество генетических вариантов , но единственным локусом, который показал значительные результаты во множестве исследований, является аполипопротеин Е. В контексте долголетия апоЕ, вероятно, является наиболее изученным белком.

Исследования, проведенные на пожилых людях (младших и долгожителях), показали, что вариант ApoE ε4 , чей ген способствует преждевременному атеросклерозу и связан с болезнью Альцгеймера, связан с более короткой продолжительностью жизни . С другой стороны, частота ApoE ε2 , связанная с гиперлипидемией III и IV типов, значительно повышена у долгожителей. На основании этих результатов было высказано предположение, что ApoE ε4 связан с ранней смертностью, а ApoE ε2 — с долголетием. ^{[ 6 ]} Генотипы ApoE ε 2 и ε 3 представляют особый интерес , так как они связаны с более низким риском сердечно - сосудистых заболеваний , а также присутствуют у 30 % долгожителей и у 23 % пожилых людей . В некоторых датско-венгерских (Трансильвания) и испанских ( Тьерра-де-Кампос и побережье Леванте) популяциях носители этого генотипа имеют продолжительность жизни, превышающую 20 лет их соседей. ^{[ 7} ]

Ссылки

↑ Дж. Качо и др. Генотип и фенотип аполипопротеина Е у пациентов с болезнью Альцгеймера в Кастилии и Леоне. (1997). Последнее обращение 2 января 2008 г.
↑ Секвенирование генома проливает свет на генетическую архитектуру Сардинии и дополняет анализ ассоциации липидов и маркеров воспаления в крови.
^ Сингх П.П., Сингх М., Мастана С.С. (2002). «Генетическая изменчивость аполипопротеинов у северных индейцев» . Хм. Biol. , 74 (5): 673-82. PMID 12495081 .
^ Кордер Э. Х., Сондерс А. М., Стритматтер В. Дж., Шмехель Д. Е., Гаскелл П. С., Смолл Г. В., Роуз А. Д., Хейнс Дж. Л., Перикак-Ванс М. А. (1993). Доза гена аллеля 4 типа аполипопротеина Е и риск развития болезни Альцгеймера в семьях с поздним началом. Наука 261 (5123): 921-3. PMID 8346443 .
^ Рейман Э.М., Вебстер Дж.А., Майерс А.Дж., Харди Дж., Данкли Т., Зисманн В.Л., Джошипура К.Д., Пирсон Дж.В., Ху-Линс Д., Хюнтельман М.Дж., Крейг Д.В., Кун К.Д., Лян В.С., Герберт Р.Х., Бич Т., Рорер К.С. , Чжао А.С., Леунг Д., Брайден Л., Марлоу Л., Калим М., Мастроени Д., Гровер А., Хьюард С.Б., Равид Р., Роджерс Дж., Хаттон М.Л., Мелквист С., Петерсен Р.С., Александр Г.Э., Казелли Р.Дж., Кукулл В., Папасситиропулос А, Стефан Д.А. (2007). Аллели GAB2 модифицируют риск болезни Альцгеймера у носителей APOE varepsilon4 54 (5). стр. 713-720. PMID 17553421 . doi : 10.1016/j.neuron.2007.05.022 . Бесплатный полный текст ( неработающая ссылка доступна в Интернет-архиве ; см. историю , первую и последнюю версии ). Бесплатный PDF ( неработающая ссылка доступна в Интернет-архиве ; см. историю , первую и последнюю версию ). Генетические данные в открытом доступе. Архивировано 28 сентября 2007 г. в Wayback Machine .
↑ Дилен, Джорис; Эванс, Дэниел С .; Аркинг, Дэн Э .; Тези, Никколо; Нигаард, Марианна; Лю, Сяоминь; Войчински, Мэри К.; Биггс, Мэри Л. и др. (14 августа 2019 г.). «Метаанализ полногеномных ассоциативных исследований выявляет множественные гены долголетия» . Связи с природой 10 ( 1): 1-14. ISSN 2041-1723 . doi : 10.1038/s41467-019-11558-2 . Проверено 30 января 2020 г. .
↑ Мартин-Хиль Ф.Дж., Рамос-Санчес М.К., Серон-Фернандес А.И., Арранс-Пенья М.Л. (2010). «Долголетие и генотип апоЕ 2/3 в семье из Тьерра-де-Кампос». Испанский клинический журнал. 10 (9): 481-2.

[1] Дж. Качо и др. Генотип и фенотип аполипопротеина Е у пациентов с болезнью Альцгеймера в Кастилии и Леоне. (1997). Последнее обращение 2 января 2008 г.

[2] Секвенирование генома проливает свет на генетическую архитектуру Сардинии и дополняет анализ ассоциации липидов и маркеров воспаления в крови.

[3] Сингх П.П., Сингх М., Мастана С.С. (2002). «Генетическая изменчивость аполипопротеинов у северных индейцев» . Хм. Biol. , 74 (5): 673-82. PMID 12495081 .

[pmid8346443-4] Кордер Э. Х., Сондерс А. М., Стритматтер В. Дж., Шмехель Д. Е., Гаскелл П. С., Смолл Г. В., Роуз А. Д., Хейнс Дж. Л., Перикак-Ванс М. А. (1993). Доза гена аллеля 4 типа аполипопротеина Е и риск развития болезни Альцгеймера в семьях с поздним началом. Наука 261 (5123): 921-3. PMID 8346443 .

[pmid17553421-5] Рейман Э.М., Вебстер Дж.А., Майерс А.Дж., Харди Дж., Данкли Т., Зисманн В.Л., Джошипура К.Д., Пирсон Дж.В., Ху-Линс Д., Хюнтельман М.Дж., Крейг Д.В., Кун К.Д., Лян В.С., Герберт Р.Х., Бич Т., Рорер К.С. , Чжао А.С., Леунг Д., Брайден Л., Марлоу Л., Калим М., Мастроени Д., Гровер А., Хьюард С.Б., Равид Р., Роджерс Дж., Хаттон М.Л., Мелквист С., Петерсен Р.С., Александр Г.Э., Казелли Р.Дж., Кукулл В., Папасситиропулос А, Стефан Д.А. (2007). Аллели GAB2 модифицируют риск болезни Альцгеймера у носителей APOE varepsilon4 54 (5). стр. 713-720. PMID 17553421 . doi : 10.1016/j.neuron.2007.05.022 . Бесплатный полный текст ( неработающая ссылка доступна в Интернет-архиве ; см. историю , первую и последнюю версии ). Бесплатный PDF ( неработающая ссылка доступна в Интернет-архиве ; см. историю , первую и последнюю версию ). Генетические данные в открытом доступе. Архивировано 28 сентября 2007 г. в Wayback Machine .

[6] Дилен, Джорис; Эванс, Дэниел С .; Аркинг, Дэн Э .; Тези, Никколо; Нигаард, Марианна; Лю, Сяоминь; Войчински, Мэри К.; Биггс, Мэри Л. и др. (14 августа 2019 г.). «Метаанализ полногеномных ассоциативных исследований выявляет множественные гены долголетия» . Связи с природой 10 ( 1): 1-14. ISSN 2041-1723 . doi : 10.1038/s41467-019-11558-2 . Проверено 30 января 2020 г. .

[7] Мартин-Хиль Ф.Дж., Рамос-Санчес М.К., Серон-Фернандес А.И., Арранс-Пенья М.Л. (2010). «Долголетие и генотип апоЕ 2/3 в семье из Тьерра-де-Кампос». Испанский клинический журнал. 10 (9): 481-2.

[ 1

[ 2

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7