Complementează receptorul 1 - Complement receptor 1

CR1
Proteina CR1 PDB 1gkg.png
Structuri disponibile
PDB Căutare umană UniProt: PDBe RCSB
Identificatori
Aliasuri CR1 , C3BR, C4BR, CD35, KN, completează receptorul component 3b / 4b 1 (grupa sanguină Knops), complementează receptorul C3b / C4b 1 (grupa sanguină Knops)
ID-uri externe OMIM : 120620 HomoloGene : 55474 GeneCards : CR1
Orthologs
Specii Uman Șoarece
Entrez

1378

n / A
Ensemble

ENSG00000203710

n / A
UniProt

P17927

n / A
RefSeq (ARNm)

NM_000573
NM_000651
NM_001381851

n / A
RefSeq (proteină)

NP_000564
NP_000642
NP_001368780

n / A
Locație (UCSC) Chr 1: 207,5 - 207,64 Mb n / A
Căutare PubMed n / A
Wikidata
Vizualizare / Editare umană

Complementul receptor de tip 1 ( CR1 ) cunoscut și sub numele de receptor C3b / C4b sau CD35 (grup de diferențiere 35) este o proteină care la om este codificată de gena CR1 .

Această genă este un membru al familiei regulatoare de activare a complementului (RCA) și este localizată în regiunea „cluster RCA” a cromozomului 1. Gena codifică o glicoproteină membranară de tip I cu trecere simplă monomerică, găsită pe eritrocite , leucocite , podocite glomerulare , hialocite și celule dendritice foliculare splenice . Sistemul grupului sanguin Knops este un sistem de antigeni localizat pe această proteină. Proteina mediază legarea celulară de particule și complexe imune care au complement activat. Scăderile exprimării acestei proteine ​​și / sau mutații ale genei sale au fost asociate cu carcinoame ale vezicii biliare, glomerulonefritei mezangiocapilare , lupus eritematos sistemic și sarcoidoză . Mutațiile din această genă au fost, de asemenea, asociate cu o reducere a plasmodiumului falciparum , conferind protecție împotriva malariei severe. Au fost caracterizate variante alternative de îmbinare specifice alelei, care codifică diferite izoforme. Au fost descrise izoforme specifice alele suplimentare, inclusiv o formă secretată, dar care nu au fost complet caracterizate.

La primate, CR1 servește ca principal sistem de procesare și eliminare a complexelor imune opsonizate de complement . S-a demonstrat că CR1 poate acționa ca un regulator negativ al cascadei complementului , poate media aderența imunitară și fagocitoză și poate inhiba atât căile clasice, cât și cele alternative. Numărul de molecule CR1 scade odată cu îmbătrânirea eritrocitelor la indivizi normali și este, de asemenea, scăzut în condiții patologice, cum ar fi lupus eritematos sistemic (LES), infecția cu HIV , unele anemii hemolitice și alte afecțiuni cu complexe imune . La șoareci, CR1 este o variantă alternativ îmbinată a genei receptorului complementului 2 (CR2).

Anumite alele ale acestei gene au fost asociate statistic cu un risc crescut de a dezvolta boala Alzheimer cu debut tardiv .

Regiunea genică

La om, gena CR1 este localizată pe brațul lung al cromozomului 1 la banda 32 (1q32) și se află într-un complex de gene imunoregulatoare. În ordinea 5'-3 ', genele din această regiune sunt: ​​proteina cofactor membranară - CR1 - receptorul complementului de tip 2 - factorul de accelerare a descompunerii - proteina care leagă C4.

Factorul H , o altă proteină imunoreglatorie, mapează, de asemenea, la această locație.

Structura genei și izoforme

Gena canonică Cr2 / CD21 a mamiferelor subprimate produce două tipuri de receptori de complement (CR1, cca 200 kDa; CR2, cca 145 kDa) prin splicarea alternativă a ARNm. Gena Cr2 murină conține 25 de exoni; un prim exon comun este îmbinat cu exonul 2 și cu exonul 9 în transcrierile care codifică CR1 și respectiv CR2. O transcriere cu un cadru de citire deschis de 4.224 nucleotide codifică izoforma lungă, CR1; se preconizează că aceasta este o proteină de 1.408 aminoacizi care include 21 repetări scurte de consens (SCR) de cca. 60 de aminoacizi fiecare, plus regiuni transmembranare și citoplasmatice. Isoforma CR2 (1.032 aminoacizi) este codificată de un transcript mai scurt (3.096 nucleotide care codifică) căruia îi lipsesc exonii 2-8 care codifică SCR1-6. CR1 și CR2 pe celulele B murine formează complexe cu un complex de activare co-accesoriu care conține CD19, CD81 și proteinele fragilis / Ifitm (echivalenți murini ai LEU13).

Receptorul complement 2 (CR2) gena primatelor produce doar izoenzimei mai mici, CR2; primatul CR1, care recapitulează multe dintre domeniile structurale și funcțiile presupuse ale CR1 derivat din Cr2 în subprimate, este codificat de o genă CR1 distinctă (aparent derivată din gena Crry a subprimatelor).

Izoformele CR1 și CR2 derivate din gena Cr2 posedă aceeași secvență C-terminală, astfel încât asocierea și activarea prin CD19 ar trebui să fie echivalente. CR1 se poate lega de complexele C4b și C3b, în ​​timp ce CR2 (murin și uman) se leagă de complexele legate de C3dg. CR1, o proteină de suprafață produsă în principal de celule dendritice foliculare , pare a fi critică pentru generarea de celule B activate corespunzător din centrul germinal și pentru răspunsurile mature ale anticorpilor la infecția bacteriană.

Cea mai comună variantă alelică a genei CR1 umane (CR1 * 1) este compusă din 38 de exoni care se întind pe 133kb care codifică o proteină de 2.039 aminoacizi cu o greutate moleculară prevăzută de 220 kDa. Inserțiile și delețiile mari au dat naștere la patru gene structurale variate și unele alele se pot extinde până la 160 kb și 9 exoni suplimentari. Site- ul de pornire a transcrierii a fost mapat la 111 bp în amonte de codonul de inițiere a traducerii ATG și există un alt loc de pornire posibil 29 bp în amonte. Promotor regiune lipsește o distinct casetă TATA secvență. Gena este exprimată în principal pe eritrocite , monocite , neutrofile și celule B, dar este prezentă și pe unele limfocite T , mastocite și podocite glomerulare .

Structura

Proteina codificată are o peptidă semnal de 47 de aminoacizi , un domeniu extracelular de 1930 reziduuri, un domeniu transmembranar de 25 de reziduuri și o regiune citoplasmatică terminală de 43 aminoacizi C. Secvența lider și regiunea 5'-netradusă sunt conținute într - un singur exon. Domeniul extracelular mare al CR1, care are 25 de potențiale situsuri de N-glicozilare , poate fi împărțit în 30 de repetări de consens scurte (SCR) (cunoscute și sub numele de repetări ale proteinelor de control al complementului (CCP) sau domenii sushi), fiecare având 60 până la 70 de aminoacizi . Omologia secvenței între SCR variază între 60 și 99 la sută. Regiunea transmembranară este codificată de 2 exoni, iar domeniul citoplasmatic și regiunile 3'-netraduse sunt codificate de doi exoni separați.

Aproximativ 30 de SCR sunt grupate în continuare în patru regiuni mai lungi denumite repetări omoloage lungi (LHR), fiecare codificând aproximativ 45 kDa de proteină și desemnate LHR-A, -B, -C și -D. Primele trei au șapte SCR, în timp ce LHR-D are 9 sau mai multe. Fiecare LHR este compus din 8 exoni și în cadrul unui LHR, SCR 1, 5 și 7 sunt fiecare codificate de un singur exon, SCR 2 și 6 sunt fiecare codificate de 2 exoni și un singur exon coduri pentru SCR 3 și 4. LHR pare să fi apărut ca rezultat al încrucișării inegale și evenimentul care a dat naștere LHR-B pare să se fi produs în al patrulea exon al LHR-A sau –C. Până în prezent structura atomică a fost rezolvată pentru SCR-urile 15-16, 16 și 16-17.

Alele

Patru alele umane cunoscute codifică proteine ​​cu greutăți moleculare prevăzute de 190 kDa, 220 kDa, 250 kDa și 280 kDa. Variante de dimensiuni multiple (55-220 kDa) se găsesc, de asemenea, la primatele neumane și o dublare parțială amino-terminală (genă asemănătoare CR1) care codifică formele scurte (55-70 kDa) exprimate pe eritrocite neumane. Aceste forme scurte CR1, dintre care unele sunt glicozilfosfatidilinozitol (GPI) ancorate, sunt exprimate pe eritrocite, iar forma CR1 220-kDa este exprimată pe monocite. Gena care include repetițiile este extrem de conservată la primate, posibil datorită capacității repetărilor de a lega complementul. LHR-A se leagă preferențial de componenta complementului C4b: LHR-B și LHR-C se leagă de C3b și, deși, cu o afinitate mai mică, de C4b. În mod curios, gena umană CR1 pare să aibă o conformație proteică neobișnuită, dar semnificația acestei descoperiri nu este clară.

Numărul mediu de molecule ale receptorului complementului 1 (CR1) pe eritrocite la indivizi normali se încadrează în intervalul de 100–1000 molecule pe celulă. Există două alele codominante - una controlează expresia înaltă și cealaltă expresia scăzută. Homozigoții diferă cu un factor de 10-20: heterozigoții au de obicei 500-600 de exemplare pe eritrocit. Aceste două alele par să fi apărut înainte de divergența populațiilor europene și africane.

Rozare

Plasmodium falciparum proteina membrana eritrocitară 1 (PfEMP1) interacționează cu eritrocitele neinfectate. Acest „lipicios”, cunoscut sub numele de rozare , este considerat a fi o strategie utilizată de parazit pentru a rămâne sechestrată în microvasculatură pentru a evita distrugerea splinei și a ficatului . Rozarea eritrocitelor provoacă obstrucțiafluxului sanguin în microcapilare . Există o interacțiune directă între PfEMP1 și un sit funcțional al receptorului complementului de tip 1 pe eritrocitele neinfectate.

Rol în grupele sanguine

Antigenul Knops a fost sistemul de 25 de grup sanguin recunoscut și este format din un singur antigen York (Yk) a cu următoarele perechi alelice:

Se știe că antigenul se află în repetițiile proteinei CR1 și a fost descris pentru prima dată în 1970 la o femeie caucaziană de 37 de ani . Diferențele rasiale există în frecvența acestor antigeni: 98,5% și 96,7% dintre caucazienii americani și respectiv africani sunt pozitivi pentru McC (a). 36% dintr-o populație din Mali au fost Kn (a) și 14% dintre aceștia au prezentat fenotipul nul (sau Helgeson), comparativ cu doar 1% din populația americană. Frecvențele lui McC (b) și Sl (2) sunt mai mari la africani în comparație cu europenii și în timp ce frecvența lui McC (b) a fost similară între africanii din Statele Unite sau Mali , fenotipul Sl (b) este semnificativ mai frecvent în Mali - 39% și respectiv 65%. În Gambia, fenotipul Sl (2) / McC (b) pare să fi fost selectat pozitiv - probabil din cauza malariei. 80% din Papua Noua Guinee au fenotipul Helgeson, iar studiile de caz-control sugerează că acest fenotip are un efect protector împotriva malariei severe .

Referințe

Lecturi suplimentare

linkuri externe

Acest articol încorporează text din Biblioteca Națională de Medicină a Statelor Unite , care este în domeniul public .