Proteină de control a complementului - Complement control protein

Proteinele de control al complementului sunt proteine care interacționează cu componentele sistemului complementului .

Sistemul complementului este strâns reglementat de o rețea de proteine ​​cunoscute sub denumirea de „regulatori de activare a complementului (RCA)” care ajută la distingerea celulelor țintă ca „auto” sau „non-self”. Un subset al acestei familii de proteine, proteinele de control al complementului (CCP), este caracterizat de domenii de repetări conservate care interacționează direct cu componentele sistemului complementului. Aceste domenii „Sushi” au fost utilizate pentru a identifica alți membri putativi ai familiei PCC. Există multe alte proteine ​​RCA care nu intră în această familie.

Majoritatea CPC împiedică activarea sistemului complementului pe suprafața celulelor gazdă și protejează țesuturile gazdei împotriva deteriorării cauzate de autoimunitate. Din această cauză, aceste proteine ​​joacă un rol important în tulburările autoimune și cancerele.

Membri

Majoritatea proteinelor bine studiate din această familie pot fi clasificate în două clase:

Regulatori de complement legați de membrană

  • Proteina cofactorului de membrană, MCP ( CD46 )
  • Factor de accelerare a decăderii, DAF ( CD55 )
  • Protectină ( CD59 )
  • Complement C3b / C4b Receptor 1, CR1 ( CD35 )
  • Complement Regulator of the Immunoglobulin Superfamily, CRIg

Regulatori de complement solubili

Au fost identificate alte proteine ​​cu domenii CCP caracteristice, inclusiv membri ai domeniului sushi care conține familia de proteine ​​(SUSD) și a CUB uman și a familiei cu mai multe domenii sushi (CSMD).

Mecanisme de protecție

Fiecare celulă din corpul uman este protejată de una sau mai multe dintre proteinele RCA asociate membranei, CR1, DAF sau MCP. Factorul H și C4BP circulă în plasmă și sunt recrutați pe suprafețe proprii prin legarea la polizaharide specifice gazdei, cum ar fi glicozaminoglicanii .

Majoritatea CPC funcționează prin prevenirea activității convertazei. Convertazele, în special convertazele C3 C3b.Bb și C4b.2a, sunt enzimele care determină activarea complementului prin activarea C3b , o componentă centrală a sistemului complementului. Unele CPC, cum ar fi CD46, recrutează alte RCA-uri pentru a dezactiva proteolitic convertazele în curs de dezvoltare. CD55 și alte CPC promovează disocierea rapidă a enzimelor active. Alte CCP împiedică activitatea efectorilor terminali ai sistemului complementului, CD59 de exemplu blochează oligomerizarea peptidei complementului C9 care stabilește formarea complexului de atac de membrană (MAC).

De exemplu, C3b.Bb este o convertază importantă care face parte din calea alternativă și se formează atunci când factorul B leagă C3b și este ulterior scindat. Pentru a preveni acest lucru, factorul H concurează cu factorul B pentru a lega C3b; dacă reușește să se lege, atunci convertaza nu se formează. Factorul H poate lega C3b mult mai ușor în prezența acidului sialic , care este o componentă a majorității celulelor din corpul uman; dimpotrivă, în absența acidului sialic, factorul B se poate lega mai ușor de C3b. Aceasta înseamnă că, dacă C3b este legat de o celulă "auto", prezența acidului sialic și legarea factorului H vor împiedica activarea cascadei complementului; dacă C3b este legat de o bacterie, factorul B se va lega și cascada va fi declanșată normal. Acest mecanism de reglare imunitară folosind Factorul H a fost exploatat de mai mulți agenți patogeni bacterieni.

Structura

Proteinele RCA posedă de obicei domenii CCP, numite și domenii Sushi sau Repetări scurte de consens (SCR). Astfel de domenii beta-sandwich conțin aproximativ 60 de resturi de aminoacizi, fiecare cu 4 cisteine conservate dispuse în două legături disulfură conservate (oxidate în mod „abab”) și un triptofan conservat , dar altfel poate varia foarte mult în ordine. Recent, s-a demonstrat că ordinea, relația spațială și structura acestor domenii sunt esențiale pentru determinarea funcției.

Prima structură CCP determinată a fost o structură de soluție a celui de-al 16-lea modul al factorului H (pdb: 1hcc). De atunci, alte domenii CCP au fost rezolvate fie prin spectroscopie RMN (de asemenea, studii de relaxare, de exemplu, modulul 2 și 3 din CD55 (pdb: 1nwv)), fie prin difracție de raze X (de asemenea, cu partener co-cristalizat, de exemplu, module CC2 CR2 complexat cu C3d (pdb: 1ghq)).

Semnificația clinică

Complementul a fost implicat în multe boli asociate cu inflamația și autoimunitatea. Eforturile de a dezvolta terapii care vizează interacțiunile dintre rețeaua RCA, CPC și componentele sistemului complementar au dus la dezvoltarea unor medicamente de succes, inclusiv Eculizumab .

Există două mecanisme principale prin care disfuncția complementului poate contribui la deteriorarea țesuturilor:

  1. Scăderea protecției țesuturilor gazdă de activarea complementului din cauza absenței sau lipsei funcției CCP-urilor
  2. Epuizarea CRA-urilor datorită expunerii celulelor gazdă care activează complementul (fie prin leziuni directe sau disfuncții) sau atac prelungit de către un potențial agent patogen, cum ar fi în timpul sepsisului

Importanța reglării complementului pentru o bună sănătate este evidențiată de lucrările recente care par să implice că indivizii care au mutații punctiforme sau polimorfisme cu nucleotide unice în genele lor pentru factorul H pot fi mai susceptibili la boli, inclusiv sindromul uremic hemolitic atipic , bolile cu depozit dens (sau membranoproliferative) glomrulonefrita de tip 2) și - mai ales datorită prevalenței sale la vârstnici - degenerescență maculară legată de vârstă . Porcii transgenici care exprimă factori de reglare a complementului pot fi într-o zi utile pentru xenotransplant .

Proteinele de control ale complementului joacă, de asemenea, un rol în malignitate . Proteinele complementului protejează împotriva celulelor maligne - atât prin atacul direct al complementului, cât și prin inițierea citotoxicității dependente de complement , care face sinergie cu terapii specifice cu anticorpi monoclonali . Cu toate acestea, s-a demonstrat că unele celule maligne au o expresie crescută a proteinelor de control ale complementului legate de membrană, în special CD46, DAF și CD59. Acest mecanism permite unor tumori să se sustragă acțiunii complementului.

CPC au fost exploatate pe scară largă de către microbi patogeni. Neisseria gonorhoeae și Neisseria meningitidis , bacteriile responsabile de gonoree și meningită au multe strategii de evaziune bine studiate care implică PCC, inclusiv regulatori solubili de legare precum Factorul H și C4bp. Mulți viruși, cum ar fi Vaccinia, încorporează mimici ale CCP-urilor în plicul lor pentru a evita sistemul complementar. Alți microbi, cum ar fi virusul rujeolic, utilizează PCC ca receptori pentru a intra în celule în timpul infecției. Fiecare dintre aceste strategii poate oferi ținte pentru dezvoltarea vaccinurilor, ca în cazul N. meningitidis .

Anumite forme de schizofrenie se caracterizează printr-un mecanism biologic subiacent de tăiere sinaptică excesivă , mediată de un sistem complementar neregulat în creier. În consecință, variantele genetice ale unui inhibitor al complementului specific creierului, CSMD1 , sunt asociate cu riscul dezvoltării schizofreniei.

Surse

Lecturi suplimentare

linkuri externe