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Íntron

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Uma representação de um íntron e dois éxons dentro de um único gene que contém apenas um íntron

Um íntron é uma região do DNA que faz parte do transcrito de RNA primário , mas ao contrário dos exons , eles são removidos do transcrito maduro antes da tradução. Estão presentes em todos os organismos celulares e nos vírus .

O número e comprimento dos íntrons varia muito entre as espécies , bem como entre os genes dentro da mesma espécie . Por exemplo, o baiacu , Takifugu rubripes , tem poucos íntrons em seu genoma ; enquanto mamíferos e angiospermas (plantas com flores) geralmente têm numerosos íntrons.

A palavra íntron é derivada do termo " região intragênica" , isto é, uma região dentro de um gene. Embora às vezes chamado de sequências intervenientes , o termo pode se referir a qualquer uma das muitas famílias de sequências de ácido nucleico internas que não estão presentes no gene final, como inteínas, sequências não traduzidas ( UTRs ) e nucleotídeos removidos na edição de RNA.

Introdução

Os íntrons foram descobertos por Phillip Allen Sharp e Richard J. Roberts , ganhando o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 1993. O termo íntron foi introduzido pelo bioquímico americano Walter Gilbert em 1978.

Os íntrons podem representar um sítio de splicing alternativo , dando origem a diferentes tipos de proteínas . O controle de emenda é regulado por uma ampla variedade de sinais moleculares . Os íntrons também podem conter "informações antigas", ou seja, fragmentos de genes que provavelmente foram expressos, mas não são expressos atualmente.

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Ilustração do processo de ajuste de pré-RNA para RNA.

Tradicionalmente, afirma-se que os íntrons são fragmentos de DNA carentes de informação. No entanto, esta afirmação é questionada e atualmente tem poucos seguidores. Os íntrons são conhecidos por conter várias pequenas sequências que são importantes para um ajuste eficiente .

Alguns íntrons dos grupos I e II são ribozimas capazes de catalisar seu próprio splicing do RNA . A descoberta dessas propriedades autocatalíticas levou ao Prêmio Nobel de Química para Thomas R. Cech e Sidney Altman em 1989.

Classificação de íntrons

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Ilustração mostrando a classificação dos íntrons de acordo com o método de splicing, com base em uma reação de transesterificação nos três primeiros casos e em um corte de endonucleotídeos no quarto caso. Imagem retirada de Saladrigas V, Claros G (2002): vocabulário inglês-espanhol de bioquímica e biologia molecular (1ª parte) Panace@ III (9-10): 13-28. Vocabulário completo em BioROM . Licenciado por Panace@ .

Quatro classes de íntrons são atualmente reconhecidas:

  • Íntrons do Grupo I
  • Íntrons do Grupo II
  • Íntrons do Grupo III
  • Íntrons nucleares , spliceossomais ou do grupo IV

Os íntrons dos grupos I, II e III são íntrons que sofrem autosplicing por meio de reações de transesterificação . A freqüência com que encontramos esses íntrons no genoma é relativamente rara em comparação com a freqüência de íntrons spliceossomais .

Os íntrons dos grupos II e III são muito semelhantes e possuem uma estrutura secundária altamente conservada. De fato, os íntrons do grupo III às vezes são identificados como íntrons do grupo II devido à sua semelhança funcional e estrutural.

Os íntrons do grupo I estão presentes nos genes de rRNA de alguns eucariotos inferiores e nos genes mitocondriais de fungos . Caracterizam-se por serem eliminados por um processo autocatalítico que requer uma guanosina ou um nucleotídeo de guanosina livre ; bem como por falta de sequências de consenso nos pontos de emenda, embora possam tê-los dentro.

Os do grupo II e III são eliminados por um processo autocatalítico que requer uma adenina ou um spliceossomo , respectivamente. Em ambos os grupos, durante o processo de splicing do exon , é formada uma estrutura de alça característica chamada lariat.

Os do grupo IV estão presentes nos tRNAs de eucariotos e são caracterizados por serem os únicos que são eliminados por clivagem de endonucleotídeos seguida de ligação ao invés da reação de transesterificação .

Características

Embora os íntrons não codifiquem produtos proteicos, eles são essenciais para a regulação da expressão gênica . Alguns íntrons codificam RNAs funcionais por meio de processamento adicional após o splicing para gerar moléculas de RNA não codificantes . O splicing alternativo é amplamente utilizado para gerar várias proteínas a partir de um único gene. Além disso, alguns íntrons desempenham papéis essenciais em uma ampla gama de funções reguladoras da expressão gênica, como o decaimento mediado pela exportação de mRNA .

Os primeiros estudos de sequências de DNA genômico de uma ampla gama de organismos mostram que a estrutura íntron-exon de genes homólogos em diferentes organismos pode variar amplamente. Estudos mais recentes de genomas eucarióticos inteiros mostraram agora que o comprimento e a densidade (íntrons/gene) dos íntrons variam consideravelmente entre espécies relacionadas . Por exemplo, enquanto o genoma humano contém uma média de 8,4 íntrons/gene (139.418 no genoma), o fungo unicelular Encephalitozoon cuniculi contém apenas 0,0075 íntrons/gene (15 íntrons no genoma). Acredita-se que esse processo esteja sujeito à seleção, com uma tendência ao ganho de íntrons em espécies maiores devido às suas populações menores, e o oposto em espécies menores (particularmente unicelulares). Fatores biológicos também influenciam quais genes em um genoma perdem ou acumulam íntrons.

O splicing alternativo de éxons dentro de um gene após a excisão do íntron atua para introduzir maior variabilidade de sequências de proteínas traduzidas de um único gene, permitindo que várias proteínas relacionadas sejam geradas a partir de um único gene e um único precursor de mRNA . O controle do splicing alternativo de RNA é realizado por uma rede complexa de moléculas sinalizadoras que respondem a uma ampla gama de sinais intracelulares e extracelulares.

Os íntrons contêm várias sequências curtas que são importantes para um splicing eficiente, como sítios aceitadores e doadores em cada extremidade do íntron, bem como um sítio de ponto de ramificação, que são necessários para o splicing adequado pelo spliceossomo . Alguns íntrons são conhecidos por aumentar a expressão do gene no qual estão contidos por meio de um processo conhecido como aprimoramento mediado por íntrons (IME).

Regiões de DNA transcritas ativamente freqüentemente formam R-loops que são vulneráveis ​​a danos no DNA . Em genes de levedura altamente expressos, os íntrons inibem a formação de R-loop e a ocorrência de danos no DNA. A análise de todo o genoma em leveduras e humanos revelou que os genes contendo íntrons diminuíram os níveis de R-loop e diminuíram o dano ao DNA em comparação com genes sem íntrons expressos de maneira semelhante. A inserção de um íntron dentro de um gene propenso a R-loop também pode suprimir a formação de loop e a recombinação. Tem sido sugerido que o papel dos íntrons na manutenção da estabilidade genética pode explicar sua manutenção evolutiva em certos loci, particularmente em genes altamente expressos.

A presença física de íntrons promove a resistência celular à fome através da repressão aprimorada por íntrons de genes de proteínas ribossômicas de vias de detecção de nutrientes .

Evolução dos íntrons

Existem dois modelos opostos que explicam a origem e evolução dos íntrons nucleares ou austossômicos . Esses modelos são conhecidos como íntrons iniciais (IEs) ou íntrons tardios (ILs) .

O modelo IE propõe que os íntrons eram extremamente numerosos nos ancestrais de procariontes e eucariotos ; e eles foram perdidos ao longo da evolução. Esse modelo é baseado na hipótese de que os íntrons eram mediadores que facilitavam o embaralhamento de exons , facilitando assim a evolução de novos genes.

O modelo IL propõe que os íntrons surgiram na divergência de procariontes e eucariontes . Este modelo é baseado na observação de que íntrons austossômicos só foram encontrados em eucariotos .

Os íntrons podem ser perdidos ou adquiridos ao longo do tempo evolutivo, como mostram muitos estudos comparativos de genes ortólogos. Análises subsequentes identificaram milhares de exemplos de eventos de ganho e perda de íntrons, e foi proposto que o surgimento de eucariotos, ou os estágios iniciais da evolução eucariótica , envolveu invasão de íntrons. Dois mecanismos definitivos de perda de íntrons, perda de íntrons mediada por transcriptase reversa (RTMIL) e deleções genômicas, foram identificados e são conhecidos por ocorrer. No entanto, os mecanismos definitivos de ganho de íntrons permanecem elusivos e controversos. Pelo menos sete mecanismos de ganho de íntrons foram relatados até agora: rearranjo de íntrons , inserção de transposons , duplicação de genoma em tandem, transferência de íntrons, ganho de íntrons durante o reparo de quebra de fita dupla (DSBR), inserção de um íntron do grupo II e intronização. Em teoria, deve ser mais fácil deduzir a origem dos íntrons recém-obtidos devido à falta de mutações induzidas pelo hospedeiro , mas mesmo os íntrons obtidos recentemente não surgiram de nenhum dos mecanismos mencionados acima. Assim, essas descobertas levantam a questão se os mecanismos propostos de ganho de íntrons falham em descrever a origem mecanicista de muitos novos íntrons porque não são mecanismos precisos de ganho de íntrons, ou se existem outros processos ainda a serem descobertos que geram novos íntrons.

No rearranjo de íntrons, o mecanismo mais comumente suposto de ganho de íntrons, acredita-se que um íntron spliced ​​reverta o splicing em seu próprio mRNA ou em outro mRNA em uma posição anteriormente sem intron. Este mRNA contendo íntrons é então transcrito reversamente e o cDNA contendo íntrons resultante pode causar ganho de íntrons por recombinação completa ou parcial com seu locus genômico original . Inserções de transposon também podem resultar na criação de íntrons. Tal inserção poderia intronizar o transposon sem interromper a sequência de codificação quando um transposon é inserido na sequência AGGT, resultando na duplicação desta sequência em cada lado do transposon. Ainda não se sabe por que esses elementos são spliced, seja por acaso ou por alguma ação preferencial do transposon na duplicação genômica em tandem, devido à semelhança entre os sítios de splicing doador e aceptor de consenso, que se assemelham muito ao AGGT, duplicação genômica em tandem de um segmento exônico que abriga uma sequência AGGT gera dois potenciais sítios de splicing. Quando reconhecido pelo spliceossomo, a sequência entre o AGGT original e o duplicado será spliced, resultando na criação de um íntron sem alteração da sequência codificadora do gene. O reparo de quebras de fita dupla através da junção de extremidades não homólogas foi recentemente identificado como uma fonte de ganho de íntrons quando os pesquisadores identificaram repetições diretas curtas flanqueando 43% dos íntrons obtidos em Daphnia . a sequência entre o AGGT original e o duplicado será spliced, resultando na criação de um íntron sem alteração da sequência codificadora do gene. O reparo de quebras de fita dupla através da junção de extremidades não homólogas foi recentemente identificado como uma fonte de ganho de íntrons quando os pesquisadores identificaram repetições diretas curtas flanqueando 43% dos íntrons ganhos em Daphnia , a sequência entre o AGGT O original e o duplicado será emendado juntos, resultando na criação de um íntron sem alteração da sequência de codificação do gene. O reparo de quebras de fita dupla através da junção de extremidades não homólogas foi recentemente identificado como uma fonte de ganho de íntrons quando os pesquisadores identificaram repetições diretas curtas flanqueando 43% dos íntrons obtidos em Daphnia. Esses números devem ser comparados ao número de íntrons conservados flanqueados por repetições em outros organismos, no entanto, para relevância estatística. Para a inserção do íntron do grupo II, o flip de um íntron do grupo II em um gene nuclear foi proposto para causar um ganho de íntron spliceossomal recente.

A transferência de íntrons foi hipotetizada para resultar em ganho de íntrons quando um parálogo ou pseudogene ganha um íntron e, em seguida, transfere esse íntron por meio de recombinação para um local sem intron em seu parálogo irmão. A intronização é o processo pelo qual as mutações criam novos íntrons a partir de uma sequência anteriormente exônica. Assim, diferentemente de outros mecanismos propostos de ganho de íntrons, esse mecanismo não requer a inserção ou geração de DNA para criar um novo íntron.

O único mecanismo hipotético de ganho recente de íntrons que carece de evidência direta é o da inserção de íntrons do grupo II, que, quando demonstrado in vivo, suprime a expressão gênica. Portanto, os íntrons do grupo II provavelmente são os ancestrais presumidos dos íntrons spliceossomais, que atuam como retroelementos específicos do local e não são mais responsáveis ​​pelo ganho de íntrons. A duplicação genômica em tandem é o único mecanismo proposto com suporte a evidências experimentais in vivo: uma curta duplicação em tandem intragênica pode inserir um novo íntron em um gene codificador de proteína, deixando a sequência peptídica correspondente inalterada. Esse mecanismo também tem ampla evidência indireta que apoia a ideia de que a duplicação do genoma em tandem é um mecanismo predominante para o ganho de íntrons. O teste de outros mecanismos propostos in vivo, particularmente ganho de íntrons durante DSBR, transferência de íntrons e intronização, é possível, embora esses mecanismos precisem ser demonstrados in vivo para solidificá-los como mecanismos reais de ganho de íntrons. Análises genômicas adicionais, especialmente quando executadas no nível populacional, podem quantificar a contribuição relativa de cada mecanismo, possivelmente identificando vieses específicos da espécie que podem esclarecer as várias taxas de ganho de íntrons entre diferentes espécies.

Veja também

Referências

Links externos

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