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Canal de potássio

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Canal de potássio Kv1.2, estrutura em ambiente semelhante a uma membrana. Os limites de hidrocarbonetos calculados da bicamada lipídica são indicados por linhas vermelhas e azuis.

Na biologia celular , os canais de potássio são o tipo mais comum de canal iônico e estão presentes em praticamente todos os organismos vivos. [ 1 ] Eles formam poros através das membranas celulares e são seletivos para íons de potássio . Eles são encontrados na maioria dos tipos de células e controlam uma ampla gama de funções celulares. [ 2 ] [ 3 ]

Função

Os canais de potássio permitem a passagem rápida e seletiva de íons de potássio ao longo de um gradiente eletroquímico e, biologicamente, esses canais têm a função de manter ou restaurar o potencial de repouso em muitas células. Em células excitáveis, como os neurônios, a saída de íons de potássio molda o potencial de ação . [ 4 ]

Como contribuem para a regulação do potencial de ação do músculo cardíaco, o mau funcionamento dos canais de potássio pode levar a arritmias . Os canais de potássio também estão envolvidos na manutenção do tônus ​​vascular e na regulação de processos celulares, como a secreção de hormônios (por exemplo, liberação de insulina das células beta do pâncreas ); por esse motivo, seu mau funcionamento pode levar a doenças como diabetes .

Tipos

Existem quatro classes principais de canais de potássio:

  • Canais de potássio ativados por cálcio , que se abrem na presença de íons de cálcio ou outras moléculas sinalizadoras.
  • Entrada de canais retificadores de potássio , nos quais a corrente (carga positiva) passa mais facilmente para dentro da célula.
  • Canais de potássio em tandem , que são constitutivamente abertos e responsáveis ​​pelo potencial de repouso das células.
  • Canais de potássio dependentes de voltagem , que são canais iônicos dependentes de voltagem que se abrem ou fecham em resposta a mudanças na voltagem transmembrana.
Canais de potássio: funções e farmacologia [ 5 ]
Classe Subclasses Função bloqueadores ativadores
Canais ativados por cálcio
6TM e 1P
  • canal BK
  • canal SK
  • Canal I.K.
  • Inibição em resposta ao aumento do cálcio intracelular
  • 1-EBIO
  • NS309
  • CyPPA
Canais retificadores de entrada
2TM e 1P
  • ROMK (K go 1.1)
  • Reciclagem e secreção de potássio nos néfrons
  • Não seletivo: Ba 2+ , Cs +
  • Nenhum
  • Regulado pelo GPCR (K ir 3.x)
  • Mediar o efeito inibitório de muitos GPCRs
  • Eles fecham quando a concentração de ATP é alta o suficiente para promover a excreção de insulina .
Canais tandem
4TM e 2P
Canais ativados por voltagem
6TM e 1P
  • hERG (K v 11.1)
  • KvLQT1 (K v 7.1)
  • Repolarização do potencial de ação
  • Frequência do potencial de ação (sua disfunção causa arritmias)

Estrutura

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Vista superior de um canal de potássio com íons de potássio (em roxo) movendo-se pelo poro (no centro).

Os canais de potássio têm uma estrutura tetramérica na qual quatro subunidades idênticas de proteínas se combinam para formar um complexo organizado em torno de um poro iônico central (um homotetrâmero). Alternativamente, quatro subunidades de proteínas semelhantes, mas não idênticas, podem se associar para formar complexos heterotetraméricos. Todas as subunidades dos canais de potássio têm uma estrutura distinta (p-loop) que está localizada no topo do poro e é responsável pela permeabilidade seletiva ao potássio.

Mais de 80 genes codificam subunidades do canal de potássio de mamíferos . No entanto, os canais de potássio mais estudados para a estrutura molecular são os das bactérias. Usando cristalografia de raios X, foram obtidas informações sobre como os íons de potássio passam por esses canais e por que os íons de sódio não. [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] O Prêmio Nobel de Química de 2003 foi concedido a Rod MacKinnon por seu trabalho pioneiro nesta área. [ 27 ]

Filtro de seletividade

Os canais de íons de potássio removem a camada de hidratação do íon quando ele entra no filtro de seletividade. O filtro de seletividade é formado por uma sequência de cinco resíduos, TVGYG, dentro do P-loop de cada subunidade. Esta sequência é altamente conservada, com exceção de que um resíduo de isoleucina de canais iônicos eucarióticos é frequentemente substituído por um resíduo de valina em procariontes. A sequência no P-loop adota uma estrutura única, com os átomos de oxigênio carbonil eletronegativos alinhados em direção ao centro do poro do filtro para formar um antiprisma quadrado que solvata a água ao redor de cada ponto de ligação do potássio. [ 28 ]

Região hidrofóbica

Essa região é usada para neutralizar o ambiente ao redor do íon potássio para que ele não seja atraído por outras cargas. Além disso, acelera a reação.

Cavidade central

Um poro central, com 10 Å de largura, está localizado próximo ao centro do canal transmembrana, onde a barreira de energia é mais alta para o íon transversal devido à hidrofobicidade da parede do canal. A cavidade cheia de água e a extremidade polar C-terminal das hélices do poro fornecem a barreira de energia para o íon. Acredita-se que a repulsão de vários íons de potássio anteriores ajuda no rendimento dos íons. A presença da cavidade pode ser entendida intuitivamente como um dos mecanismos do canal para superar a barreira dielétrica, ou a repulsão pela membrana de baixo dielétrico, mantendo o íon K+ em um ambiente aquoso e altamente dielétrico.

Regulamento

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Representação gráfica de canais de potássio abertos e fechados. Dois canais bacterianos simples são mostrados para comparar a estrutura do canal "aberto" à direita com a estrutura "fechada" à esquerda. Na parte superior está o filtro (que seleciona os íons potássio) e na parte inferior está o domínio de ativação (que controla a abertura e o fechamento do canal).

O fluxo de íons através do poro do canal de potássio é regulado por dois processos: ativação e inativação. A ativação é a abertura ou fechamento do canal em resposta a estímulos, enquanto a inativação é a cessação do fluxo de corrente do canal de potássio aberto, juntamente com a perda da capacidade do canal de retomar a condução. Esses processos servem para regular a condutância do canal, e cada um deles pode ser mediado por diferentes mecanismos.

A ativação é geralmente mediada por domínios estruturais adicionais que detectam estímulos e abrem o poro do canal. Esses domínios respondem aos estímulos abrindo fisicamente a porta intracelular do poro, permitindo que os íons de potássio atravessem a membrana. Alguns canais possuem múltiplos domínios regulatórios ou proteínas acessórias, que podem modular a resposta ao estímulo. Os mecanismos ainda são motivo de debate, mas são conhecidas estruturas para vários desses domínios reguladores, por exemplo, os setores RCK de canais procarióticos [ 29 ] [ 30 ] [ 31][ 31 ] e eucarióticos. [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]

A inativação ocorre com o mecanismo conhecido como modelo "bola e corrente" . [ 35 ] A inativação envolve a interação do N-terminal do canal, ou uma proteína associada, com o poro e resulta em sua oclusão. Alternativamente, pensa-se que a têmpera pode ocorrer dentro do próprio filtro de seletividade, onde mudanças estruturais o tornariam não condutor.

Farmacologia

Bloqueadores

Os bloqueadores dos canais de potássio inibem o fluxo de íons potássio através do canal. Eles competem com o potássio no filtro de seletividade ou se ligam fora do filtro ocluindo a condução iônica. Um exemplo de bloqueadores são os cátions de amônio quaternário , que se ligam no lado extracelular ou na cavidade central do canal. [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] Como os íons de amônio quaternário bloqueiam a cavidade central, também são conhecidos como bloqueadores de canais abertos, pois o bloqueio requer a abertura prévia da porta citoplasmática. [ 39 ]

Os íons de bário podem bloquear as correntes dos canais de potássio, [ 40 ] [ 41 ] ligando-se com alta afinidade dentro do filtro de seletividade. [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] Acredita-se que essa ligação próxima seja a base da toxicidade do bário, que inibe a atividade do canal de potássio em células excitáveis.

Na terapia, os bloqueadores dos canais de potássio, como 4-Aminopiridina e 3,4-diaminopiridina , foram estudados para o tratamento de condições como a esclerose múltipla . [ 46 ] Ao atuar nos canais de potássio no coração, essas moléculas podem produzir efeitos colaterais que levam à Síndrome do QT Longo , uma condição com risco de vida. Como resultado, todos os novos medicamentos são testados pré-clinicamente quanto à segurança cardíaca.

Ativadores

Existem várias drogas que facilitam a transmissão de íons através dos canais de potássio. Alguns exemplos são: Diazóxido , um vasodilatador usado para hipertensão, relaxamento da musculatura lisa; Minoxidil , um vasodilatador usado para tratar pressão alta e queda de cabelo; Pinacidil ; _ Retigabina , um anticonvulsivante; ou Flupirtina , um analgésico e relaxante muscular com propriedades anticonvulsivantes.

Veja também

Referências

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