HSPA8 - HSPA8

HSPA8
Protein HSPA8 PDB 1atr.png
Estruturas disponíveis
PDB Pesquisa Ortholog: PDBe RCSB
Identificadores
Apelido HSPA8 , HEL-33, HEL-S-72p, HSC54, HSC70, HSC71, HSP71, HSP73, HSPA10, LAP-1, LAP1, NIP71, membro 8 da família de proteínas de choque térmico (Hsp70)
IDs externos OMIM : 600816 MGI : 105384 HomoloGene : 68524 GeneCards : HSPA8
Ortólogos
Espécies Humano Mouse
Entrez

3312

15481
Conjunto

ENSG00000109971

ENSMUSG00000015656
UniProt

P11142

P63017
RefSeq (mRNA)

NM_006597
NM_153201

NM_031165
NM_001364480
RefSeq (proteína)

NP_006588
NP_694881

NP_112442
NP_001351409
Localização (UCSC) Chr 11: 123,06 - 123,06 Mb Chr 9: 40,8 - 40,81 Mb
Pesquisa PubMed
Wikidata
Ver / Editar Humano Ver / Editar Mouse

A proteína 8 de choque térmico de 70 kDa também conhecida como proteína cognata de choque térmico de 71 kDa ou Hsc70 ou Hsp73 é uma proteína de choque térmico que em humanos é codificada pelo gene HSPA8 no cromossomo 11. Como um membro da família de proteínas 70 de choque térmico e uma acompanhante proteína, facilita o dobramento adequado de proteínas recentemente traduzidas e mal dobradas, bem como estabilizar ou degradar proteínas mutantes. Suas funções contribuem para processos biológicos, incluindo transdução de sinal , apoptose , autofagia , homeostase de proteínas e crescimento e diferenciação celular . Tem sido associada a um grande número de cânceres , doenças neurodegenerativas , senescência celular e envelhecimento.

Estrutura

Este gene codifica uma proteína de choque térmico de 70 kDa que é membro da família das proteínas de choque térmico 70 (Hsp70). Como uma proteína Hsp70, tem um domínio de ligação ao substrato da proteína C-terminal e um domínio de ligação ATP N-terminal . O domínio de ligação ao substrato consiste em dois subdomínios, um subdomínio β-sanduíche de duas camadas (SBDβ) e um subdomínio α-helicoidal (SBDα), que são conectados pelo loop Lα, β. SBDβ contém a bolsa de ligação de peptídeo enquanto SBDα serve como uma tampa para cobrir a fenda de ligação ao substrato. O domínio de ligação de ATP consiste em quatro subdomínios divididos em dois lóbulos por uma bolsa de ligação de ATP / ADP central. Os dois domínios terminais estão ligados entre si por uma região conservada referida como loop LL, 1, que é crítica para a regulação alostérica . Acredita-se que a região não estruturada no final do C-terminal seja o local de encaixe para co-chaperones .

Função

A família de proteínas de choque térmico 70 ( Hsp70 ) contém membros indutíveis por calor e expressos constitutivamente. Estas últimas são chamadas de proteínas cognatas de choque térmico (Hsc). A proteína 8 de choque térmico de 70 kDa também conhecida como Hsc70 pertence ao subgrupo cognato de choque térmico. Esta proteína se liga a polipeptídeos nascentes para facilitar o enovelamento correto da proteína . A fim de dobrar adequadamente as proteínas não nativas, as chaperonas Hsp70 interagem com os segmentos de peptídeos hidrofóbicos das proteínas de uma forma controlada por ATP. Embora o mecanismo exato ainda permaneça obscuro, existem pelo menos dois modos alternativos de ação: partição cinética e desdobramento local. No particionamento cinético, as Hsp70s se ligam e liberam substratos repetidamente em ciclos que mantêm baixas concentrações de substrato livre. Isso evita efetivamente a agregação enquanto permite que as moléculas livres se dobrem para o estado nativo. No desdobramento local, os ciclos de ligação e liberação induzem o desdobramento localizado no substrato, o que ajuda a superar as barreiras cinéticas para o dobramento ao estado nativo. Em última análise, seu papel no dobramento de proteínas contribui para sua função na transdução de sinal, apoptose, homeostase de proteínas e crescimento e diferenciação celular. Hsc70 é conhecido por se localizar no citoplasma e lisossoma , onde participa da autofagia mediada por chaperonas , auxiliando no desdobramento e na translocação de proteínas do substrato através da membrana para o lúmen lisossomal . Por meio dessa via, o Hsc70 também contribui para a degradação do BBC3 / PUMA pró-apoptótico em condições normais, conferindo citoproteção.

Hsc70 também serve como um regulador positivo da transição do ciclo celular e da carcinogênese. Por exemplo, Hsc70 regula o acúmulo nuclear de ciclina D1, que é um jogador chave na transição do ciclo celular da fase G1 para S.

Outra função do Hsc70 é como uma ATPase na desmontagem de vesículas revestidas de clatrina durante o transporte de componentes da membrana através da célula. Ele funciona com auxilina para remover a clatrina das vesículas revestidas. Nos neurônios, a sinaptojanina também é uma proteína importante envolvida na remoção da vesícula. Hsc70 é um componente chave da autofagia mediada por chaperona, em que confere seletividade às proteínas que estão sendo degradadas por esta via lisossomal.

Comparação Hsc70 vs Hsp70

Hsc70 humano tem 85% de identidade com Hsp70 humano (bancada de trabalho SDSC, análise padrão blosom26). A comunidade científica há muito tempo presume que Hsp70 e Hsc70 têm papéis celulares semelhantes, mas essa suposição se provou incompleta. Enquanto o Hsc70 também desempenha funções de chaperone em condições normais, ao contrário das proteínas canônicas de choque térmico, o Hsc70 é expresso constitutivamente e executa funções relacionadas a processos celulares normais, como ubiquitilação e degradação de proteínas .

Significado clínico

As proteínas membros Hsp70 são constituintes apoptóticos importantes. Durante um processo embriológico normal , ou durante lesão celular (como lesão de isquemia-reperfusão durante ataques cardíacos e derrames ) ou durante desenvolvimentos e processos no câncer , uma célula apoptótica sofre mudanças estruturais, incluindo encolhimento celular, bolha da membrana plasmática, condensação nuclear e fragmentação do DNA e do núcleo . Isso é seguido pela fragmentação em corpos apoptóticos que são rapidamente removidos pelos fagócitos , evitando assim uma resposta inflamatória . É um modo de morte celular definido por alterações morfológicas, bioquímicas e moleculares características. Foi descrito pela primeira vez como uma "necrose de encolhimento" e, em seguida, esse termo foi substituído por apoptose para enfatizar seu papel oposto à mitose na cinética do tecido. Nos estágios posteriores da apoptose, a célula inteira se fragmenta, formando vários corpos apoptóticos delimitados pela membrana plasmática que contêm elementos nucleares e / ou citoplasmáticos. A aparência ultraestrutural da necrose é bastante diferente, sendo as principais características edema mitocondrial, ruptura da membrana plasmática e desintegração celular. A apoptose ocorre em muitos processos fisiológicos e patológicos . Ele desempenha um papel importante durante o desenvolvimento embrionário como morte celular programada e acompanha uma variedade de processos involucionais normais nos quais serve como um mecanismo para remover células "indesejadas".

As proteínas membros de Hsp70, incluindo Hsp72, inibem a apoptose agindo na via dependente de caspase e contra agentes indutores de apoptose, como fator de necrose tumoral-α (TNFα), estaurosporina e doxorrubicina . Esse papel leva ao seu envolvimento em vários processos patológicos, como oncogênese, neurodegeneração e senescência. Em particular, a superexpressão de HSP72 foi associada ao desenvolvimento de alguns cânceres, como carcinoma hepatocelular , câncer gástrico , câncer de cólon , câncer de mama e câncer de pulmão , o que levou ao seu uso como um marcador de prognóstico para esses cânceres. Níveis elevados de Hsp70 em células tumorais podem aumentar a malignidade e a resistência à terapia ao complexar e, portanto, estabilizar proteínas e produtos oncofetais e transportá-los para locais intracelulares, promovendo assim a proliferação de células tumorais. Como resultado, as estratégias de vacinas tumorais para Hsp70s foram muito bem-sucedidas em modelos animais e progrediram para ensaios clínicos. Um tratamento, uma vacina recombinada com Hsp72 / AFP, induziu imunidade protetora robusta contra tumores que expressam AFP em experimentos com camundongos. Portanto, a vacina é promissora para o tratamento do carcinoma hepatocelular. Alternativamente, a sobre-expressão de Hsp70 pode mitigar os danos de isquemia - reperfusão no músculo cardíaco, bem danificar de doenças neurodegenerativas, tais como doença de Alzheimer , doença de Parkinson , doença de Huntington , e as ataxias espinocerebelares , e envelhecimento e a senescência celular, tal como observado em centenários submetidos a desafio de choque térmico. Em particular, Hsc70 desempenha um papel protetor nas doenças acima mencionadas, bem como em outras doenças neuropsiquiátricas, como a esquizofrenia. Seu papel protetor foi ainda destacado em um estudo que identificou HSPA8 ao lado de outras proteínas HSP70 em uma sub-rede central do interatoma mais amplo do chaperome que funciona como uma proteção de proteostase e que é reprimido em cérebros envelhecidos e nos cérebros de Alzheimer, Parkinson e Huntington pacientes com doenças.

Interações

Hsc70 forma um complexo chaperone ao interagir com a proteína de choque térmico de 40 kDa ( Hsp40 ), a proteína de choque térmico de 90 kDa ( Hsp90 ), a proteína que interage com hsc70 ( HIP ), a proteína organizadora hsc70-hsp90 ( HOP ) e a proteína atanogene 1 associada a Bcl2 ( BAG1 ).

HSPA8 também demonstrou interagir com:

Referências

Leitura adicional

links externos