PSMA4 - PSMA4
Podjednostka proteasomu alfa typu 4, znana również jako podjednostka C9 makrobólu , składnik proteasomu C9 i podjednostka proteasomu 20S alfa-3 jest białkiem, które u ludzi jest kodowane przez gen PSMA4 . Białko to jest jedną z 17 podstawowych podjednostek (podjednostek alfa 1–7, konstytutywnych podjednostek beta 1–7 i podjednostek indukowalnych, w tym beta1i, beta2i, beta5i), które przyczyniają się do całkowitego złożenia kompleksu proteasomu 20S.
Struktura
Ekspresja białka
Gen PSMA4 koduje członka rodziny peptydazy T1A, czyli rdzeniową podjednostkę alfa 20S. Gen ma 9 eksonów i znajduje się w paśmie chromosomu 15q25.1. Podjednostka alfa typu 4 proteasomu ludzkiego białka ma wielkość 29,5 kDa i składa się z 261 aminokwasów. Obliczony teoretyczny pI tego białka wynosi 6,97.
Kompleksowy montaż
Proteasom jest multikatalityczną proteinazą kompleks wysoce uporządkowanym 20S podstawowej struktury. Ta beczkowata struktura rdzenia składa się z 4 osiowo ułożonych w stos pierścieni 28 nieidentycznych podjednostek: każdy z dwóch pierścieni końcowych jest utworzony przez 7 podjednostek alfa, a każdy z dwóch pierścieni środkowych jest utworzony przez 7 podjednostek beta. Każda z trzech podjednostek beta (beta1, beta2 i beta5) zawiera proteolityczne miejsce aktywne i ma różne preferencje co do substratów. Proteasomy są rozmieszczone w komórkach eukariotycznych w wysokim stężeniu i rozszczepiają peptydy w procesie zależnym od ATP/ubikwityny w szlaku nielizosomalnym.
Funkcjonować
Struktury krystaliczne wyizolowanego kompleksu proteasomu 20S pokazują, że dwa pierścienie podjednostek beta tworzą komorę proteolityczną i utrzymują wszystkie swoje aktywne miejsca proteolizy w komorze. Jednocześnie pierścienie podjednostek alfa tworzą wejście dla substratów wchodzących do komory proteolitycznej. W inaktywowanym kompleksie proteasomu 20S bramka do wewnętrznej komory proteolitycznej jest strzeżona przez N-końcowe ogony określonej podjednostki alfa. Zdolność proteolityczna cząstek rdzenia 20S (CP) może zostać aktywowana, gdy CP zwiąże się z jedną lub dwiema cząstkami regulatorowymi (RP) po jednej lub obu stronach pierścieni alfa. Te cząstki regulatorowe obejmują kompleksy proteasomu 19S, kompleks proteasomu 11S itp. Po asocjacji CP-RP potwierdzenie pewnych podjednostek alfa zmieni się iw konsekwencji spowoduje otwarcie bramy wejściowej substratu. Oprócz RP proteasomy 20S mogą być również skutecznie aktywowane przez inne łagodne zabiegi chemiczne, takie jak ekspozycja na niskie poziomy dodecylosiarczanu sodu (SDS) lub NP-14.
Proteasom eukariotyczny rozpoznał białka ulegające degradacji, w tym białka uszkodzone w celu kontroli jakości białek lub kluczowe składniki białkowe regulatorowe w dynamicznych procesach biologicznych. Istotną funkcją zmodyfikowanego proteasomu, immunoproteasomu, jest przetwarzanie peptydów klasy I MHC . Jako składnik pierścienia alfa, podjednostka proteasomu alfa typu 4 przyczynia się do tworzenia heptamerycznych pierścieni alfa i bramy wejściowej substratu. Co ważne, podzespół ten odgrywa kluczową rolę w montażu bazy 19S i 20S. W badaniu wykorzystującym cząstkę rdzenia proteasomu 20S Saccharomyces cerevisiae i składnik podstawowy cząstki regulacyjnej 19S (podobnej do ludzkiego proteasomu) do wyznaczenia procesu wiązania między 19S i 20S, dowody wykazały, że jedna podjednostka 19S, Rpt6, może wstawić swój ogon do kieszeni utworzonej przez podjednostka alfa2 i alfa3 (oparta na systematycznej nomenklaturze), ułatwiająca tworzenie kompleksu między składnikiem podstawowym 20S i 19S.
Znaczenie kliniczne
Proteasom i jego podjednostki mają znaczenie kliniczne z co najmniej dwóch powodów: (1) upośledzony zespół złożony lub dysfunkcyjny proteasom mogą być powiązane z podstawową patofizjologią określonych chorób, oraz (2) mogą być wykorzystywane jako cele leków w celach terapeutycznych. interwencje. Ostatnio podjęto więcej wysiłków, aby rozważyć proteasom do opracowania nowych markerów i strategii diagnostycznych. Lepsze i wszechstronne zrozumienie patofizjologii proteasomu powinno doprowadzić do zastosowań klinicznych w przyszłości.
Proteasomy stanowią kluczowy składnik systemu ubikwityna–proteasom (UPS) i odpowiadającej mu komórkowej kontroli jakości białek (PQC). Białko ubikwitynację i następnie proteolizy i degradację przez proteasom jest istotne mechanizmy regulacji cyklu komórkowego , wzrostu komórek i różnicowanie, transkrypcji genów, transdukcji sygnału i apoptozy . Z kolei upośledzenie składania i funkcji kompleksu proteasomu prowadzi do zmniejszonej aktywności proteolitycznej i akumulacji uszkodzonych lub nieprawidłowo sfałdowanych rodzajów białek. Taka akumulacja białka może przyczyniać się do patogenezy i cech fenotypowych w chorobach neurodegeneracyjnych, chorobach sercowo-naczyniowych, odpowiedziach zapalnych i chorobach autoimmunologicznych oraz ogólnoustrojowych odpowiedziach na uszkodzenia DNA prowadzących do nowotworów .
Kilka eksperymentalne i kliniczne wskazują, że aberracji deregulacji zasilacza przyczyniają się do patogenezy wielu neurodegeneracyjnych i myodegenerative zaburzeń, w tym choroby Alzheimera , choroby Parkinsona i choroby Picka , stwardnienie zanikowe boczne (ALS), choroba Huntingtona , choroba Creutzfeldta-Jakoba , i choroby neuronu ruchowego, choroby poliglutaminowe (PolyQ), dystrofie mięśniowe i kilka rzadkich postaci chorób neurodegeneracyjnych związanych z demencją . Będąc częścią układu ubikwityna–proteasom (UPS), proteasom utrzymuje homeostazę białek sercowych, a tym samym odgrywa istotną rolę w uszkodzeniu niedokrwiennym serca, przeroście komór i niewydolności serca . Ponadto gromadzi się dowody na to, że zasilacz UPS odgrywa zasadniczą rolę w transformacji nowotworowej. Proteoliza UPS odgrywa ważną rolę w odpowiedzi komórek rakowych na sygnały stymulujące, które są kluczowe dla rozwoju raka. Odpowiednio, ekspresja genu rozkładem czynniki transkrypcji , takie jak p53 , c-jun , c-fos , NFkB , c-Myc , HIF-1a, MATα2, STAT3 , białka elementu wiążącego steroli regulacją i receptorów androgenów są kontrolowane przez UPS, a tym samym zaangażowane w rozwój różnych nowotworów złośliwych. Ponadto UPS reguluje degradację produktów genów supresorowych nowotworów, takich jak polipowatość gruczolakowata jelita grubego ( APC ) w raku jelita grubego, siatkówczaku (Rb). oraz supresor guza von Hippel-Lindau (VHL), jak również szereg protoonkogenów ( Raf , Myc , Myb , Rel , Src , Mos , ABL ). UPS bierze również udział w regulacji odpowiedzi zapalnych. Aktywność tę zwykle przypisuje się roli proteasomów w aktywacji NF-κB, który dodatkowo reguluje ekspresję cytokin prozapalnych, takich jak TNF-α , IL-β, IL-8 , cząsteczki adhezyjne ( ICAM-1 , VCAM-1 , P-selektyna ) oraz prostaglandyny i tlenek azotu (NO). Dodatkowo UPS odgrywa również rolę w odpowiedziach zapalnych jako regulatory proliferacji leukocytów, głównie poprzez proteolizę cyklin i degradację inhibitorów CDK . Wreszcie, pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi z SLE , zespołem Sjögrena i reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) wykazują głównie krążące proteasomy, które można zastosować jako biomarkery kliniczne.
Ponieważ czynniki genetyczne odgrywają kluczową rolę w predyspozycjach do zachorowania na raka, badania asocjacyjne całego genomu (GWAS) powiązały locus chromosomu 15q25.1 z podatnością na raka płuc i wskazały podjednostkę proteasomu alfa typu 4 (PMSA4) jako kandydata gen. Badanie kliniczno-kontrolne u pacjentów z rakiem płuc i grupy kontrolnej w chińskiej populacji Han zostało zbadane i zasugerowało związek między PSMA4 a rakiem płuc . Ponadto sugerowano, że PMSA4 bierze udział w patogenezie zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (AS), a zatem może być potencjalnym biomarkerem do zastosowań klinicznych w AS.
Interakcje
Wykazano, że PSMA4 oddziałuje z PLK1 .
Bibliografia
Dalsza lektura
- Coux O, Tanaka K, Goldberg AL (1996). „Struktura i funkcje proteasomów 20S i 26S”. Roczny Przegląd Biochemii . 65 : 801-47. doi : 10.1146/annurev.bi.65.070196.004101 . PMID 8811196 .
- Goff SP (sierpień 2003). „Śmierć przez deaminację: nowy system restrykcji gospodarza dla HIV-1” . Komórka . 114 (3): 281–3. doi : 10.1016/S0092-8674(03)00602-0 . PMID 12914693 .
- Kristensen P, Johnsen AH, Uerkvitz W, Tanaka K, Hendil KB (grudzień 1994). „Ludzkie podjednostki proteasomu z dwuwymiarowych żeli zidentyfikowane przez częściowe sekwencjonowanie”. Komunikacja badań biochemicznych i biofizycznych . 205 (3): 1785-9. doi : 10.1006/bbrc.1994.2876 . PMID 7811265 .
- Kato S, Sekine S, Oh SW, Kim NS, Umezawa Y, Abe N, Yokoyama-Kobayashi M, Aoki T (grudzień 1994). „Budowa banku cDNA człowieka pełnej długości”. Gen . 150 (2): 243–50. doi : 10.1016/0378-1119(94)90433-2 . PMID 7821789 .
- Arribas J, Arizti P, Castaño JG (kwiecień 1994). „Przeciwciała przeciwko C2 COOH-końcowemu regionowi rozróżniają aktywne i utajone formy multikatalitycznego kompleksu proteinazy”. Czasopismo Chemii Biologicznej . 269 (17): 12858-64. PMID 8175701 .
- Castaño JG, Mahillo E, Arizti P, Arribas J (marzec 1996). „Fosforylacja podjednostek C8 i C9 multikatalitycznej proteinazy przez kinazę kazeinową II i identyfikacja miejsc fosforylacji C8 przez bezpośrednią mutagenezę”. Biochemia . 35 (12): 3782-9. doi : 10.1021/bi952540s . PMID 8619999 .
- Palmer A, Rivett AJ, Thomson S, Hendil KB, Butcher GW, Fuertes G, Knecht E (czerwiec 1996). „Subpopulacje proteasomów w jądrach, mikrosomach i cytozolu wątroby szczura” . Czasopismo Biochemiczne . 316 (2): 401–7. doi : 10.1042/bj3160401 . PMC 1217364 . PMID 8687380 .
- Seeger M, Ferrell K, Frank R, Dubiel W (marzec 1997). „HIV-1 tat hamuje proteasom 20S i jego aktywację za pośrednictwem regulatora 11S” . Czasopismo Chemii Biologicznej . 272 (13): 8145-8. doi : 10.1074/jbc.272.13.8145 . PMID 9079628 .
- Madani N, Kabat D (grudzień 1998). „Endogenny inhibitor ludzkiego wirusa niedoboru odporności w ludzkich limfocytach jest pokonywany przez wirusowe białko Vif” . Czasopismo Wirusologii . 72 (12): 10251-5. doi : 10.1128/JVI.72.12.10251-10255.1998 . PMC 110608 . PMID 9811770 .
- Simon JH, Gaddis NC, Fouchier RA, Malim MH (grudzień 1998). „Dowód na nowo odkrytego fenotypu komórkowego anty-HIV-1”. Medycyna przyrodnicza . 4 (12): 1397–400. doi : 10.1038/3987 . PMID 9846577 .
- Mulder LC, mgr Muesing (wrzesień 2000). „Degradacja integrazy HIV-1 przez szlak reguły N-końca” . Czasopismo Chemii Biologicznej . 275 (38): 29749-53. doi : 10.1074/jbc.M004670200 . PMID 10893419 .
- Feng Y, Longo DL, Ferris DK (styczeń 2001). „Kinaza polopodobna oddziałuje z proteasomami i reguluje ich aktywność”. Wzrost i różnicowanie komórek . 12 (1): 29–37. PMID 11205743 .
- Sheehy AM, Gaddis NC, Choi JD, Malim MH (sierpień 2002). „Izolacja ludzkiego genu, który hamuje zakażenie HIV-1 i jest tłumiony przez wirusowe białko Vif”. Natura . 418 (6898): 646-50. Kod bib : 2002Natur.418..646S . doi : 10.1038/nature00939 . PMID 12167863 .
- Huang X, Seifert U, Salzmann U, Henklein P, Preissner R, Henke W, Sijts AJ, Kloetzel PM, Dubiel W (listopad 2002). „Miejsce RTP wspólne dla białka Tat HIV-1 i podjednostki alfa regulatora 11S ma kluczowe znaczenie dla ich wpływu na funkcję proteasomu, w tym przetwarzanie antygenu”. Czasopismo Biologii Molekularnej . 323 (4): 771-82. doi : 10.1016/S0022-2836(02)00998-1 . PMID 12419264 .
- Gaddis NC, Chertova E, Sheehy AM, Henderson LE, Malim MH (maj 2003). „Kompleksowe badanie defektu molekularnego w wirionach ludzkiego wirusa niedoboru odporności typu 1 z niedoborem vif” . Czasopismo Wirusologii . 77 (10): 5810–20. doi : 10.1128/JVI.77.10.5810-5820.2003 . PMC 154025 . PMID 12719574 .
- Lecossier D, Bouchonnet F, Clavel F, Hance AJ (maj 2003). „Hipermutacja DNA HIV-1 w przypadku braku białka Vif”. Nauka . 300 (5622): 1112. doi : 10.1126/science.1083338 . PMID 12750511 .
- Zhang H, Yang B, Pomerantz RJ, Zhang C, Arunachalam SC, Gao L (lipiec 2003). „Deaminaza cytydynowa CEM15 indukuje hipermutację w nowo zsyntetyzowanym DNA HIV-1” . Natura . 424 (6944): 94-8. Kod Bib : 2003Natur.424...94Z . doi : 10.1038/nature01707 . PMC 1350966 . PMID 12808465 .
