PSMA4 - PSMA4
La subunità alfa di tipo 4 del proteasoma , nota anche come subunità C9 del macropain , componente C9 del proteasoma e subunità alfa-3 del proteasoma 20S, è una proteina che nell'uomo è codificata dal gene PSMA4 . Questa proteina è una delle 17 subunità essenziali (subunità alfa 1-7, subunità beta costitutive 1-7 e subunità inducibili tra cui beta1i, beta2i, beta5i) che contribuisce all'assemblaggio completo del complesso proteasoma 20S.
Struttura
Espressione proteica
Il gene PSMA4 codifica per un membro della famiglia della peptidasi T1A, che è una subunità alfa del nucleo 20S. Il gene ha 9 esoni e si localizza nella banda cromosomica 15q25.1. La subunità alfa di tipo 4 del proteasoma proteico umano ha una dimensione di 29,5 kDa ed è composta da 261 amminoacidi. Il pI teorico calcolato di questa proteina è 6,97.
Assemblaggio complesso
Il proteasoma è un complesso proteasi multicatalitico con una struttura centrale 20S altamente ordinata. Questa struttura centrale a forma di botte è composta da 4 anelli impilati assialmente di 28 subunità non identiche: i due anelli terminali sono formati ciascuno da 7 subunità alfa e i due anelli centrali sono formati ciascuno da 7 subunità beta. Tre subunità beta (beta1, beta2 e beta5) contengono ciascuna un sito attivo proteolitico e hanno preferenze di substrato distinte. I proteasomi sono distribuiti nelle cellule eucariotiche ad alta concentrazione e scindono i peptidi in un processo ATP/ubiquitina-dipendente in una via non lisosomiale.
Funzione
Le strutture cristalline del complesso proteasoma 20S isolato dimostrano che i due anelli delle subunità beta formano una camera proteolitica e mantengono tutti i loro siti attivi di proteolisi all'interno della camera. Contemporaneamente, gli anelli delle subunità alfa formano l'ingresso per i substrati che entrano nella camera proteolitica. In un complesso di proteasoma 20S inattivato, il cancello nella camera proteolitica interna è protetto dalle code N-terminali della subunità alfa specifica. La capacità proteolitica della particella centrale 20S (CP) può essere attivata quando CP si associa a una o due particelle regolatorie (RP) su uno o entrambi i lati degli anelli alfa. Queste particelle regolatorie includono complessi del proteasoma 19S, complesso del proteasoma 11S, ecc. Seguendo l'associazione CP-RP, la conferma di alcune subunità alfa cambierà e di conseguenza causerà l'apertura del cancello di ingresso del substrato. Oltre agli RP, i proteasomi 20S possono anche essere efficacemente attivati da altri trattamenti chimici blandi, come l'esposizione a bassi livelli di sodio dodecilsolfato (SDS) o NP-14.
Il proteasoma eucariotico ha riconosciuto le proteine degradabili, comprese le proteine danneggiate per il controllo della qualità delle proteine o i componenti chiave della proteina regolatrice per i processi biologici dinamici. Una funzione essenziale di un proteasoma modificato, l'immunoproteasoma, è l'elaborazione dei peptidi MHC di classe I. Come componente dell'anello alfa, la subunità alfa di tipo 4 del proteasoma contribuisce alla formazione degli anelli alfa eptamerica e del cancello di ingresso del substrato. È importante sottolineare che questa subunità svolge un ruolo critico nell'assemblaggio della base 19S e 20S. In uno studio che utilizza la particella 20S del nucleo del proteasoma di Saccharomyces cerevisiae e il componente di base della particella regolatoria 19S (simile al proteasoma umano) per delineare il processo di legame tra 19S e 20S, le prove hanno mostrato che una subunità 19S, Rpt6, può inserire la sua coda nella tasca subunità alfa2 e alfa3 (basate sulla nomenclatura sistematica), facilitando la formazione del complesso tra il componente di base 20S e 19S.
Significato clinico
Il proteasoma e le sue subunità hanno un significato clinico per almeno due ragioni: (1) un assemblaggio complesso compromesso o un proteasoma disfunzionale possono essere associati alla fisiopatologia sottostante di malattie specifiche e (2) possono essere sfruttati come bersagli farmacologici per scopi terapeutici. interventi. Più recentemente, sono stati compiuti maggiori sforzi per considerare il proteasoma per lo sviluppo di nuovi marcatori e strategie diagnostiche. Una migliore e completa comprensione della fisiopatologia del proteasoma dovrebbe portare ad applicazioni cliniche in futuro.
I proteasomi costituiscono un componente fondamentale per il sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) e il corrispondente controllo di qualità delle proteine cellulari (PQC). L' ubiquitinazione delle proteine e la successiva proteolisi e degradazione da parte del proteasoma sono meccanismi importanti nella regolazione del ciclo cellulare , nella crescita e differenziazione cellulare , nella trascrizione genica, nella trasduzione del segnale e nell'apoptosi . Successivamente, un assemblaggio e una funzione complessi del proteasoma compromessi portano a una ridotta attività proteolitica e all'accumulo di specie proteiche danneggiate o mal ripiegate. Tale accumulo di proteine può contribuire alla patogenesi e alle caratteristiche fenotipiche in malattie neurodegenerative, malattie cardiovascolari, risposte infiammatorie e malattie autoimmuni e risposte sistemiche al danno del DNA che portano a tumori maligni .
Diversi sperimentali e gli studi clinici hanno indicato che le aberrazioni e le liberalizzazioni degli UPS contribuiscono alla patogenesi di diverse malattie neurodegenerative e myodegenerative, tra cui il morbo di Alzheimer , il morbo di Parkinson e la malattia di Pick , la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), la malattia di Huntington , malattia di Creutzfeldt-Jakob , e malattie del motoneurone, malattie da poliglutammina (PolyQ), distrofie muscolari e diverse forme rare di malattie neurodegenerative associate alla demenza . Come parte del sistema ubiquitina-proteasoma (UPS), il proteasoma mantiene l'omeostasi delle proteine cardiache e quindi svolge un ruolo significativo nel danno ischemico cardiaco , nell'ipertrofia ventricolare e nell'insufficienza cardiaca . Inoltre, si stanno accumulando prove che l'UPS svolge un ruolo essenziale nella trasformazione maligna. La proteolisi UPS svolge un ruolo importante nelle risposte delle cellule tumorali ai segnali stimolatori che sono fondamentali per lo sviluppo del cancro. Di conseguenza, l'espressione genica mediante degradazione di fattori di trascrizione , come p53 , c-jun , c-Fos , NF-κB , c-Myc , HIF-1α, MATα2, STAT3, proteine leganti gli elementi regolati da sterolo e recettori degli androgeni sono tutti controllata dall'UPS e quindi coinvolta nello sviluppo di varie neoplasie. Inoltre, l'UPS regola la degradazione dei prodotti genici oncosoppressori come la poliposi adenomatosa ( APC ) nel cancro del colon-retto, il retinoblastoma (Rb). e il soppressore tumorale von Hippel-Lindau (VHL), nonché un certo numero di proto-oncogeni ( Raf , Myc , Myb , Rel , Src , Mos , ABL ). L'UPS è anche coinvolto nella regolazione delle risposte infiammatorie. Questa attività è solitamente attribuita al ruolo dei proteasomi nell'attivazione di NF-κB che regola ulteriormente l'espressione di citochine proinfiammatorie come TNF-α , IL-β, IL-8 , molecole di adesione ( ICAM-1 , VCAM-1 , P-selectina ) e prostaglandine e ossido nitrico (NO). Inoltre, l'UPS svolge anche un ruolo nelle risposte infiammatorie come regolatori della proliferazione dei leucociti, principalmente attraverso la proteolisi delle cicline e la degradazione degli inibitori CDK . Infine, i pazienti con malattie autoimmuni con LES , sindrome di Sjögren e artrite reumatoide (RA) mostrano prevalentemente proteasomi circolanti che possono essere applicati come biomarcatori clinici.
Poiché i fattori genetici giocano un ruolo cruciale nella predisposizione al cancro, gli studi di associazione genome-wide (GWAS) hanno collegato il locus del cromosoma 15q25.1 alla suscettibilità del cancro del polmone e hanno implicato la subunità alfa di tipo 4 del proteasoma (PMSA4) come candidata gene. È stato studiato uno studio caso-controllo su pazienti affetti da cancro al polmone e controlli nella popolazione cinese Han e ha suggerito un'associazione tra PSMA4 e cancro ai polmoni . Inoltre, PMSA4 è stato anche implicato per essere coinvolto nella patogenesi della spondilite anchilosante (AS) e potrebbe quindi essere un potenziale biomarcatore per applicazioni cliniche in AS.
Interazioni
È stato dimostrato che PSMA4 interagisce con PLK1 .
Riferimenti
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