Mutatie

Mutatiesnelheden in eukaryoten, bacteriën, virussen en viroïden vergeleken.

Een mutatie is een willekeurige verandering in de nucleotidesequentie of in de organisatie van het DNA ( genotype ) of RNA van een levend wezen die een variatie in zijn kenmerken veroorzaakt en die niet noodzakelijk wordt overgedragen op het nageslacht. Het treedt spontaan en plotseling op of door de werking van mutagenen . Deze verandering zal aanwezig zijn in een klein deel van de populatie (variant) of van het organisme (mutatie). De genetische eenheid die kan muteren is het gen , de eenheid van erfelijke informatie die deel uitmaakt van het DNA . ]

Bij meercellige wezens kunnen mutaties alleen worden overgeërfd als ze de voortplantingscellen beïnvloeden. Een gevolg van mutaties kan bijvoorbeeld een genetische ziekte zijn . Hoewel ze op de korte termijn misschien schadelijk lijken, zijn mutaties essentieel voor ons bestaan ​​op de lange termijn. Zonder mutatie zou er geen verandering zijn en zonder verandering zou het leven niet kunnen evolueren . ]

Definitie

Huiskat ( Felis silvestris catus ) albino. Albinisme wordt in dit geval geassocieerd met een mutatie in het enzym tyrosinase . ]

De definitie die Hugo de Vries gaf in zijn werk uit 1901 De mutatietheorie van mutatie (van het Latijnse mutare = veranderen) was die van elke erfelijke verandering in erfelijk materiaal die niet verklaard kan worden door segregatie of recombinatie. Later werd ontdekt dat wat De Vries een mutatie noemde, eigenlijk een recombinatie tussen genen was.

De definitie van mutatie op basis van de wetenschap dat het erfelijk materiaal DNA is en het voorstel van de dubbele helix om de structuur van het erfelijk materiaal te verklaren (Watson en Crick, 1953), zou zijn dat een mutatie elke verandering in de sequentie van DNA is nucleotiden. Wanneer een dergelijke mutatie een enkel gen aantast, wordt dit een genmutatie genoemd . Wanneer het de structuur van een of meer chromosomen is die wordt aangetast, is er sprake van chromosomale mutatie . En wanneer een of meerdere mutaties veranderingen in het hele genoom veroorzaken, worden ze genomische mutaties genoemd . ]

Somatische mutatie en kiembaanmutatie

Somatische mutatie in een tulp

• Somatische mutatie : het is degene die de somatische cellen van het individu aantast. Als gevolg hiervan verschijnen mozaïek-individuen die twee verschillende cellijnen hebben met verschillende genotypen. Zodra een cel een mutatie ondergaat, zullen alle cellen die ervan zijn afgeleid door mitotische delingen de mutatie erven (cellulaire overerving). Een mozaïek individu veroorzaakt door een somatische mutatie heeft een groep cellen met een ander genotype dan de rest; hoe eerder de mutatie optrad in de ontwikkeling van het individu, hoe groter het aandeel cellen met een ander genotype. Ervan uitgaande dat de mutatie had plaatsgevonden na de eerste deling van de zygote (in een tweecellige toestand), zou de helft van de cellen van het volwassen individu één genotype hebben en de andere helft een ander genotype. Mutaties die alleen cellen van de somatische lijn aantasten, worden niet doorgegeven aan de volgende generatie. ]
• Mutaties in de kiemlijn : dit zijn de mutaties die de cellen aantasten die gameten produceren , waardoor gameten met mutaties verschijnen. Deze mutaties worden doorgegeven aan de volgende generatie en zijn van groter belang in de biologische evolutie . ]

Soorten mutaties op basis van hun gevolgen

De fenotypische gevolgen van mutaties zijn zeer gevarieerd, van grote veranderingen tot kleine verschillen die zo subtiel zijn dat het noodzakelijk is om hoogontwikkelde technieken te gebruiken voor hun detectie. ]

Morfologische mutaties

Ze beïnvloeden de morfologie van het individu, de lichaamsdistributie. Ze wijzigen de kleur of vorm van elk orgaan van een dier of plant. Ze veroorzaken meestal misvormingen . Een voorbeeld van een mutatie die misvormingen bij de mens veroorzaakt, is de mutatie die neurofibromatose bepaalt . Dit is een erfelijke ziekte, relatief frequent (1 op 3000 individuen), veroorzaakt door een mutatie in chromosoom 17 en met een penetrantie van 100% en variabele expressiviteit . De belangrijkste manifestaties zijn de aanwezigheid van neurofibromen , glioom van de oogzenuw , café-au-lait-huidvlekken, hamartomen van de iris, botafwijkingen ( sphenoid dysplasie , corticale dunner worden van lange botten). Vaak is er sprake van mentale retardatie en macrocefalie. ]

mutaties

Het zijn degenen die het voortbestaan ​​van individuen beïnvloeden, waardoor ze sterven voordat ze geslachtsrijp worden. Wanneer de mutatie niet de dood tot gevolg heeft, maar eerder een afname van het vermogen van het individu om te overleven en/of zich voort te planten, wordt de mutatie ' schadelijk ' genoemd . Dit soort mutaties wordt meestal veroorzaakt door onverwachte veranderingen in genen die essentieel of essentieel zijn voor het voortbestaan ​​van het individu. Over het algemeen zijn letale mutaties recessief, dat wil zeggen dat ze zich alleen manifesteren in homozygotie of hemizygositeit voor die genen die zijn gekoppeld aan het X-chromosoom bij mensen. ]

mutaties

Voorwaardelijke mutaties (ook voorwaardelijk dodelijke) zijn zeer nuttig om die essentiële genen voor de bacterie te bestuderen. Bij deze mutanten moeten twee soorten aandoeningen worden onderscheiden:

beperkende omstandigheden (ook wel niet-permissieve genoemd): zijn die omgevingscondities waaronder het individu zijn levensvatbaarheid verliest, of zijn fenotype verandert, omdat het product dat door de mutatie is aangetast zijn biologische activiteit verliest.

permissieve voorwaarden : zijn die waaronder het product van het gemuteerde gen nog steeds functioneel is.

Biochemische of nutritionele mutaties

Het zijn de veranderingen die een verlies of een verandering in een biochemische functie veroorzaken, zoals de activiteit van een bepaald enzym . Ze worden gedetecteerd omdat het organisme dat deze mutatie vertoont niet kan groeien of prolifereren in bijvoorbeeld een kweekmedium, tenzij het wordt voorzien van een bepaalde verbinding. Micro-organismen zijn een materiaal bij uitstek om dit soort mutaties te bestuderen, aangezien wilde stammen alleen een medium nodig hebben dat bestaat uit anorganische zouten en een energiebron zoals glucose om te groeien . Dit type medium wordt minimaal genoemd en de stammen die erop groeien zouden prototroof zijn . Elke mutante stam voor een gen dat een enzym produceert dat tot een bepaalde metabolische route behoort, zal aanvulling van het minimale kweekmedium met het eindproduct van de gewijzigde metabolische route vereisen. Die stam wordt auxotroof genoemd en heeft een biochemische of nutritionele mutatie. ]

Verlies-van-functie mutaties

Mutaties bepalen meestal dat de functie van het gen in kwestie niet correct kan worden uitgevoerd, waardoor een functie van het organisme dat het presenteert verdwijnt. Dit soort mutaties, die meestal recessief zijn, worden functieverliesmutaties genoemd. Een voorbeeld is de mutatie van het hTPH2 -gen dat bij de mens het enzym tryptofaanhydroxylase produceert . Dit enzym is betrokken bij de aanmaak van serotonine in de hersenen . Een mutatie (G1463A) van hTPH2 bepaalt ongeveer 80% functieverlies van het enzym, wat resulteert in een afname van de serotonineproductie en zich manifesteert in een type depressie dat unipolaire depressie wordt genoemd . ]

Gain-of-function mutaties

Wanneer er een verandering optreedt in het DNA, is de normaalste zaak dat het een normaal proces van het levende wezen corrumpeert. Er zijn echter zeldzame gevallen waarin een mutatie een nieuwe functie in het gen kan produceren, waardoor een nieuw fenotype ontstaat. Als dat gen de oorspronkelijke functie behoudt, of als het een duplicaat-gen is, kan het aanleiding geven tot een eerste stap in de evolutie. Een geval is de resistentie tegen antibiotica die door sommige bacteriën wordt ontwikkeld (daarom is het niet raadzaam om sommige antibiotica te misbruiken, omdat uiteindelijk het pathogene organisme zal evolueren en het antibioticum er geen effect op zal hebben).

Mutatietypes volgens causaal mechanisme

Afhankelijk van het mechanisme dat de verandering in het genetische materiaal heeft veroorzaakt, spreken we meestal over drie soorten mutaties: karyotypische of genomische mutaties , chromosomale mutaties en gen- of moleculaire mutaties . De volgende tabel beschrijft de verschillende soorten mutaties en de causale mechanismen van elk van hen. ]

Overgang

Door basisvervanging

transversie

genetisch of moleculair

INDEL's (door basisinvoegingen of verwijderingen)

investeringen

Mutatie

chromosomaal

Verwijderingen of duplicaties

translocaties

polyploïdie

genomica

aneuploïdie

Er is een huidige tendens om alleen genmutaties als strikte zinsmutaties te beschouwen, terwijl de andere typen onder de term chromosomale mutaties zouden vallen .

DNA-mutatie

Witoogmutatie in Drosophila melanogaster

"wilde" persoon met rode ogen in Drosophila melanogaster

Chromosomale mutaties

Soorten chromosomale mutaties

Definitie

Chromosomale mutaties zijn veranderingen in het totale aantal chromosomen, de verdubbeling of deletie van genen of segmenten van een chromosoom, en de herschikking van genetisch materiaal binnen of tussen chromosomen. ]

Ze zijn te zien onder een microscoop, waarbij de chromosomen worden onderworpen aan de "banding-techniek". Op deze manier kan het karyotype worden gemaakt .

Inleiding

• Verstoringen van de diploïde set chromosomen worden chromosomale afwijkingen of chromosomale mutaties genoemd .
• Er zijn 3 soorten chromosomale mutaties:

1. Chromosomale herschikkingen - omvatten veranderingen in de structuur van chromosomen ( duplicatie , deletie , inversie , translocatie en ringchromosoomvorming).
2. Aneuploïdie : omvat een toename of afname van het aantal chromosomen .
3. Polyploïdie - Aanwezigheid van extra sets chromosomen.

• Aneuploïdie : geeft aanleiding tot monosomieën, trisomieën, tetrasomieën, enz.
• Polyploïdie : Chromosoom- schenkingen kunnen een identieke of verschillende oorsprong hebben, waardoor respectievelijk autopolyploïden en allopolyploïden ontstaan .
• Deleties en duplicaties kunnen grote delen van het chromosoom wijzigen.
• Inversies en translocaties resulteren in weinig of geen verlies van genetische informatie.
• Fragiele plaatsen zijn vernauwingen of gaten die voorkomen in bepaalde gebieden van chromosomen met een aanleg om onder bepaalde omstandigheden te breken.
• De studie van normale en abnormale sets chromosomen staat bekend als cytogenetica .

Aneuploïdie

De verandering in het aantal chromosomen wordt aneuploïdie genoemd . Aneuploïdie wordt gedefinieerd als het verlies of de winst van volledige chromosomen in een individu. Dit fenomeen kan voorkomen in elk van de autosomale (van 1 tot 22) of seksuele (X en Y) chromosomen.

De winst van een compleet chromosoom in een cel wordt trisomie (2n+1) genoemd en in dit geval zou het karyotype van het individu uit 47 chromosomen bestaan. Waarschijnlijk de bekendste trisomie is het syndroom van Down (trisomie van chromosoom 21). Het verlies van een chromosoom wordt monosomie (2n-1) genoemd en het aantal chromosomen in elke cel zou 45 zijn. De enige levensvatbare monosomie bij mensen is die van het X-chromosoom, dat zijn oorsprong vindt bij personen die lijden aan het syndroom van Turner .

In somatische cellen is er een mechanisme dat alle X-chromosomen op één na inactiveert. De winst of het verlies van een geslachtschromosoom in het diploïde genoom verandert het normale fenotype, waardoor respectievelijk Klinefelter- of Turner- syndromen ontstaan .

Een dergelijke chromosomale variatie ontstaat als een willekeurige fout tijdens de productie van gameten. Nondisjunctie is het falen van chromosomen of chromatiden om te scheiden en naar tegenovergestelde polen te gaan in meiose. Wanneer dit gebeurt, wordt de normale verdeling van chromosomen in gameten verstoord. Het aangetaste chromosoom kan aanleiding geven tot abnormale gameten met twee of geen leden. De bevruchting hiervan met een normale haploïde gameet geeft aanleiding tot zygoten met drie leden (trisomie) of met slechts één (monosomie) van dit chromosoom. Nondisjunctie geeft aanleiding tot een reeks autosomale aneuploïde aandoeningen bij mensen en andere organismen.

Klinefelter

Het Klinefelter-syndroom wordt beschouwd als de meest voorkomende gonosomale afwijking bij de mens. De getroffenen hebben een boventallig "X" -chromosoom dat leidt tot primair testiculair falen met onvruchtbaarheid en hypoandrogenisme. Ondanks de relatieve frequentie van de aandoening bij levende pasgeborenen, wordt geschat dat de helft van de 47,XXY-baby's spontaan aborteren.

Turner-syndroom

Het syndroom van Turner of Monosomie X is een genetische ziekte die wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van een enkel ' X-chromosoom '. Het ontbreken van een Y-chromosoom bepaalt het vrouwelijke geslacht van alle getroffen individuen, en de afwezigheid van het geheel of een deel van het tweede X-chromosoom bepaalt het gebrek aan ontwikkeling van primaire en secundaire geslachtskenmerken. Dit geeft vrouwen met het syndroom van Turner een kinderlijk uiterlijk en levenslange onvruchtbaarheid.

Variaties in structuur en volgorde van chromosomen

Het andere type chromosomale aberratie omvat structurele veranderingen die substantiële delen van een of meer chromosomen verwijderen, toevoegen of herschikken, inclusief deleties en duplicaties van genen of een deel van een chromosoom, en herschikkingen van genetisch materiaal waarbij segmenten van een chromosoom worden omgekeerd, uitgewisseld met een segment van een niet-homoloog chromosoom , of eenvoudigweg overgebracht naar een ander chromosoom. Uitwisselingen en overdrachten worden translocaties genoemd , waarbij de locatie van een gen binnen het genoom wordt gewijzigd.

Deze structurele veranderingen zijn het gevolg van een of meer breuken die langs het chromosoom zijn verdeeld, gevolgd door verlies of herschikking van genetisch materiaal. Chromosomen kunnen spontaan breken, maar de snelheid van breken kan toenemen in cellen die worden blootgesteld aan chemicaliën of straling. Hoewel de normale uiteinden van chromosomen, telomeren, niet gemakkelijk versmelten met nieuwe uiteinden van gebroken chromosomen of met andere telomeren, zijn de uiteinden die op breekpunten worden geproduceerd samenhangend ("plakkerig") en kunnen andere gebroken uiteinden ontmoeten. Als de breuk en hereniging de oorspronkelijke relaties niet herstellen en als de wijziging plaatsvindt in het kiemplasma, zullen de gameten een structurele herschikking hebben die erfelijk zal zijn.

Als de afwijking in de ene homoloog wordt gevonden, maar niet in de andere, wordt gezegd dat de individuen heterozygoot zijn voor de afwijking. In dergelijke gevallen treden ongebruikelijke koppelingsconfiguraties op tijdens meiotische synapsis.

Als er geen winst of verlies van genetisch materiaal is, is het waarschijnlijk dat individuen die de afwijking in heterozygose in een van de twee homologen dragen, fenotypisch onaangetast zijn . De gecompliceerde paren van de arrangementen geven vaak aanleiding tot gameten met verdubbelingen of tekortkomingen van sommige chromosomale regio's. Wanneer dit gebeurt, is de kans groter dat nakomelingen van "dragers" van bepaalde afwijkingen fenotypische veranderingen vertonen.

Translocaties

Translocaties treden op wanneer een stuk DNA wordt overgedragen van het ene chromosoom naar een niet-homoloog chromosoom. Zijn inbegrepen:

• Wederzijdse translocaties : Het is een evenwichtige translocatie. Er is geen netto winst of verlies van genetisch materiaal. Dragers van wederzijdse translocaties vertonen meestal geen fenotype. Deze dragers lopen echter het risico nakomelingen te produceren met ongebalanceerde translocaties, wat geassocieerd kan zijn met pathologieën of kan leiden tot foetale abortus. De novo wederzijdse translocaties kunnen ook een probleem zijn, als chromosoombreuk optreedt in belangrijke genen. Het "Philadelphia"-chromosoom is een van deze meer bekende translocaties en een die wordt geassocieerd met chronische leukemie (CML). In dit geval vormt de wederzijdse translocatie een extra lang chromosoom 9 en een extra kort chromosoom 22, dat het product van het Bcr-Abl-fusiegen, een actief oncogen, bevat; dit chromosoom wordt dus gedetecteerd in interfase-kernen van leukemische cellen vanwege de aanwezigheid van drie soorten signalen: het BCR-gensignaal, het ABL-gensignaal en het signaal dat overeenkomt met de fusie van de vorige twee .
• Ongebalanceerde translocaties : er is verlies of winst van genetisch materiaal met betrekking tot het wilde genotype. Ze kunnen een probleem vormen voor de persoon die ze draagt.
• Robertsoniaanse translocatie : het zijn "bijna" gebalanceerde translocaties. Ribosomale genen worden gevonden in tandemherhalingen op de "antennes" van acrocentrische chromosomen (chromosomen 13, 14, 15, 21 en 22), met uitzondering van het Y-chromosoom, dat acrocentrisch is maar dergelijke herhalingen niet heeft. Dit type chromosomale mutatie vindt plaats met de fusie van de lange armen van twee acrocentrische chromosomen , zodat ze recombineren naar een "qq" -chromosoom gevormd door de lange armen, waarbij de korte armen van beide chromosomen verloren gaan. Hierdoor vertoont het karyotype van individuen met dit type translocatie 45 chromosomen, maar het produceert geen fenotypische afwijkingen omdat er meer kopieën zijn van de ribosomale genen in de rest van de acrocentrische chromosomen. Robertsoniaanse translocaties bij een individu kunnen verantwoordelijk zijn voor ongebalanceerde translocaties bij hun nakomelingen.

Chromosomale mutaties en kanker

De meeste tumoren bevatten verschillende soorten chromosomale mutaties. Sommige tumoren zijn geassocieerd met specifieke deleties , inversies of translocaties .

1. Deleties kunnen genen die de celcyclus controleren, verwijderen of inactiveren ;
2. Inversies en translocaties kunnen breuken veroorzaken in tumorsuppressorgenen, genen fuseren die kankereiwitten produceren , of genen verplaatsen naar nieuwe locaties, waar ze onder invloed komen van verschillende regulerende sequenties.

• De rol van mutaties bij kanker.

Mutaties in belangrijke regulerende genen (tumoronderdrukkers en protoncogenen ) veranderen de toestand van cellen en kunnen de onregelmatige groei veroorzaken die bij kanker wordt gezien . Voor bijna alle soorten kanker die tot nu toe zijn onderzocht, blijkt dat de overgang van een normale, gezonde cel naar een kankercel een stapsgewijze progressie is die genetische veranderingen in verschillende oncogenen en tumoronderdrukkers vereist. Dit is de reden waarom kanker veel vaker voorkomt bij oudere personen. Om een ​​kankercel te genereren, moet een reeks mutaties in dezelfde cel plaatsvinden. Aangezien de kans dat een gen gemuteerd wordt erg klein is, is het redelijk om te zeggen dat de kans op meerdere mutaties in dezelfde cel zelfs nog onwaarschijnlijker is.

Genomische

Trisomie in chromosoompaar 21 bij mensen veroorzaakt het syndroom van Down

Dit zijn mutaties die het aantal chromosomen of het gehele chromosomale complement (het gehele genoom ) beïnvloeden. ]

• Polyploïdie : het is de mutatie die bestaat uit een toename van het normale aantal "chromosoomsets". Polyploïde wezens kunnen autopolyploïde zijn, als alle sets van dezelfde soort komen, of allopolyploïde, als ze afkomstig zijn van hybridisatie, dat wil zeggen van het kruisen van twee verschillende soorten.
• Haploïdie: Dit zijn mutaties die een afname van het aantal sets chromosomen veroorzaken.
• Aneuploïdie: dit zijn mutaties die slechts een aantal exemplaren van een chromosoom of meer aantasten, maar zonder de hele set te beïnvloeden. Aneuploïdieën kunnen monosomieën, trisomieën, tetrasomieën, enz. zijn, wanneer in plaats van twee exemplaren van elk type chromosoom, wat normaal is, er slechts één is, of drie, of vier, enz. Onder de aneuploïdieën kunnen we verschillende soorten genetische aandoeningen bij mensen vinden, zoals:
  • Trisomie 21 of het syndroom van Down met 47 chromosomen.
  • Trisomie 18 of Edwards-syndroom . Ze hebben ook 47 chromosomen.
  • Trisomie 13 of Patau-syndroom .
  • Monosomie X of het syndroom van Turner .
  • Trisomie seksueel XXX of triple X-syndroom .
  • Seksuele trisomie XXY of Klinefelter-syndroom .
  • XYY seksuele trisomie of dubbel Y-syndroom .

Genetische

Het zijn mutaties die de nucleotidesequentie van DNA veranderen. Deze mutaties kunnen leiden tot aminozuursubstitutie in de resulterende eiwitten. Een verandering in een enkel aminozuur is mogelijk niet belangrijk als het conservatief is en buiten de actieve plaats van het eiwit plaatsvindt.

Er zijn dus zogenaamde synonieme mutaties of "stille mutaties" waarbij de mutatie de base op de derde positie van het codon verandert, maar geen aminozuursubstitutie veroorzaakt vanwege de redundantie van de genetische code. Het ingevoegde aminozuur zal hetzelfde zijn als vóór de mutatie. Daarentegen zijn niet-synonieme mutaties die mutaties die wel resulteren in een aminozuursubstitutie. Ook in het geval van neutrale mutaties is het ingevoegde aminozuur anders, maar met vergelijkbare fysisch-chemische eigenschappen, bijvoorbeeld de vervanging van glutaminezuur door asparaginezuur heeft mogelijk geen functionele effecten op het eiwit omdat de twee zuur en vergelijkbaar in grootte zijn. Mutaties die gebieden van het genoom beïnvloeden zonder duidelijke functie, zoals tandem of disperse repeats, intergene gebieden en introns, kunnen ook als neutraal worden beschouwd. ]

Anders kan de genmutatie of ook wel puntmutatie genoemd , ernstige gevolgen hebben, zoals:

• De vervanging van glutaminezuur door valine op positie 6 van de bètaglobine- polypeptideketen geeft aanleiding tot de ziekte sikkelcelanemie bij homozygote individuen omdat de gemodificeerde keten de neiging heeft om te kristalliseren bij lage zuurstofconcentraties.
• Collageeneiwitten vormen een familie van structureel verwante moleculen die essentieel zijn voor de integriteit van veel weefsels, waaronder huid en botten. Het rijpe collageenmolecuul is samengesteld uit 3 polypeptideketens die zijn verbonden in een drievoudige helix. De strengen associëren eerst aan hun C-terminus en krullen dan naar de N-terminus. Om deze vouwing te bereiken, hebben collageenketens een herhalende structuur van 3 aminozuren: glycine - X - Y (X is over het algemeen proline en Y kan elk van een breed scala aan aminozuren zijn). Een puntmutatie die een enkel aminozuur verandert, kan de associatie van de ketens aan hun C-terminus verstoren, waardoor de vorming van de drievoudige helix wordt voorkomen, wat ernstige gevolgen kan hebben. Een gemuteerde streng kan de vorming van drievoudige helix voorkomen, zelfs als er twee wildtype-monomeren zijn. Omdat het geen enzym is, kan de kleine hoeveelheid geproduceerd functioneel collageen niet worden gereguleerd. Het gevolg kan de dodelijke dominante aandoening osteogenesis imperfecta zijn.

Moleculaire basis van genmutatie

• Mutatie door substitutie van basen : ze worden geproduceerd door een paar basen in een andere positie te veranderen (het zijn de stikstofbasen die de nucleotiden van een keten onderscheiden). We onderscheiden twee soorten die worden geproduceerd door verschillende biochemische mechanismen: ]
  • Overgangsmutaties of gewoon overgangen , wanneer een basenpaar wordt vervangen door zijn alternatief van hetzelfde type. De twee purinebasen zijn adenine (A) en guanine (G), en de twee pyrimidinebasen zijn cytosine (C) en thymine (T). De vervanging van een AT-paar, bijvoorbeeld door een GC-paar, zou een overgang zijn.
  • Transversionele mutaties of transversies, wanneer een basenpaar wordt vervangen door een ander van het andere type. Bijvoorbeeld de vervanging van het AT-paar door TA of door CG.
• Structurele verschuivingsmutaties , wanneer paren nucleotiden worden toegevoegd of verwijderd, waardoor de lengte van de keten verandert. Als paren worden toegevoegd of verwijderd in een getal dat geen veelvoud van drie is (dat wil zeggen, als het geen exact aantal codons is), zijn de gevolgen bijzonder ernstig, omdat vanaf dat moment, en niet alleen daar, alle informatie wordt gewijzigd. Er zijn twee gevallen:
  • Mutatie door verlies of deletie van nucleotiden: in de volgorde van nucleotiden gaat er één verloren en wordt de keten met één eenheid verkort.
  • Mutatie door invoeging van nieuwe nucleotiden: Binnen de DNA-sequentie worden extra nucleotiden geïntroduceerd, tussen de reeds bestaande nucleotiden, waardoor de keten dienovereenkomstig wordt verlengd. ]
• Mutaties op splitsings-, assemblage- of splitsingsplaatsen ( splitsing )

Frameshift- mutaties kunnen ook voortkomen uit mutaties die de splitsing van boodschapper-RNA verstoren . Het begin en einde van elk intron in een gen worden gedefinieerd door geconserveerde DNA-sequenties. Als een nucleotide muteert op een van de sterk geconserveerde posities, zal de plaats niet langer functioneren, met voorspelbare gevolgen voor het rijpe mRNA en het gecodeerde eiwit. Er zijn veel voorbeelden van deze mutaties. Sommige mutaties in het bètaglobinegen bij bèta- thalassemie worden bijvoorbeeld veroorzaakt door mutaties op de splitsingsplaats.

Spontane of geïnduceerde mutaties

Mutaties kunnen spontaan of geïnduceerd zijn. De eerstgenoemde zijn degene die normaal gesproken ontstaan ​​als gevolg van fouten tijdens het DNA-replicatieproces . Dergelijke fouten treden op met een waarschijnlijkheid van 10 ⁻⁷ in haploïde cellen en 10 ⁻¹⁴ in diploïde cellen. ]

Geïnduceerde

Geïnduceerde mutaties ontstaan ​​als gevolg van blootstelling aan chemische of biologische mutagenen of straling. Chemische mutagenen zijn onder meer :

• base- analogen van DNA (zoals 2-aminopurine), moleculen die structureel lijken op purine- of pyrimidinebasen maar defecte paringseigenschappen vertonen;
• alkylerende middelen zoals nitrosoguanidine, dat direct reageert met DNA, wat chemische veranderingen in de ene of andere base veroorzaakt en ook mismatches veroorzaakt;
• en ten slotte intercalerende middelen zoals acridinen, die tussen 2 DNA-basenparen intercaleren en ze van elkaar scheiden.

Als biologische mutagenen kunnen we het bestaan ​​van transposons of virussen beschouwen die in staat zijn om in het genoom te integreren.

Ioniserende straling (röntgenstraling, kosmische straling en gammastraling) en niet-ioniserende straling (met name ultraviolette straling) induceren ook mutaties in DNA; de eerste zijn afkomstig van vrije radicalen die reageren met DNA, waardoor het wordt geïnactiveerd, en de laatste verschijnen als gevolg van de vorming van pyrimidinedimeren in DNA, dat wil zeggen als gevolg van de covalente binding van 2 aangrenzende pyrimidinebasen.

Een middel dat vaak wordt gebruikt om mutaties (mutagenese) in experimentele organismen te induceren, is EMS ( ethylmethaansulfaat ). Dit mutageen kan de DNA-sequentie op verschillende manieren veranderen, zoals het chemisch modificeren van de G-basen in DNA. Deze verandering in de sequentie van een gen staat bekend als een puntmutatie .

Spontane

Er zijn drie hoofdoorzaken van mutaties die van nature of normaal voorkomen in populaties: fouten tijdens DNA-replicatie, toevallige verwondingen of schade aan DNA, en de mobilisatie van transponeerbare genetische elementen in het genoom.

Replicatiefouten

Tijdens DNA-replicatie kunnen verschillende soorten fouten optreden, wat leidt tot het genereren van mutaties. De drie meest voorkomende soorten fouten zijn:

• Tautomerie : Stikstofbasen worden meestal aangetroffen in hun ketonvorm en komen minder vaak voor in hun enol- of imino-tautomere vorm. De tautomere of enolvormen van stikstofbasen (A*, T*, G* en C*) vertonen andere paringsrelaties dan de ketovormen: A*-C, T*-G, G*-T en C*- A. De verandering van de normale keto-vorm naar de enol-vorm produceert overgangen. Fouten in het verkeerd paren van stikstofhoudende basen kunnen worden gedetecteerd door de proefleesfunctie van DNA - polymerase III .
• Faseverandering of leespatroonmutaties : dit zijn inserties of deleties van een of zeer weinig nucleotiden. Volgens een door Streisinger voorgesteld model komen deze mutaties vaak voor in regio's met herhaalde sequenties. In regio's met herhaalde sequenties, bijvoorbeeld TTTTTTTTTT..., of bijvoorbeeld GCGCGCGCGCGCG...., kan slippen van een van de twee helices (de sjabloonhelix of de nieuw gesynthetiseerde helix) optreden tijdens replicatie, waardoor Dit leidt tot wat "slipped mismatching" wordt genoemd. Slippen van de nieuw gesynthetiseerde helix resulteert in een toevoeging , terwijl slippen van de sjabloonhelix resulteert in een verwijdering . In het lac I -gen (structureel gen van het repressoreiwit) van E. coli zijn hotspots (regio's waarin veel mutaties voorkomen) gevonden die samenvallen met herhaalde sequenties: een voorbeeld is de hotspot CTGG CTGG CTGG.
• Grote deleties en duplicaties: Deleties en duplicaties van relatief grote regio's zijn ook vrij vaak gedetecteerd in regio's met herhaalde sequenties. Grote deleties die optreden tussen herhaalde sequenties zijn gedetecteerd in het lac I-gen van E. coli. Er wordt aangenomen dat deze mutaties kunnen worden geproduceerd door een systeem dat vergelijkbaar is met dat voorgesteld door Streisinger ("Slippery Mismatch") of door ongelijke kruising. ]

Accidentele DNA-schade of letsel

Antennapedia op Drosophila melanogaster

D. melanogaster typen (met de klok mee): bruine ogen met zwart lichaam, cinnaber ogen, sepia ogen met ebbenhouten lichaam, vermiljoen ogen, witte ogen en wildtype ogen met geel lichaam Drosophila melanogaster

Drosophila melanogaster -mutatie: gele kruisaderloze gevorkte fruitvlieg. Drosophila melanogaster

Er kunnen drie soorten willekeurige DNA-schade optreden:

• Depurinisatie bestaat uit het verbreken van de glycosidische binding tussen de stikstofbase en de suiker waaraan het is gehecht, met het verlies van een adenine of een guanine . Als gevolg hiervan verschijnen apurine-sites (dat wil zeggen, zonder purinebasen). Er is een reparatiesysteem voor dit soort DNA-schade. Dit type letsel is het meest terugkerende of frequente: er wordt geschat dat er elke 20 uur een verlies is van 10.000 bij 37 °C.
• Deaminering is het verlies van aminogroepen. Cytosine door deaminering wordt uracil en uracil paren met adenine producerende overgangen: GC → AT. Uracil maakt geen deel uit van DNA, er is een enzym genaamd uracilglucosidase dat verantwoordelijk is voor het detecteren van de aanwezigheid van dit type base in DNA en het verwijderen ervan. Na verwijdering van uracil wordt een apyrimidine-zetel of -plaats geproduceerd. 5-Methyl-Cytosine (5-Me-C) door deaminering wordt Thymine (T). Thymine (T) is een normale base in DNA en wordt niet verwijderd, dus deze fouten worden niet gerepareerd. Dit type mutatie genereert ook overgangen.
• Oxidatieve schade aan DNA. Aeroob metabolisme produceert superoxide O ₂ , waterstofperoxide H ₂ O ₂ en hydroxylradicalen. Deze radicalen veroorzaken DNA-schade en een van de belangrijkste veranderingen die ze veroorzaken, is de transformatie van guanine in 8-oxo-7,8-dihydro-deoxyguanine dat gepaard gaat met adenine. 8-oxo-7,8-dihydro-deoxyguanine krijgt de korte naam 8-oxo-G. Deze DNA-verandering produceert transversies: GC → TA. ]

Transponeerbare

Transponeerbare genetische elementen zijn DNA-sequenties die de eigenschap hebben van positie te veranderen binnen het genoom, daarom worden ze ook wel mobiele genetische elementen genoemd. Daarom, wanneer ze van positie veranderen en de plaats verlaten waar ze waren, op die plaats, vindt er een verwijdering of verlies van basen plaats. Als het transponeerbare element in een gen was ingebracht, kan de functie van dat gen worden hersteld. Evenzo, als het mobiele genetische element in een gen wordt ingevoegd wanneer het van positie verandert, vindt een toevoeging van een groot aantal nucleotiden plaats, wat zal resulteren in het verlies van functie van dat gen. Bijgevolg produceren transponeerbare genetische elementen mutaties.

Het bestaan ​​ervan werd voorgesteld door Barbara McClintock (1951-1957) in Maïs . Het bestaan ​​ervan werd echter pas veel later in bacteriën aangetoond. Bij het fenomeen transpositie is geen duidelijke relatie gevonden tussen de volgorde van de donorplaats (plaats waar het transposon zich bevindt) en de acceptorplaats (plaats waar het transposon is ingebouwd). Sommige transposons hebben een voorkeur voor een bepaald gebied (2.000 tot 3.000 basenparen), maar daarbinnen lijken ze willekeurig in te voegen.

Transposons in bacteriën

In Bacteria zijn er twee soorten transposons:

• Simple Transposon, Insertion Sequence of Insertion Element (IS): Eenvoudige transposons bevatten een centrale sequentie met informatie voor de transposase en aan de uiteinden een sequentie die in omgekeerde volgorde wordt herhaald. Deze volgorde die in omgekeerde volgorde wordt herhaald, is niet noodzakelijk identiek, hoewel ze erg op elkaar lijkt. Wanneer een enkel transposon op een bepaald punt in het DNA integreert, verschijnt een directe herhaling van de doelsequentie (5-12 bp).
• Samengestelde transposon (Tn): ze bevatten een invoegelement (IS) aan elk uiteinde in directe of omgekeerde volgorde en een centraal gebied dat meestal ook andere soorten informatie bevat. De Resistance Transfer Factors (RTF) hebben bijvoorbeeld informatie in de centrale zone voor resistentie tegen antibiotica ( chlooramfenicol , kanamycine , tetracycline , enz.).

Zowel IS-elementen als samengestelde transposons (Tn) moeten worden geïntegreerd in een ander DNA-molecuul, het belangrijkste bacteriële chromosoom of in een plasmide, ze worden nooit vrij gevonden.

Transposons in eukaryoten

• transposons in planten

Transposons werden ontdekt door Barbara McClintock (tussen 1951 en 1957) in maïs, maar toen ze het bestaan ​​ervan postuleerde, begreep de wetenschappelijke gemeenschap haar werk niet voldoende. Jaren later vergeleek ze zelf de 'controlerende elementen' die ze had beschreven (transponeerbare chromosoomelementen) van maïs met de transposons van plasmiden. Zijn werken kregen in 1983 de Nobelprijs .

Binnen de families van maïsstuurelementen zijn twee klassen te onderscheiden:

Autonome elementen: in staat zich te splitsen van de donorplaats en te transponeren.

Niet-autonome elementen: ze zijn stabiel en worden alleen onstabiel in aanwezigheid van autonome elementen in de transpositie.

In het door McClintock bestudeerde Ac-Ds (Activator-Dissociation) systeem is Ac het autonome element en Ds het niet-autonome element. Naast het Ac-Ds systeem in maïs zijn er andere systemen beschreven, zoals het Mu (Mutator), het Spm (Suppressor-Mutator) systeem, het R- stippelsysteem en het MrRm systeem . Transposons zijn ook gevonden in andere plantensoorten, zoals leeuwebekken ( Anthirrhinum majus ), Petunia's en sojabonen ( Glycine max ), enz.

• transposons bij zoogdieren

Bij zoogdieren zijn drie klassen van sequenties bekend die in staat zijn om te transponeren of van positie te veranderen via een RNA-tussenpersoon:

Endogene retrovirussen: Net als retrovirussen kunnen ze geen nieuwe cellen infecteren en zijn ze beperkt tot één genoom, maar kunnen ze binnen de cel transponeren. Ze hebben lange herhalingssequenties aan de uiteinden ( LTR ), env-genen (met informatie voor het manteleiwit) en genen die coderen voor reverse transcriptase, zoals die aanwezig zijn in retrovirussen.

Retrotransposons of retroposons: ze missen de LTR- en de env-genen (met informatie voor het manteleiwit) van retrovirussen. Ze bevatten genen voor reverse transcriptase en kunnen transponeren. Ze hebben aan één uiteinde een reeks die rijk is aan AT-paren. Een voorbeeld zijn de LINE-1-elementen (lang verspreide elementen) bij mensen en muizen.

Retropseudogenen: ze missen genen voor reverse transcriptase en kunnen daarom niet onafhankelijk transponeren, hoewel ze van positie kunnen veranderen in aanwezigheid van andere mobiele elementen die informatie hebben voor reverse transcriptase. Ze hebben aan het ene uiteinde een regio die rijk is aan AT-paren en er zijn twee typen:

Verwerkte pseudogenen: ze hebben een laag aantal kopieën en zijn afgeleid van genen die zijn getranscribeerd door RNA Polymerase II, zijnde genen die coderen voor polypeptiden. Deze verwerkte pseudogenen missen introns.

SINES (korte verspreide elementen): komen in grote aantallen voor bij zoogdieren. Twee voorbeelden zijn de menselijke Alu- en muis-BI-sequentie, die zijn afgeleid van genen die zijn getranscribeerd door RNA-polymerase III met behulp van een interne promotor.

De Alu -sequentie is de meest voorkomende in het menselijk genoom , met 750.000 exemplaren verspreid over het genoom , ongeveer één exemplaar per 4000 bp. Deze sequentie heeft een relatief hoog gehalte aan (G+C) en vertoont een hoge homologie (70-80%) met de BI-sequentie van muis. Het wordt de Alu-sequentie genoemd omdat het een doelwit bevat voor het restrictie-endonuclease Alu. Menselijke Alu-sequenties zijn ongeveer 280 bp en worden geflankeerd door korte directe herhalingen (6-18 bp). Een typische Alu-sequentie is een tandem herhaalde dimeer, de herhalende eenheid is ongeveer 120 bp groot en wordt gevolgd door een korte sequentie die rijk is aan AT-paren. Er is echter een asymmetrie in de herhalende eenheden, zodat de tweede eenheid een sequentie van 32 bp bevat die afwezig is in de eerste. De herhalende eenheden van de Alu-sequentie vertonen een grote gelijkenis met de 7SL-RNA-sequentie, een component die een belangrijke rol speelt bij het transport van eiwitten door het endoplasmatisch reticulummembraan .

Dominantie en recessieve mutaties

De meeste mutaties zijn recessief

De meeste mutaties zijn recessief omdat de meeste genen coderen voor enzymen. Als een gen inactief is, is er een verlaging van het niveau van enzymactiviteit die niet meer dan 50% mag zijn, aangezien het niveau van transcriptie van de resterende genen omhoog kan worden gereguleerd als reactie op een verhoging van de substraatconcentratie. Ook kan het eiwit zelf worden gereguleerd (bijvoorbeeld door fosforylering), zodat de activiteit kan worden verhoogd om een ​​eventueel gebrek aan moleculen te compenseren. In elk geval, tenzij het enzym de snelheidsbeperkende stap in de biochemische route regelt, kan een vermindering van de hoeveelheid product er niet toe doen. het fenotype. Deze ziekte wordt veroorzaakt door mutaties in het gen dat codeert voor het enzym fenylalaninehydroxylase , dat het aminozuur fenylalanine omzet in tyrosine . Als een persoon homozygoot is voor allelen die elke activiteit van dit enzym volledig elimineren, zal fenylalanine niet kunnen worden gemetaboliseerd en zal het in de bloedspiegels stijgen tot een punt waarop het schadelijk wordt voor de zich ontwikkelende hersenen. Het is routine om deze aandoening bij pasgeborenen vast te stellen door een kleine druppel bloed te analyseren (Guthrie-test). Uit dit onderzoek is gebleken dat er maar weinig mensen zijn met een aandoening die bekend staat als goedaardige hyperfenylalaninemie. Deze personen hebben matig hoge niveaus van fenylalanine in hun bloed. Zijn niveaus van fenylalanine hydroxylase zijn ongeveer 5% van normaal. Desondanks zijn ze ogenschijnlijk perfect gezond en hebben ze geen last van hersenafwijkingen die worden veroorzaakt door een volledig gebrek aan enzymactiviteit.

Maar niet alle recessieve mutaties beïnvloeden genen die coderen voor enzymsynthese. Een voorbeeld hiervan hebben we in Beta-Thalassemie . Deze ziekte wordt veroorzaakt door veranderingen in het HBB -gen (op chromosoom 11) dat codeert voor de bètaketen van hemoglobine en wordt overgedragen met autosomaal recessieve overerving. Mutaties in dit gen leiden tot een afname of afwezigheid van de bètaglobineketensynthese , wat leidt tot een deficiënt hemoglobine, dat de binding en het transport van zuurstof beïnvloedt, waardoor meer of minder ernstige bloedarmoede Er zijn meer dan 200 mutaties beschreven in dit gen; een daarvan is de nonsense-mutatie Gln40stop , waarbij een vroeg stopcodon wordt geïntroduceerd, waardoor een afgeknot eiwit wordt gegenereerd dat exclusief lijkt te zijn voor de bevolking van het eiland Sardinië . Deze mutatie heeft een frequentie van meer dan 5% onder de Sardijnse bevolking vergeleken met minder dan 0,1% in elke andere populatie die wordt geraadpleegd in databases zoals het 1000 Genomes Project . ]

Dominante

Haplo

In dit geval is de hoeveelheid product van een gen niet voldoende om de stofwisseling normaal te laten zijn. Misschien is het geproduceerde enzym verantwoordelijk voor het reguleren van de snelheidsbeperkende stap in een reactie van een metabolische route. Erfelijke hemorragische telangiëctasie is een autosomaal dominante vasculaire dysplasie die leidt tot telangiëctasieën en arterioveneuze misvormingen van de huid , slijmvliezen en ingewanden , die soms de dood tot gevolg hebben als gevolg van ongecontroleerde bloedingen. Het wordt veroorzaakt door een mutatie in het ENG -gen , dat codeert voor endoglin , het receptoreiwit voor transformerende groeifactor-bèta (TGF-bèta). TGF-bèta is mogelijk niet in staat om voldoende effect op cellen uit te oefenen wanneer slechts de helft van de normale hoeveelheid van de receptor aanwezig is. ]

Negatief

Bepaalde enzymen hebben een multimere structuur (samengesteld uit verschillende eenheden) en het inbrengen van een defecte component in die structuur kan de activiteit van het gehele complex vernietigen. Het product van een defect gen verstoort dan de werking van het normale allel. Voorbeelden van dit effect zijn de mutaties die osteogenesis imperfecta veroorzaken en bepaalde darmtumoren. ]

Functieversterking

Het is onmogelijk voor te stellen dat door mutatie een gen nieuwe activiteit kan krijgen, maar misschien kan de actieve plaats van een enzym zodanig worden veranderd dat het specificiteit ontwikkelt voor een nieuw substraat. Als dit zo is, hoe kan evolutie dan plaatsvinden? Voorbeelden in de menselijke genetica van genen met 2 zo verschillende allelen zijn zeldzaam, maar één voorbeeld wordt gegeven door de ABO-locus. Het verschil tussen loci A en B wordt bepaald door 7 nucleotideveranderingen die leidden tot veranderingen in 4 aminozuren. Waarschijnlijk is slechts één van deze veranderingen verantwoordelijk voor de verandering in specificiteit tussen de enzymen alfa-3-N-acetyl-D-galactosaminyltransferase (A) en alfa-3-D-galactosyltransferase. Er zijn ook veel voorbeelden uit de menselijke evolutie waar veel genen zich hebben gedupliceerd en bijgevolg uiteenliepen in hun substraatspecificiteiten. Op chromosoom 14 bevindt zich een kleine groep van 3 verwante genen, alfa-1-antitrypsine (AAT), alfa-1-antichymotrypsine (ACT), en een verwant gen dat zodanig is gedivergeerd dat het waarschijnlijk niet langer functioneel is. De structurele relaties tussen AAT en ACT zijn heel duidelijk en beide zijn proteaseremmers, maar nu vervullen ze duidelijk een iets andere rol omdat ze verschillende activiteiten hebben tegen een reeks proteasen en onder verschillende regulering staan.

Dominantie op organismaal niveau maar recessief

Enkele van de beste voorbeelden hiervan zijn op het gebied van kankergenetica . Een typisch voorbeeld is dat van een tumorsuppressorgen zoals bij retinoblastoom .

Mutatiepercentages

Mutatiesnelheden zijn gemeten in een grote verscheidenheid aan organismen. Bij zoogdieren is de mutatiesnelheid 1 in nucleotidebasen, , terwijl aan de andere kant van de schaal RNA-virussen een mutatiesnelheid hebben van de orde van 1 variërend in a . Het aantal mutaties is gerelateerd aan het type enzym dat betrokken is bij het kopiëren van het genetische materiaal. Dit enzym (DNA of RNA Polymerase, afhankelijk van het geval) heeft verschillende foutenpercentages en dit heeft direct invloed op het uiteindelijke aantal mutaties. Hoewel de incidentie van mutaties relatief groot is in verhouding tot het aantal organismen van elke soort, hangt evolutie niet alleen af ​​van de mutaties die in elke generatie optreden, maar ook van de interactie van al deze accumulatie van variabiliteit met selectie. natuurlijke en genetische drift tijdens de evolutie van soorten . $2.2*10^{9}$$10^{6}$$10^{4}$

Viroïden , infectieuze agentia die zijn samengesteld uit RNA- moleculen, hebben het record als de biologische entiteiten die sneller muteren dan alle andere met een mutatiesnelheid van 1 inch en een substitutie van 1/400 per locatie, het hoogste gerapporteerde voor elke biologische entiteit. Deze hoge mutatiesnelheid wordt geassocieerd met het zijn van enkel RNA en zijn extreme eenvoud zonder eiwitcodering en geen DNA-transcriptie, foutgevoelige replicatie, replicatiefactoren in de gastheer en ontsnapping uit het immuunsysteem. Aan de andere kant hebben RNA-virussen de op één na hoogste mutatiesnelheid van 1 variërend in a, hierdoor waren ze bij mensen moeilijk te beheersen, wat leidde tot oncontroleerbare pandemieën en resistentie tegen vaccins . De hoge mutatiesnelheid wordt precies geassocieerd met het ontbreken van DNA-transcriptie, replicatiefactoren in de gastheer en ontsnapping uit het immuunsysteem. ] $10^{2}$$10^{6}$$10^{4}$

Mutatiesnelheid kan negatieve gevolgen hebben in moleculaire fylogenetische analyses , aangezien als een organisme hoge mutatiesnelheden heeft in vergelijking met zijn verwanten, dit organisme in de analyse wordt gescheiden van zijn echte verwanten of kunstmatig wordt gegroepeerd met een ander verwant organisme. snelheid die het artefact van de aantrekking van de lange vertakking activeert . Een voorbeeld zijn de microsporidische schimmels die extreme parasieten zijn van dieren die aanvankelijk per ongeluk aan de basis van de eukaryote boom werden geplaatst , ver verwijderd van de rest van de schimmels . Bij virussen moet de fylogenetische relatie tussen virussen die verschillende gastheren infecteren, zoals dieren en bacteriën , met de nodige voorzichtigheid worden bekeken. Bij levende wezens zijn de snelst muterende organismen parasieten als gevolg van de voortdurende aanpassing aan de gastheer en het ontsnappen aan het immuunsysteem, wat moeilijk kan worden afgestemd op hun vrijlevende verwanten. ]

polymorfismen

Mutaties kunnen als pathologisch of abnormaal worden beschouwd, terwijl polymorfismen normale variaties in de DNA-sequentie tussen individuen zijn en die in de populatie meer dan één procent bedragen, dus het kan niet als pathologisch worden beschouwd. De meeste polymorfismen komen van stille mutaties.

Bijdrage van mutaties aan het organisme

De bijdrage van mutaties aan weefsels is verschillend, wat te wijten kan zijn aan de verschillende mutatiesnelheden per celdeling en het verschillende aantal celdelingen in elk weefsel.

Door de mutatieprocessen, de mutatiesnelheden en het ontwikkelingsproces van de weefsels te kennen, kan bovendien de geschiedenis van individuele cellen bekend zijn. Want wat moet gebaseerd zijn op de sequentiebepaling van het cellulaire genoom.

evolutie

Mutaties zijn de grondstof van biologische evolutie . Evolutie vindt plaats wanneer een nieuwe versie van een gen, oorspronkelijk ontstaan ​​door mutatie, in frequentie toeneemt en zich door de soort verspreidt door natuurlijke selectie of willekeurige genetische trends (willekeurige fluctuaties in genfrequentie). Er werd ooit gedacht dat mutaties de evolutie aanstuurden, maar nu wordt aangenomen dat de belangrijkste drijvende kracht in de evolutie natuurlijke selectie is, niet mutaties. Zonder mutaties zouden soorten echter niet evolueren.

Natuurlijke selectie werkt om de frequentie van voordelige mutaties te verhogen, en dat is hoe evolutionaire verandering plaatsvindt, aangezien die organismen met voordelige mutaties meer kans hebben om te overleven, zich voort te planten en de mutaties door te geven aan hun nakomelingen.

Natuurlijke selectie werkt om nadelige mutaties te elimineren; daarom werkt het voortdurend om de soort te beschermen tegen mutatieverval. Nadelige mutatie treedt echter op in hetzelfde tempo als natuurlijke selectie deze elimineert, dus populaties worden nooit volledig gezuiverd van nadelige mutante vormen van genen. Die mutaties die niet voordelig zijn, kunnen de oorsprong zijn van genetische ziekten die kunnen worden overgedragen op de volgende generatie.

Natuurlijke selectie werkt niet in op neutrale mutaties, maar neutrale mutaties kunnen door willekeurige processen in frequentie veranderen. Er zijn controverses over het percentage mutaties dat neutraal is, maar algemeen wordt aangenomen dat binnen niet-neutrale mutaties nadelige mutaties veel vaker voorkomen dan voordelige mutaties. Daarom werkt natuurlijke selectie gewoonlijk om het percentage mutaties tot een minimum te beperken; in feite is het percentage waargenomen mutaties vrij laag.

Mutatie

Kanker wordt veroorzaakt door veranderingen in oncogenen , tumorsuppressorgenen en /of microRNA- genen . Een enkele genetische verandering is meestal onvoldoende om een ​​kwaadaardige tumor te laten ontstaan . Het meeste bewijs geeft aan dat een dergelijke ontwikkeling een meerstaps, opeenvolgend proces omvat waarin veranderingen optreden in verschillende, vaak veel, van deze genen. Een oncogen is een gen dat, wanneer het ontregeld is, betrokken is bij het ontstaan ​​en de ontwikkeling van kanker. Genmutaties die leiden tot activering van oncogenen vergroten de kans dat een normale cel een tumorcel wordt. Sinds de jaren 70 zijn er tientallen oncogenen geïdentificeerd bij mensen. Oncogenen, althans figuurlijk, zijn de eeuwige antagonisten van tumorsuppressorgenen, die optreden door DNA-schade te voorkomen en cellulaire functies onder evenwichtige controle te houden. Er is veel bewijs om het idee te ondersteunen dat verlies of inactivering door puntmutaties van tumorsuppressorgenen ertoe kan leiden dat een cel kanker wordt. Oncogenen komen voort uit mutaties in normale genen, proto-oncogenen genaamd. Proto-oncogenen coderen meestal voor eiwitten die helpen bij het reguleren van de celcyclus of celdifferentiatie en zijn vaak betrokken bij signaaltransductie en uitvoering van mitogene signalen. Anderzijds is ontdekt dat microRNA's (kleine RNA's van 20 tot 25 nucleotiden lang) de expressie van oncogenen kunnen controleren door ze negatief te reguleren. Om die reden kunnen mutaties in microRNA's leiden tot activering van oncogenen. ]

Somatische

Somatische hypermutatie (of SHM) is een cellulair mechanisme dat deel uitmaakt van hoe het immuunsysteem zich aanpast aan nieuwe vreemde elementen (bijv . bacteriën ). Zijn functie is om de receptoren die door het immuunsysteem worden gebruikt om vreemde elementen ( antigeen ) te herkennen, te diversifiëren en het immuunsysteem in staat te stellen zijn reactie aan te passen aan nieuwe bedreigingen die zich gedurende het hele leven van een organisme voordoen. Somatische hypermutatie omvat een proces van geprogrammeerde mutatie dat de variabele gebieden van immunoglobulinegenen beïnvloedt . In tegenstelling tot veel andere soorten mutaties, beïnvloedt SHM alleen individuele immuuncellen en worden de mutaties daarom niet doorgegeven aan nakomelingen . ]

Verschillende soorten mutaties

Mutatie wordt traditioneel gedefinieerd als een verandering in genetische informatie, veroorzaakt door een plotselinge en erfelijke verandering, waarbij een of meer karakters betrokken zijn.

Het bewijs van DNA als chemische ondersteuning voor genetische informatie en de mogelijkheid om toegang te krijgen tot specifieke kennis van de nucleotidesequentie die elk chromosoom kenmerkt, heeft echter geleid tot het voorstel van een nieuwe definitie: elke verandering die de nucleotidesequentie beïnvloedt, is een mutatie ]

populatiegenetica

Bovendien wordt het op het niveau van de populatiegenetica gedefinieerd als een fout in de voortplanting volgens de erfelijke boodschap. Ze zal het ene allel transformeren in een ander, nieuw of al aanwezig in de populatie. De rol van mutatie in de evolutie is van het grootste belang, omdat het de enige bron van nieuwe genen is. Zodra er echter een nieuw gen in de populatie is verschenen, is het niet langer het gen zelf dat zijn toekomst zal bepalen: als dit nieuwe allel gunstiger of ongunstiger is dan de oude, zal het natuurlijke selectie zijn die de daaropvolgende evolutie zal bepalen van de frequentie ervan in de populatie. ]

Op populatieniveau hangt persistentie af van het behoud van genetische informatie. Om dit te bereiken, proberen organismen de mutatiesnelheid te vertragen en schadelijke mutaties te beperken. Aanpassing aan nieuwe situaties vereist echter een bepaald niveau van genetische variatie om zeldzame en gunstige mutaties te verkrijgen. Het aantal mutaties in een populatie wordt bepaald door de grootte van de populatie, naast de mutatiesnelheid van het organisme. Bijgevolg zou een organisme voor elke gegeven populatiegrootte een mutatiesnelheid moeten ontwikkelen die optimaliseert tussen de veelvoorkomende schadelijke mutaties en de zeldzame gunstige mutaties die de aanpassing op lange termijn vergroten. De optimale verhouding tussen kosten en baten moet veranderen naargelang de omstandigheden en leefgewoonten. Een hoge mutatiesnelheid kan duurder zijn voor een organisme dat goed is aangepast aan zijn constante omgeving dan voor een organisme dat slecht is aangepast aan een omgeving die voortdurend verandert. In het algemeen wordt de mutatiesnelheid echter geminimaliseerd door selectie. Aan de andere kant zijn er theoretische argumenten die aantonen dat mutaties positief kunnen worden geselecteerd door te groeien in een bepaalde omgeving, waar selectie herhaalde zeldzame mutanten vereist en dat genetische variabiliteit beperkt is. Dit gebeurt wanneer de populatie klein is en zeldzame mutanten een selectief voordeel (bijv. antibioticaresistentie) kunnen bieden dat groter is dan de selectieve aanpassingskosten.

In het geval van HIV treden bijvoorbeeld talrijke willekeurige mutaties op bij elke cyclus van virale replicatie, vanwege de slechte betrouwbaarheid van reverse transcriptase tijdens transcriptie. Sommige van deze mutaties zullen worden geselecteerd door de druk die wordt uitgeoefend door de cytotoxische T-lymfocyten (CTL) die specifiek zijn voor de wildtype-epitopen. Ofwel vroege cytotoxische reacties lijken een effectievere antivirale activiteit te hebben, en het ontsnappen aan deze reactie zou de virale progressie verklaren. ]

Soorten mutaties bij HIV

Verschillende soorten mutaties kunnen de presentatie van IMHC-moleculen verstoren. Mutaties op het niveau van aangrenzende regio's van de epitopen gaan ingrijpen met het vermogen om virale eiwitten te scheiden door het proteasoom of met het vermogen tot cellulair transport. Op dezelfde manier verminderen mutaties die in de epitopen zelf optreden de specifieke cytotoxische respons voor CTL. Als deze mutaties de ankerresten betreffen, zouden ze een volledige remming van de binding van het peptide met de CMHI-moleculen kunnen veroorzaken.

Ten slotte kunnen de mutaties die verband houden met de aminozuren die verband houden met de ankerresiduen in de epitopen, ook de interactie van het peptide met het IMHC-molecuul wijzigen om redenen van ruimtelijke conformatie. Als de CMHI-Peptide-unie niet stabiel is, wordt het complex vóór de unie met de TCR (T-celreceptor) gescheiden en zal de herkenning van het peptide door de cytotoxische T-lymfocyten niet plaatsvinden. Op deze manier wordt het hiv-virus gedwongen in een permanent evenwicht te zijn tussen mutaties die ontsnappen aan de immuunrespons en de functionele kosten ervan die aan deze mutaties kunnen worden gekoppeld, zoals een afname in aanpassing of in zijn infectieuze kracht. Aan de andere kant is aangetoond dat in het geval van de CTL-respons mutaties die optreden in belangrijke functionele gebieden zouden leiden tot niet-levensvatbaarheid van deze mutanten. CTL-ontsnappingsmutaties in voor Gag p-24 coderende gebieden zullen bijvoorbeeld een significante afname in virale aanpassing produceren, terwijl een ontsnappingsmutatie in voor Env gp-120 coderende gebieden geen effect heeft op virale aanpassing. ]

Zie ook

• verwijdering
• genetische diversiteit
• Mutationisme
• biologische evolutie
• Natuurlijke selectie
• polyploïdie
• aneuploïdie
• Adermatoglyfen

Bibliografie

• Klug, WS, Cummings, MR en Spencer, CA (2006) Concepten van genetica. 8e .editie. Pearson Prentice Hall. Madrid: 213-239
• Pierce, BA (2005) Genetica: een conceptuele benadering. 2e. editie. Bewerk. Pan-Amerikaanse geneeskunde. Madrid.
• Griffiths, AJF; Wessler, S.R.; Lewontin, RC en Carroll, SB (2008) Genetica. 9e. editie. McGraw-Hill. Inter-Amerikaans. Madrid.
• Griffths, AJF; Gelbart, WM; Miller, JH; Lewontin, RC (2000) Moderne genetica. McGraw-Hill/Inter-Amerikaans.
• Brown, TA (2008). genomen. 3e. editie. Pan-Amerikaanse medische uitgeverij.
• Lewis, B. (2008). Genen IX. McGraw-Hill/Inter-Amerikaans.
• Fernández Piqueras J, Fernández Peralta AM, Santos Hernández J, González Aguilera JJ (2002) Genetica. Ariël Wetenschap.
• Hartl DL, Jones EW (2009) Genetica. Analyse van genen en genomen.
• Alberts, Bruce, et al. Moleculaire biologie van de cel, 4e druk. New York: Garland Publishing, 2000.
• Atherly, Alan G., Jack R. Girton en John F. McDonald. De wetenschap van genetica. Philadelphia, PA: Saunders College Publishing, 1998.
• Cooper, DN Menselijke genmutatie. Bios Scientific Publishers Ltd., 1997.
• Afdeling Genetica. Faculteit Genetica. Complutense Universiteit van Madrid. Mutatie. [twee]
• Faculteit Exacte en Natuurwetenschappen. Mutatie. [3]
• Griffiths Anthony JF, William M. Gelbart, Jeffrey H. Miller en Richard Lewontin Mutational Analysis . In moderne genetische analyse . WH Freeman and Company ISBN 0-7167-3597-0 .
• Griffiths Anthony JF, William M. Gelbart, Jeffrey H. Miller en Richard Lewontin (1999). De moleculaire basis van mutatie . In moderne genetische analyse . WH Freeman and Company ISBN 0-7167-3597-0 .
• Brown, TA (1999) Genomen. Oxford: Bios Scientific Publishers. ISBN 978-0-471-31618-3
• John, B. (1990) Meiose. Cambridge University Press . ISBN 978-0-521-35053-2
• Lewin, B. (1999) Genen VII. Oxford University Press .
• Rees, H. & Jones, RN. (1977) Chromosoomgenetica. Arnoldus.
• Stickberger, MW. (1985) Genetica. 3e. Macmillan, New York. ISBN 978-0-02-418070-4 .
• Klug, WS & Cummings, MR. (2000) Concepten van genetica. 6e. Prentenzaal.
• Kimura, Moto. Populatiegenetica, moleculaire evolutie en de neutrale allele-theorie: geselecteerde papers. Chicago: Universiteit van Chicago Press , 1994. ISBN 978-0-226-43562-6 .
• Lewontin, Richard C. De genetische basis van evolutionaire verandering. New York: Columbia University Press , 1974.
• Ohta, T. "De bijna neutrale theorie van moleculaire evolutie." Jaaroverzicht van ecologie en systematiek 23 (1992): 263-286.
• Radman, Miroslav. "Mutatie: enzymen van evolutionaire verandering." Natuur 401 (1999): 866-868.
• Woodruff, RC, en John N. Thompson, eds. Hedendaagse problemen in genetica en evolutie, deel 7: mutatie en evolutie. Dordrecht, Nederland: Kluwer Academic Publishing, 1998.
• Hoofdstuk 7, De moleculaire basis van mutatie in moderne genetische analyse door Anthony JF Griffiths, William M. Gelbart, Jeffrey H. Miller en Richard C. Lewontin (1999).
• Lacadena, Juan Ramón. Genetica . Madrid: Ediciones AGESA, 3e druk, 1981. Verhandeling over genetica; *Lewontin, RC De genetische basis van evolutie . Barcelona: Omega-edities, 1979.
• Doors, MJ Genetics: grondslagen en perspectieven . Madrid: McGraw-Hill - Interamericana de España, 1890.

Externe links

• Wikimedia Commons heeft een mediacategorie over Mutation .
• De inhoud van dit artikel bevat materiaal uit een vermelding in de Universal Free Encyclopedia , gepubliceerd in het Spaans onder de Creative Commons Share-Alike 3.0- licentie .
• Mutaties: de meedogenloze transformatie van het genoom
• Mutatie in biologie Referentiemutatie
• https://es.m.wikipedia.org/wiki/Alternating_hemiplegia_of_childhood
• Mutatie: het vreemde merk van Hiroshima-horror. Virtueel museum Het boek des levens lezen
• Een mutatie die 100 miljoen jaar geleden plaatsvond markeerde de evolutie in Diario ABC