Endomorfina - Endomorphin
Le endomorfine sono considerate neurotrasmettitori oppioidi naturali fondamentali per alleviare il dolore. Le due endomorfine note, endomorfina-1 ed endomorfina-2, sono tetrapeptidi , costituiti rispettivamente da sequenze di amminoacidi Tyr-Pro-Trp-Phe e Tyr-Pro-Phe-Phe . Queste sequenze si piegano in strutture terziarie con elevata specificità e affinità per il recettore μ-oppioide , legandolo esclusivamente e fortemente. I recettori μ-oppioidi legati inducono tipicamente effetti inibitori sull'attività neuronale . L'immunoreattività simil-endomorfina esiste nel sistema nervoso centrale e periferico , dove l'endomorfina-1 sembra essere concentrata nel cervello e nel tronco encefalico superiore , e l'endomorfina-2 nel midollo spinale e nel tronco encefalico inferiore. Poiché le endomorfine attivano il recettore μ-oppioide, che è il recettore bersaglio della morfina e dei suoi derivati, le endomorfine possiedono un potenziale significativo come analgesici con effetti collaterali ridotti e rischio di dipendenza .
Oppioidi e recettori
Le endomorfine appartengono alla classe degli oppiacei dei neuropeptidi (neurotrasmettitori proteici). Gli oppiacei sono ligandi che si legano ai recettori leganti l'oppio ed esistono in modo endogeno e sintetico. Gli oppiacei endogeni includono endorfine , encefaline , dinorfine ed endomorfine.
La trascrizione e la traduzione dei geni codificanti per gli oppiacei porta alla formazione di precursori degli oppiacei pre-propeptide , che vengono modificati nel reticolo endoplasmatico per diventare precursori degli oppiacei del propeptide , trasferiti all'apparato del golgi e ulteriormente modificati nel prodotto oppiaceo. Gli esatti precursori pre-propeptidici delle endomorfine non sono stati identificati. Poiché i precursori non sono mai stati identificati e i meccanismi con cui vengono prodotte le endomorfine non sono mai stati chiariti, lo stato delle endomorfine come ligandi oppioidi endogeni deve essere considerato provvisorio.
I recettori oppioidi appartengono alla famiglia dei recettori accoppiati a proteine G e includono i recettori μ, κ, δ e nocicettinorfanina-FQ. Mentre l'attivazione dei recettori degli oppiacei avvia una vasta gamma di risposte, gli oppiacei servono tipicamente come depressivi e sono ampiamente usati e sviluppati come analgesici . Inoltre, il malfunzionamento degli oppiacei è stato collegato alla schizofrenia e all'autismo . Le endomorfine dimostrano un'elevata selettività e affinità per il recettore μ-oppioide, che funziona nel sollievo dal dolore e nell'intossicazione.
Struttura
Entrambe le endomorfine-1 e 2 sono tetrapeptidi, costituite da quattro amminoacidi. Endomorphin-1 ha la sequenza amminoacidica di Tyr-Pro-Trp-Phe, mentre Endomorphin-2 ha una sequenza di Tyr-Pro-Phe-Phe. Gli amminoacidi specifici in queste sequenze determinano il comportamento di piegatura e risultante, vale a dire la capacità di legare i recettori μ-oppioidi, di queste molecole.
Funzione
Le endomorfine mantengono una varietà di funzioni. Meccanicamente, legano i recettori inibitori della proteina G degli oppioidi μ, che agiscono per chiudere i canali ionici del calcio e aprire i canali ionici del potassio nelle membrane dei neuroni legati. L'eliminazione dell'afflusso di calcio e la facilitazione dell'efflusso di ioni di potassio prevengono la depolarizzazione neuronale, inibiscono la generazione di potenziali d' azione e deprimono l'attività dei neuroni eccitatori. In altri casi, il legame dell'endomorfina provoca eccitazione, dove la sua attivazione della fosfolipasi C e dell'adenil ciclasi avvia un aumento della concentrazione di ioni calcio, la depolarizzazione cellulare e il rilascio di norepinefrina e serotonina .
I ruoli specifici delle endomorfine rimangono in gran parte indeterminati e dipendono dal percorso in questione. I sistemi oppioidi influenzano i processi fisiologici di dolore, ricompensa e stress. Inoltre svolgono un ruolo nelle risposte immunitarie e nelle funzioni dei sistemi gastrointestinale , respiratorio , cardiovascolare e neuroendocrino .
La concentrazione e l'effetto risultante della maggior parte dei neurotrasmettitori, comprese le endomorfine, sono dettati dai tassi di sintesi e degradazione. La degradazione comporta la scomposizione di molecole funzionali in configurazioni o parti difettose, riducendo così l'attività totale del tipo di molecola. L'enzima, DPP IV, scinde l'endomorfina in parti difettose, regolando così l'attività dell'endomorfina.
Posizione
La posizione dell'attività delle endomorfine è stata isolata utilizzando il dosaggio radioimmunologico e l' immunocitochimica nei sistemi nervosi umani, topi, ratti e scimmie. Entrambi i tetrapeptidi endomorfici possono essere trovati in alcune aree del cervello. Nel mesencefalo , l'endomorfina-1 può essere trovata nell'ipotalamo, nel talamo e nello striato. All'interno del telencefalo , l'endomorfina-1 è stata identificata nel nucleo accumbens e nel setto laterale. Nel hindbrain , sono stati rilevati più neuroni reattivi endomorfina-1 rispetto a endomorfina-2. In alternativa, l'endomorfina-2 si trova prevalentemente nel midollo spinale, in particolare nei terminali presinaptici dei neuroni afferenti nella regione del corno dorsale. Si è trovato co-localizzato con calcitonina , nonche la neurotrasmettitore dolore-convogliamento, sostanza P . Né endomorfine-1 né 2 sono state identificate nell'amigdala o nell'ippocampo .
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Applicazione clinica
Oltre alle endomorfine, la morfina e gli oppiacei simili alla morfina prendono di mira il recettore μ-oppioide. Pertanto, le endomorfine rappresentano un potenziale significativo come analgesici e sostituti della morfina. La valutazione in vitro delle endomorfine come analgesici rivela un comportamento simile alla morfina e ad altri oppiacei, dove la tolleranza al farmaco porta alla dipendenza e alla dipendenza. Si sviluppano altri effetti collaterali comuni agli oppiacei come vasodilatazione , depressione respiratoria , ritenzione urinaria e reazione gastrointestinale. Tuttavia, gli effetti collaterali indotti dall'endomorfina si dimostrano leggermente meno gravi di quelli degli analgesici derivati dalla morfina comunemente usati oggi. Inoltre, le endomorfine producono potenzialmente effetti analgesici più potenti rispetto alle loro controparti derivate dalla morfina.
Nonostante la loro attitudine farmaceutica, la bassa permeabilità della membrana e la vulnerabilità alla degradazione enzimatica delle endomorfine ne limita l'incorporazione nei farmaci. Di conseguenza, vengono generati analoghi dell'endomorfina per consentire il trasporto attraverso la barriera ematoencefalica , aumentare la stabilità e ridurre gli effetti collaterali. Due modifiche dell'endomorfina che affrontano questi problemi includono la glicosilazione e la lipidazione. La glicosilazione aggiunge gruppi di carboidrati alle molecole di endomorfina, consentendo loro di passare le membrane attraverso i trasportatori del glucosio. La lipidazione aggiunge lipoamminoacidi o acidi grassi alle molecole di endomorfina, aumentando l' idrofobicità e, quindi, la permeabilità di membrana delle molecole.
