Endomorfin - Endomorphin

Endomorfiny jsou považovány za přirozené opioidní neurotransmitery ústřední pro úlevu od bolesti. Dva známé endomorfiny, endomorfin-1 a endomorfin-2, jsou tetrapeptidy , sestávající z aminokyselinových sekvencí Tyr-Pro-Trp-Phe a Tyr-Pro-Phe-Phe . Tyto sekvence se skládají do terciárních struktur s vysokou specificitou a afinitou k μ-opioidnímu receptoru , které ho váží výhradně a silně. Navázané μ-opioidní receptory typicky indukují inhibiční účinky na neuronální aktivitu. Endomorfinům podobná imunoreaktivita existuje v centrálním a periferním nervovém systému , kde se zdá, že endomorfin-1 je koncentrován v mozku a horním mozkovém kmeni , a endomorfin-2 v míše a dolním mozkovém kmeni. Protože endomorfiny aktivují μ-opioidní receptor, který je cílovým receptorem morfinu a jeho derivátů, mají endomorfiny významný potenciál jako analgetika se sníženými vedlejšími účinky a rizikem závislosti .

Opioidy a receptory

Endomorfiny patří do opiátové třídy neuropeptidů (proteinové neurotransmitery). Opiáty jsou ligandy, které vážou receptory vázající opium a existují endogenně a synteticky. Mezi endogenní opiáty patří endorfiny , enkefaliny , dynorfiny a endomorfiny.

Transkripce a translace genů kódujících opiáty vede k tvorbě pre-propeptidových prekurzorů opiátů, které jsou modifikovány v endoplazmatickém retikulu tak, aby se z nich staly prekurzory opeptidu opiátu, přeneseny do golgiho aparátu a dále modifikovány do opiátového produktu. Přesné pre-propeptidové prekurzory endomorfinů nebyly identifikovány. Protože prekurzory nebyly nikdy identifikovány a mechanismy, kterými se endomorfiny produkují, nebyly nikdy objasněny, je třeba stav endomorfinů jako endogenních opioidních ligandů považovat za předběžný.

Opioidní receptory patří do rodiny receptorů spřažených s G proteinem a zahrnují receptory μ, κ, δ a nociceptinorfanin-FQ. Zatímco aktivace opiátových receptorů iniciuje rozmanité spektrum odpovědí, opiáty obvykle slouží jako tlumící látky a jsou široce používány a vyvíjeny jako analgetika . Porucha opiátů byla navíc spojena se schizofrenií a autismem . Endomorfiny vykazují vysokou selektivitu a afinitu k μ-opioidnímu receptoru, který působí při úlevě od bolesti a intoxikaci.

Struktura

Oba endomorfiny-1 a 2 jsou tetrapeptidy, sestávající ze čtyř aminokyselin. Endomorfin-1 má aminokyselinovou sekvenci Tyr-Pro-Trp-Phe, zatímco endomorfin-2 má sekvenci Tyr-Pro-Phe-Phe. Specifické aminokyseliny v těchto sekvencích určují skládání a výsledné chování těchto molekul, zejména schopnost vázat μ-opioidní receptory.

Funkce

Endomorfiny udržují řadu funkcí. Mechanicky vážou inhibiční μ-opioidní receptory G-proteinu, které působí na uzavření kanálů iontů vápníku a otevření kanálů iontů draslíku v membránách vázaných neuronů. Eliminace přítoku vápníku a usnadnění odtoku iontů draslíku brání depolarizaci neuronů, inhibuje tvorbu akčních potenciálů a potlačuje aktivitu excitačních neuronů. V jiných případech vazba endomorfinu způsobuje excitaci, kde její aktivace fosfolipázy C a adenylylcyklázy iniciuje zvýšení koncentrace iontů vápníku, buněčnou depolarizaci a uvolňování norepinefrinu a serotoninu .

Specifické role endomorfinů zůstávají do značné míry neurčené a závisí na dané dráze. Opioidní systémy ovlivňují fyziologické procesy bolesti, odměny a stresu. Hrají také roli v imunitních reakcích a funkcích gastrointestinálního , respiračního , kardiovaskulárního a neuroendokrinního systému.

Koncentrace a výsledný účinek většiny neurotransmiterů, včetně endomorfinů, je dán rychlostí syntézy a degradace. Degradace zahrnuje rozpad funkčních molekul na vadné konfigurace nebo části, čímž se sníží celková aktivita typu molekuly. Enzym, DPP IV, štěpí endomorfin na vadné části, čímž reguluje aktivitu endomorfinu.

Umístění

Lokalizace aktivity endomorfinu byla izolována pomocí radioimunoanalýzy a imunocytochemie v nervových systémech člověka, myší, potkanů ​​a opic. Oba endomorfinové tetrapeptidy lze nalézt v určitých oblastech mozku. Ve středním mozku se endomorfin-1 nachází v hypotalamu, thalamu a striatu. V telencephalonu byl endomorfin-1 identifikován v nucleus accumbens a laterální přepážce. V zadním mozku bylo detekováno více neuronů reagujících na endomorfin-1 ve srovnání s endomorfinem-2. Alternativně, endomorfin-2 je převážně v míše, specificky v presynaptických zakončení z aferentních neuronů v zadním regionu houkačky. Bylo zjištěno, ko-lokalizován s kalcitoninu , stejně jako neurotransmiter bolesti a dopravní, substance P . V amygdale ani v hipokampu nebyl identifikován žádný endomorfin-1 ani 2 .

Klinická aplikace

Kromě endomorfinů cílí na opioidní receptor μ morfin a opiáty podobné morfinu. Endomorfiny tedy představují významný potenciál jako analgetika a náhražky morfinu. In vitro hodnocení endomorfinů jako analgetik odhaluje podobné chování jako morfin a jiné opiáty, kde tolerance vůči drogám vede k závislosti a závislosti. Objevují se další vedlejší účinky společné s opiáty, jako je vazodilatace , deprese dýchání , retence moči a gastrointestinální reakce. Nežádoucí účinky vyvolané endomorfiny se však ukázaly o něco méně závažné než ty, které se dnes běžně užívají analgetika odvozená od morfinu. Endomorfiny navíc potenciálně produkují silnější analgetické účinky než jejich protějšky odvozené od morfinu.

Přes jejich farmaceutické schopnosti omezuje jejich začlenění do léčiv nízká membránová propustnost a náchylnost k enzymatické degradaci endomorfinů. Ve výsledku se generují analogy endomorfinu, které umožňují transport přes hematoencefalickou bariéru , zvyšují stabilitu a snižují vedlejší účinky. Dvě endomorfinové modifikace, které přistupují k těmto problémům, zahrnují glykosylaci a lipidaci. Glykosylace přidává k molekulám endomorfinu skupiny sacharidů, což jim umožňuje procházet membránami přes transportéry glukózy. Lipidace přidává lipoaminokyseliny nebo mastné kyseliny k molekulám endomorfinu, čímž zvyšuje hydrofobicitu, a tudíž membránovou propustnost molekul.

Reference