Täydentävä tekijä I - Complement factor I
Komplementtitekijä I , joka tunnetaan myös nimellä C3b/C4b -inaktivaattori , on proteiini , jota CFI -geeni koodaa ihmisissä . Komplementtitekijä I (tekijä I) on komplementtijärjestelmän proteiini , joka eristettiin ensimmäisen kerran vuonna 1966 marsun seerumissa ja joka säätelee komplementin aktivaatiota katkaisemalla soluun sitoutuneen tai nestefaasin C3b ja C4b. Se on liukoinen glykoproteiini, joka kiertää ihmisen veressä keskimäärin 35 μg/ml.
Synteesi
Ihmisen tekijä I -geeni sijaitsee kromosomissa 4 . Tekijä I syntetisoidaan enimmäkseen maksassa, mutta myös monosyyteissä, fibroblasteissa, keratinosyyteissä ja endoteelisoluissa. Syntetisoituna se on 66 kDa: n polypeptidiketju, jossa on N-kytkettyjä glykaaneja 6 asemassa. Sitten furiini pilkkoo tekijä I: n , jolloin saadaan kypsä tekijä I -proteiini, joka on raskaan ketjun (tähteet 19-335, 51 kDalton) ja kevyen ketjun (tähteet 340-583, 37 kDalton) disulfidisidottu dimeeri . Vain kypsä proteiini on aktiivinen.
Rakenne
Tekijä I on glykoproteiini heterodimeeri , joka koostuu disulfidikytketty raskaan ketjun ja kevyen ketjun.
Tekijä I: n raskaalla ketjulla on neljä domeenia : FI -kalvon hyökkäyskompleksi (FIMAC) -domeeni, CD5 -domeeni ja pienitiheyksiset lipoproteiinireseptori 1- ja 2 -alueet (LDLr1 ja LDLr2). raskaalla ketjulla on estävä rooli pitää entsyymi inaktiivisena, kunnes se täyttää substraatin (joko C3b tai C4b) ja kofaktoriproteiinin ( tekijä H , C4b: tä sitova proteiini, komplementtireseptori 1 ja kalvon kofaktoriproteiini) muodostaman kompleksin . Kun entsyymi sitoutuu substraattiin: kofaktorikompleksiin, raskaan: kevytketjun rajapinta katkeaa ja entsyymi aktivoidaan allosteryllä. LDL-reseptorialueet sisältävät kukin yhden kalsiumia sitovan kohdan.
Tekijä I: n kevyt ketju sisältää vain seriiniproteaasidomeenin . Tämä alue sisältää katalyyttisen triadin His-362, Asp-411 ja Ser-507, joka on vastuussa C3b: n ja C4b: n spesifisestä katkaisusta. Tavanomaiset proteaasi-inhibiittorit eivät inaktivoi tekijä I: tä kokonaan, mutta ne voivat tehdä sen, jos entsyymiä esi-inkuboidaan substraatinsa kanssa: tämä tukee ehdotettua molekyylin uudelleenjärjestelyä, kun se sitoutuu substraattiin.
Sekä raskaissa että kevyissä ketjuissa on Asn -kytkettyjä glykaaneja , kolmella eri glykosylaatiokohdalla .
Kiderakenne kiderakenne ihmisen tekijä I on talletettu ATE : 2XRC .
Lääketieteellinen merkitys
Dysreguloitu tekijä I -aktiivisuus vaikuttaa kliinisesti. Komplementtitekijä I -geenin funktionaalisten mutaatioiden menetys johtaa alhaisiin tekijä I -tasoihin, mikä johtaa komplementtiaktiivisuuden lisääntymiseen. Tekijä I: n puutos puolestaan johtaa komplementtikomponentin 3 (C3), tekijä B: n , tekijän H ja kunnonddiniinin alhaisiin pitoisuuksiin veressä, johtuen C3 -konvertaasin säätelemättömästä aktivoitumisesta , ja alhaisiin IgG -pitoisuuksiin iC3b- ja C3dg -tuotannon menetyksen vuoksi . Seuraavien sairauksien lisäksi alhainen tekijä I liittyy toistuviin bakteeri -infektioihin lapsilla.
Ikään liittyvä silmänpohjan rappeuma
Tutkimukset viittaavat siihen, että CFI-geenin mutaatiot edistävät ikään liittyvän silmänpohjan rappeuman kehittymistä . Tämän vaikutuksen uskotaan johtuvan vaihtoehtoisen reitin säätelyhäiriöstä, joka johtaa lisääntyneeseen tulehdukseen silmässä.
Epätyypillinen hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä
Epätyypillinen hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä johtuu komplementin yliaktiivisuudesta. Heterotsygoottiset mutaatiot CFI-geenin seriiniproteaasidomeenissa muodostavat 5–10% tapauksista.
Viitteet
Lue lisää
- Bradley DT, Zipfel PF, Hughes AE (kesäkuu 2011). "Täydennys ikään liittyvään silmänpohjan rappeutumiseen: keskittyminen toimintaan" . Silmä . 25 (6): 683–93. doi : 10.1038/silmä.2011.37 . PMC 3178140 . PMID 21394116 .
- Chan MR, Thomas CP, Torrealba JR, Djamali A, Fernandez LA, Nishimura CJ, Smith RJ, Samaniego MD (helmikuu 2009). "Toistuva epätyypillinen hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä, joka liittyy tekijä I -mutaatioon elävässä munuaissiirteen saaneessa" . American Journal of Munuaissairaudet . 53 (2): 321–6. doi : 10.1053/j.ajkd.2008.06.027 . PMC 2879708 . PMID 18805611 .
- Kalsi G, Kuo PH, Aliev F, Alexander J, McMichael O, Patterson DG, Walsh D, Zhao Z, Schuckit M, Nurnberger J, Edenberg H, Kramer J, Hesselbrock V, Tischfield JA, Vladimirov V, Prescott CA, Dick DM , Kendler KS, Riley BP (kesäkuu 2010). "Chr4q22-q32: n systemaattinen geenipohjainen seula tunnistaa uuden herkkyysgeenin, DKK2, yhteyden alkoholiriippuvuusoireiden kvantitatiiviseen piirteeseen" . Ihmisen molekyyligenetiikka . 19 (12): 2497–506. doi : 10.1093/hmg/ddq112 . PMC 2876884 . PMID 20332099 .
- Nilsson SC, Kalchishkova N, Trouw LA, Fremeaux-Bacchi V, Villoutreix BO, Blom AM (tammikuu 2010). "Komplementointitekijä I: n mutaatiot, joita esiintyy epätyypillisessä hemolyyttisessä ureeminen oireyhtymässä, johtavat joko muuttuneeseen eritykseen tai tekijä I: n toimintaan" . European Journal of Immunology . 40 (1): 172–85. doi : 10.1002/eji.200939280 . PMID 19877009 .
- Rose JE, Behm FM, Drgon T, Johnson C, Uhl GR (2010). "Henkilökohtainen tupakoinnin lopettaminen: vuorovaikutukset nikotiiniannoksen, riippuvuuden ja lopettamisen onnistumisen genotyypin pisteet" . Molekyylilääketiede . 16 (7–8): 247–53. doi : 10.2119/molmed.2009.00159 . PMC 2896464 . PMID 20379614 .
- Sullivan M, Erlic Z, Hoffmann MM, Arbeiter K, Patzer L, Budde K, Hoppe B, Zeier M, Lhotta K, Rybicki LA, Bock A, Berisha G, Neumann HP (tammikuu 2010). "Epidemiologinen lähestymistapa epätyypillisen hemolyyttisen ureeminen oireyhtymän geneettisten taipumusten tunnistamiseen" (PDF) . Annals of Human Genetics . 74 (1): 17–26. doi : 10.1111/j.1469-1809.2009.00554.x . PMID 20059470 . S2CID 24304765 .
- Westra D, Volokhina E, van der Heijden E, Vos A, Huigen M, Jansen J, van Kaauwen E, van der Velden T, van de Kar N, van den Heuvel L (heinäkuu 2010). "Geneettiset häiriöt komplementoivissa (säätelevissä) geeneissä potilailla, joilla on epätyypillinen hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä (aHUS)". Nefrologia, dialyysi, elinsiirto . 25 (7): 2195–202. doi : 10.1093/ndt/gfq010 . PMID 20106822 .
- Bienaime F, Dragon-Durey MA, Regnier CH, Nilsson SC, Kwan WH, Blouin J, Jablonski M, Renault N, Rameix-Welti MA, Loirat C, Sautés-Fridman C, Villoutreix BO, Blom AM, Fremeaux-Bacchi V ( Helmikuuta 2010). "Komplementin komponenttien mutaatiot vaikuttavat tekijä I: hen liittyvän epätyypillisen hemolyyttisen ureeminen oireyhtymän lopputulokseen" . Kidney International . 77 (4): 339–49. doi : 10.1038/ki.2009.472 . PMID 20016463 .
- Kondo N, Bessho H, Honda S, Negi A (kesäkuu 2010). "Lisätodisteita, jotka tukevat yleisen variantin roolia komplementointitekijä I -geenin lähellä alttiudessa ikään liittyvälle silmänpohjan rappeutumiselle" . European Journal of Human Genetics . 18 (6): 634–5. doi : 10.1038/ejhg.2009.243 . PMC 2987347 . PMID 20087399 .
- Maga TK, Nishimura CJ, Weaver AE, Frees KL, Smith RJ (kesäkuu 2010). "Vaihtoehtoisen reitin mutaatiot täydentävät proteiineja amerikkalaisilla potilailla, joilla on epätyypillinen hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä" . Ihmisen mutaatio . 31 (6): E1445–60. doi : 10.1002/humu.21256 . PMID 20513133 . S2CID 205919773 .
- Reynolds R, Hartnett ME, Atkinson JP, Giclas PC, Rosner B, Seddon JM (joulukuu 2009). "Plasmakomplementin komponentit ja aktivaatiofragmentit: assosiaatioita ikään liittyviin makuladegeneraation genotyyppeihin ja fenotyyppeihin" . Tutkiva silmälääketiede ja visuaalinen tiede . 50 (12): 5818–27. doi : 10.1167/iovs.09-3928 . PMC 2826794 . PMID 19661236 .
- Shin DH, Webb BM, Nakao M, Smith SL (heinäkuu 2009). "Hainkomplementtitekijä I -geenin (geenien) karakterisointi: uuden haispesifisen sekvenssin genominen analyysi" . Molekyyli -immunologia . 46 (11–12): 2299–308. doi : 10.1016/j.molimm.2009.04.002 . PMC 2699631 . PMID 19423168 .
- Nilsson SC, Trouw LA, Renault N, Miteva MA, Genel F, Zelazko M, Marquart H, Muller K, Sjöholm AG, Truedsson L, Villoutreix BO, Blom AM (tammikuu 2009). "Komplementtitekijä I: n puutteen geneettiset, molekyyli- ja toiminnalliset analyysit". European Journal of Immunology . 39 (1): 310–23. doi : 10.1002/eji.200838702 . PMID 19065647 . S2CID 8445601 .
- Fagerness JA, Maller JB, Neale BM, Reynolds RC, Daly MJ, Seddon JM (tammikuu 2009). "Vaihtelu lähellä komplementointitekijää I liittyy pitkälle kehittyneen AMD: n riskiin" . European Journal of Human Genetics . 17 (1): 100–4. doi : 10.1038/ejhg.2008.140 . PMC 2985963 . PMID 18685559 .
- Yuasa I, Irizawa Y, Nishimukai H, Fukumori Y, Umetsu K, Nakayashiki N, Saitou N, Henke L, Henke J (tammikuu 2011). "Hypervariaabeli STR-polymorfismi komplementtitekijä I (CFI) -geenissä: Aasian spesifiset alleelit". International Journal of Legal Medicine . 125 (1): 121–5. doi : 10.1007/s00414-009-0369-0 . PMID 19693526 . S2CID 37565572 .
- Moore I, Strain L, Pappworth I, Kavanagh D, Barlow PN, Herbert AP, Schmidt CQ, Staniforth SJ, Holmes LV, Ward R, Morgan L, Goodship TH, Marchbank KJ (tammikuu 2010). "Tekijä H -autovasta -aineiden yhdistäminen CFHR1-, CFHR3-, CFHR4 -deleetioihin ja CFH-, CFI-, CD46- ja C3 -mutaatioihin potilailla, joilla on epätyypillinen hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä" . Veri . 115 (2): 379–87. doi : 10.1182/blood-2009-05-221549 . PMC 2829859 . PMID 19861685 .
- Li MZ, Yu DM, Yu P, Liu DM, Wang K, Tang XZ (huhtikuu 2008). "Mitokondrioiden geenimutaatiot ja tyypin 2 diabetes kiinalaisissa perheissä" . Kiinan lääketieteellinen lehti . 121 (8): 682–6. doi : 10.1097/00029330-200804020-00004 . PMID 18701018 .
- Nilsson SC, Nita I, Månsson L, Groeneveld TW, Trouw LA, Villoutreix BO, Blom AM (helmikuu 2010). "Analyysi sitoutumiskohdista komplementtitekijä I: ssä, joita tarvitaan sen aktiivisuuteen" . Journal of Biological Chemistry . 285 (9): 6235–45. doi : 10.1074/jbc.M109.097212 . PMC 2825419 . PMID 20044478 .
Ulkoiset linkit
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW-merkintä epätyypillisestä hemolyyttis-ureeminen oireyhtymästä
- OMIM-merkinnät epätyypillisestä hemolyyttinen-ureeminen oireyhtymästä
- Merops Online tietokanta peptidaaseja ja niiden estäjät: S01.199
