Factor de complemento I - Complement factor I
El factor I del complemento , también conocido como inactivador C3b / C4b , es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen CFI . El factor I del complemento (factor I) es una proteína del sistema del complemento , aislada por primera vez en 1966 en suero de cobaya , que regula la activación del complemento escindiendo C3b y C4b en fase fluida o unida a células. Es una glicoproteína soluble que circula en la sangre humana a una concentración promedio de 35 μg / mL.
Síntesis
El gen del factor I en humanos se encuentra en el cromosoma 4 . El factor I se sintetiza principalmente en el hígado, pero también en monocitos, fibroblastos, queratinocitos y células endoteliales. Cuando se sintetiza, es una cadena polipeptídica de 66 kDa con glicanos unidos a N en 6 posiciones. Luego, el factor I es escindido por la furina para producir la proteína del factor I maduro, que es un dímero unido por enlaces disulfuro de cadena pesada (residuos 19-335, 51 kDalton) y cadena ligera (residuos 340-583, 37 kDalton). Solo la proteína madura está activa.
Estructura
El factor I es un heterodímero de glicoproteína que consta de una cadena pesada y una cadena ligera unidas por disulfuro.
La cadena pesada del factor I tiene cuatro dominios : un dominio de complejo de ataque de membrana FI (FIMAC), dominio CD5 y dominios del receptor de lipoproteínas de baja densidad 1 y 2 (LDLr1 y LDLr2). la cadena pesada desempeña un papel inhibidor en el mantenimiento de la enzima inactiva hasta que se encuentra con el complejo formado por el sustrato (C3b o C4b) y una proteína cofactor ( factor H , proteína de unión a C4b, receptor del complemento 1 y proteína cofactor de membrana). Tras la unión de la enzima al complejo sustrato: cofactor, la interfaz de cadena pesada: ligera se rompe y la enzima se activa mediante alosterio. Los dominios del receptor de LDL contienen cada uno un sitio de unión a calcio.
La cadena ligera del factor I contiene solo el dominio de serina proteasa . Este dominio contiene la tríada catalítica His-362, Asp-411 y Ser-507, que es responsable de la escisión específica de C3b y C4b. Los inhibidores de proteasa convencionales no inactivan completamente el Factor I, pero pueden hacerlo si la enzima se preincuba con su sustrato: esto respalda la transposición propuesta de la molécula al unirse al sustrato.
Tanto las cadenas pesadas como las ligeras llevan glicanos enlazados con Asn , en tres sitios de glicosilación distintos cada una.
Estructura cristalina La estructura cristalina del factor humano I se ha depositado como PDB : 2XRC .
Significación clínica
La actividad desregulada del factor I tiene implicaciones clínicas. Las mutaciones de pérdida de función en el gen del factor de complemento I conducen a niveles bajos de factor I, lo que da como resultado un aumento de la actividad del complemento. La deficiencia de factor I a su vez conduce a niveles bajos de componente 3 del complemento (C3), factor B , factor H y propidina en sangre, debido a la activación no regulada de la convertasa C3 , y a niveles bajos de IgG , debido a la pérdida de producción de iC3b y C3dg. . Además de las siguientes enfermedades, el factor I bajo se asocia con infecciones bacterianas recurrentes en los niños.
La degeneración macular relacionada con la edad
La investigación sugiere que las mutaciones en el gen CFI contribuyen al desarrollo de la degeneración macular relacionada con la edad . Se cree que esta contribución se debe a la desregulación de la vía alternativa, lo que conduce a un aumento de la inflamación en el ojo.
Síndrome urémico hemolítico atípico
El síndrome urémico hemolítico atípico está causado por la sobreactivación del complemento. Las mutaciones heterocigotas en el dominio de la serina proteasa del gen CFI representan el 5-10% de los casos.
Referencias
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enlaces externos
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre el síndrome hemolítico-urémico atípico
- Entradas de OMIM sobre el síndrome hemolítico-urémico atípico
- La base de datos en línea MEROPS para peptidasas y sus inhibidores: S01.199
