Mutation

Mutationsrater i eukaryoter, bakterier, vira og viroider sammenlignet.

En mutation er en tilfældig ændring i nukleotidsekvensen eller i organiseringen af ​​et levende væsens DNA ( genotype ) eller RNA , som frembringer en variation i dets karakteristika, og som ikke nødvendigvis overføres til afkom. Det opstår spontant og pludseligt eller ved virkning af mutagener . Denne ændring vil være til stede i en lille del af populationen (variant) eller af organismen (mutation). Den genetiske enhed, der er i stand til at mutere, er genet , den enhed af arvelig information, der er en del af DNA'et . ]

Hos flercellede væsener kan mutationer kun nedarves, når de påvirker reproduktive celler. En konsekvens af mutationer kan for eksempel være en genetisk sygdom . Men selvom de kan virke skadelige på kort sigt, er mutationer afgørende for vores langsigtede eksistens. Uden mutation ville der ikke være nogen forandring, og uden forandring kunne livet ikke udvikle sig . ]

Definition

Huskat ( Felis silvestris catus ) albino. Albinisme er i dette tilfælde forbundet med en mutation i enzymet tyrosinase . ]

Den definition, som Hugo de Vries gav i sit værk fra 1901 The Mutation Theory of mutation (fra latin mutare = at ændre) var den af ​​enhver arvelig ændring i arveligt materiale, som ikke kan forklares ved adskillelse eller rekombination. Det blev senere opdaget, at det, De Vries kaldte en mutation, faktisk var rekombination mellem gener.

Definitionen af ​​mutation baseret på viden om, at arvematerialet er DNA og forslaget om den dobbelte helix til at forklare strukturen af ​​arvematerialet (Watson og Crick, 1953), ville være, at en mutation er enhver ændring i DNA-sekvensen. nukleotider. Når en sådan mutation påvirker et enkelt gen, kaldes det en genmutation . Når det er strukturen af ​​et eller flere kromosomer, der påvirkes, sker der en kromosommutation . Og når en eller flere mutationer forårsager ændringer i hele genomet, kaldes de genomiske mutationer . ]

Somatisk mutation og kimlinjemutation

Somatisk mutation i en tulipan

• Somatisk mutation : det er den, der påvirker individets somatiske celler. Som en konsekvens opstår der mosaikindivider, der har to forskellige cellelinjer med forskellige genotyper. Når en celle gennemgår en mutation, vil alle celler, der er afledt af den ved mitotiske divisioner, arve mutationen (cellulær arv). Et mosaikindivid forårsaget af en somatisk mutation har en gruppe celler med en anden genotype end resten; jo tidligere mutationen indtraf i individets udvikling, jo større er andelen af ​​celler med en anden genotype. Hvis man antager, at mutationen var sket efter den første deling af zygoten (i en to-cellet tilstand), ville halvdelen af ​​cellerne i det voksne individ have en genotype og den anden halvdel en anden anden. Mutationer, der kun påvirker celler af den somatiske afstamning, overføres ikke til næste generation. ]
• Mutationer i kimlinjen : de er dem, der påvirker cellerne, der producerer kønsceller , og derved opstår kønsceller med mutationer. Disse mutationer overføres til næste generation og er af større betydning i den biologiske evolution . ]

Mutationstyper i henhold til deres konsekvenser

De fænotypiske konsekvenser af mutationer er meget varierede, fra store ændringer til små forskelle så subtile, at det er nødvendigt at bruge højt udviklede teknikker til deres påvisning. ]

Morfologiske mutationer

De påvirker individets morfologi , dets kropsfordeling. De ændrer farven eller formen på ethvert organ fra et dyr eller en plante. De producerer normalt misdannelser . Et eksempel på en mutation, der giver misdannelser hos mennesker, er den, der bestemmer neurofibromatose . Dette er en arvelig sygdom, relativt hyppig (1 ud af 3000 individer), forårsaget af en mutation i kromosom 17 , og som har en penetrance på 100 % og variabel udtryksevne . Dens vigtigste manifestationer er tilstedeværelsen af ​​neurofibromer , optisk nervegliom , café-au-lait hudpletter, hamartomer i iris, knogleabnormiteter ( sphenoid dysplasi , kortikal udtynding af lange knogler). Hyppigt er der mental retardering og makrocefali. ]

Dødelige og skadelige mutationer

Det er dem, der påvirker individers overlevelse, hvilket får dem til at dø, før de når seksuel modenhed. Når mutationen ikke resulterer i død, men snarere et fald i individets evne til at overleve og/eller formere sig, siges mutationen at være " skadelig " . Disse typer af mutationer er normalt forårsaget af uventede ændringer i gener, der er essentielle eller essentielle for individets overlevelse. Generelt er dødelige mutationer recessive, det vil sige, de manifesterer sig kun i homozygositet eller hemizygositet for de gener, der er knyttet til X-kromosomet hos mennesker. ]

Betingede mutationer

Betingede mutationer (herunder betinget dødelige) er meget nyttige til at studere de essentielle gener for bakterien. I disse mutanter skal der skelnes mellem to typer tilstande:

restriktive betingelser (også kaldet ikke-permissive): er de miljøforhold, hvorunder individet mister levedygtighed, eller dets fænotype ændres, fordi produktet påvirket af mutationen mister sin biologiske aktivitet.

permissive betingelser : er dem, hvorunder produktet af det muterede gen stadig er funktionelt.

Biokemiske eller ernæringsmæssige mutationer

De er de ændringer, der genererer et tab eller en ændring i en biokemisk funktion, såsom aktiviteten af ​​et bestemt enzym . De påvises, da den organisme, der præsenterer denne mutation, ikke kan vokse eller formere sig i et dyrkningsmedium, for eksempel, medmindre det er forsynet med en bestemt forbindelse. Mikroorganismer er et valgmateriale til at studere denne type mutationer, da vilde stammer kun behøver et medium bestående af uorganiske salte og en energikilde såsom glukose for at vokse . Denne type medium kaldes minimal , og de stammer, der vokser på det, siges at være prototrofe . Enhver mutantstamme for et gen, der producerer et enzym, der tilhører en given metabolisk vej, vil kræve supplering af det minimale dyrkningsmedium med slutproduktet af den ændrede metaboliske vej. Denne stamme kaldes auxotrof og har en biokemisk eller ernæringsmæssig mutation. ]

Tab af funktionsmutationer

Mutationer bestemmer normalt, at funktionen af ​​det pågældende gen ikke kan udføres korrekt, så en eller anden funktion af organismen, der præsenterer det, forsvinder. Disse typer af mutationer, som normalt er recessive, kaldes funktionstabsmutationer. Et eksempel er mutationen af ​​hTPH2 -genet , der producerer enzymet tryptophanhydroxylase hos mennesker. Dette enzym er involveret i produktionen af ​​serotonin i hjernen . En mutation (G1463A) af hTPH2 bestemmer cirka 80 % funktionstab af enzymet, hvilket resulterer i et fald i serotoninproduktionen og viser sig i en type depression kaldet unipolar depression . ]

Gain-of-function mutationer

Når der sker en ændring i DNA'et, er det mest normale, at det ødelægger en eller anden normal proces hos det levende væsen. Der er dog sjældne tilfælde, hvor en mutation kan producere en ny funktion i genet, hvilket genererer en ny fænotype. Hvis det gen bevarer den oprindelige funktion, eller hvis det er et duplikatgen, kan det give anledning til et første trin i udviklingen. Et tilfælde er resistensen over for antibiotika udviklet af nogle bakterier (det er derfor, det er ikke tilrådeligt at misbruge nogle antibiotika, da den patogene organisme i sidste ende vil udvikle sig, og antibiotikaen ikke vil have nogen effekt på den).

Mutationstyper ifølge kausal mekanisme

Afhængigt af mekanismen, der har forårsaget ændringen i det genetiske materiale, taler vi normalt om tre typer mutationer: karyotypiske eller genomiske mutationer , kromosomale mutationer og gen- eller molekylære mutationer . Følgende tabel beskriver de forskellige typer af mutationer og årsagsmekanismerne for hver af dem. ]

Overgang

Ved basesubstitution

transversion

genetisk eller molekylært

INDEL'er (ved basisindsættelser eller sletninger)

Investeringer

Mutation

kromosomalt

Sletninger eller duplikationer

translokationer

polyploidi

genomik

aneuploidi

Der er en aktuel tendens til kun at betragte genmutationer som strict sense-mutationer, mens de andre typer vil falde ind under betegnelsen kromosomale mutationer .

DNA mutation

Hvidøjet mutation i Drosophila melanogaster

Rødøjet "vildt" individ i Drosophila melanogaster

Kromosomale mutationer

Typer af kromosomale mutationer

Definition

Kromosomale mutationer er ændringer i det samlede antal kromosomer, duplikering eller deletion af gener eller segmenter af et kromosom og omarrangering af genetisk materiale i eller mellem kromosomer. ]

De kan ses under et mikroskop, og udsætter kromosomerne for "banding-teknikken". På denne måde kan karyotypen laves .

Introduktion

• Forstyrrelser af det diploide sæt af kromosomer kaldes kromosomafvigelser eller kromosomale mutationer .
• Der er 3 typer kromosomale mutationer:

1. Kromosomomlejringer - involverer ændringer i kromosomernes struktur ( duplikation , deletion , inversion , translokation og ringkromosomdannelse).
2. Aneuploidi : involverer en stigning eller et fald i antallet af kromosomer .
3. Polyploidi - Tilstedeværelse af yderligere sæt kromosomer.

• Aneuploidi : giver anledning til monosomier, trisomier, tetrasomier osv.
• Polyploidi : Kromosombegavelser kan have identiske eller forskellige oprindelser, hvilket giver anledning til henholdsvis autopolyploider og allopolyploider .
• Sletninger og duplikationer kan ændre store dele af kromosomet.
• Inversioner og translokationer resulterer i ringe eller intet tab af genetisk information.
• Skrøbelige steder er forsnævringer eller huller, der forekommer i bestemte regioner af kromosomer med en disposition for at gå i stykker under visse forhold.
• Studiet af normale og unormale sæt kromosomer er kendt som cytogenetik .

Aneuploidi

Ændringen i antallet af kromosomer kaldes aneuploidi . Aneuploidi er defineret som tab eller gevinst af hele kromosomer hos et individ. Dette fænomen kan forekomme i et hvilket som helst af de autosomale (fra 1 til 22) eller seksuelle (X og Y) kromosomer.

Forstærkningen af ​​et komplet kromosom i en celle kaldes trisomi (2n+1), og i dette tilfælde ville individets karyotype bestå af 47 kromosomer. Sandsynligvis den bedst kendte trisomi er Downs syndrom (trisomi af kromosom 21). Tabet af et kromosom kaldes monosomi (2n-1), og antallet af kromosomer i hver celle ville være 45. Den eneste levedygtige monosomi hos mennesker er X-kromosomet, som stammer fra individer, der lider af Turners syndrom .

I somatiske celler er der en mekanisme, der inaktiverer alle X-kromosomerne undtagen ét. Forøgelsen eller tabet af et kønskromosom i det diploide genom ændrer den normale fænotype, hvilket giver anledning til henholdsvis Klinefelter eller Turners syndrom .

En sådan kromosomvariation opstår som en tilfældig fejl under kønscelleproduktion. Nondisjunction er kromosomers eller kromatiders manglende evne til at adskille og bevæge sig til modsatte poler i meiose. Når dette sker, forstyrres den normale fordeling af kromosomer i kønscellerne. Det påvirkede kromosom kan give anledning til unormale kønsceller med to medlemmer eller ingen. Befrugtningen af ​​disse med en normal haploid gamet giver anledning til zygoter med tre medlemmer (trisomi) eller med kun en (monosomi) af dette kromosom. Nondisjunction giver anledning til en række autosomale aneuploide tilstande hos mennesker og andre organismer.

Klinefelters syndrom

Klinefelters syndrom betragtes som den mest almindelige gonosomal abnormitet hos mennesker. De ramte har et overtalligt "X"-kromosom, som fører til primær testikelsvigt med infertilitet og hypoandrogenisme. På trods af den relative hyppighed af tilstanden hos levende nyfødte, anslås det, at halvdelen af ​​47,XXY babyer aborterer spontant.

Turners syndrom

Turners syndrom eller Monosomy X er en genetisk sygdom karakteriseret ved tilstedeværelsen af ​​et enkelt ' X-kromosom '. Manglen på et Y-kromosom bestemmer det kvindelige køn for alle berørte individer, og fraværet af hele eller en del af det andet X-kromosom bestemmer manglen på udvikling af primære og sekundære seksuelle karakteristika. Dette giver kvinder med Turners syndrom et barnligt udseende og livslang infertilitet.

Variationer i struktur og rækkefølge af kromosomer

Den anden type kromosomafvigelse omfatter strukturelle ændringer, der fjerner, tilføjer eller omarrangerer væsentlige dele af et eller flere kromosomer, herunder deletioner og duplikationer af gener eller en del af et kromosom, og omarrangeringer af genetisk materiale, hvorved segmenter af et kromosom vendes om, udveksles med et segment af et ikke-homologt kromosom eller blot overført til et andet kromosom. Udvekslinger og overførsler kaldes translokationer , hvor placeringen af ​​et gen ændres i genomet.

Disse strukturelle ændringer skyldes et eller flere brud fordelt langs kromosomet, efterfulgt af tab eller omarrangering af genetisk materiale. Kromosomer kan gå i stykker spontant, men hastigheden af ​​brud kan øges i celler, der udsættes for kemikalier eller stråling. Selvom de normale ender af kromosomer, telomerer, ikke let smelter sammen med nye ender af knækkede kromosomer eller med andre telomerer, er de ender, der produceres ved brudpunkter, sammenhængende ("klæbende") og kan møde andre knækkede ender. Hvis brud og genforening ikke genopretter de oprindelige relationer, og hvis ændringen sker i kimplasmaet, vil kønscellerne have en strukturel omlejring, der vil være arvelig.

Hvis aberrationen findes i den ene homolog, men ikke i den anden, siges individerne at være heterozygote for aberrationen. I sådanne tilfælde forekommer usædvanlige parringskonfigurationer under meiotisk synapsis.

Hvis der ikke er nogen gevinst eller tab af genetisk materiale, er individer, der bærer aberrationen i heterozygose i en af ​​de to homologer, sandsynligvis fænotypisk upåvirkede . De komplicerede parringer af arrangementerne giver ofte anledning til gameter med duplikationer eller mangler i nogle kromosomale områder. Når dette sker, er afkom af "bærere" af visse aberrationer ofte mere tilbøjelige til at udvise fænotypiske ændringer.

Translokationer

Translokationer opstår, når et stykke DNA overføres fra et kromosom til et ikke-homologt kromosom. Er inkluderet:

• Gensidige translokationer : Det er en afbalanceret translokation. Der er ingen netto gevinst eller tab af genetisk materiale. Bærere af reciproke translokationer viser normalt ikke nogen fænotype. Disse bærerindivider er dog i risiko for at få afkom med ubalancerede translokationer, som kan være forbundet med patologier eller føre til fosterabort. De novo gensidige translokationer kan også være et problem, hvis der sker kromosombrud i vigtige gener. "Philadelphia" kromosomet er en af ​​disse mere velkendte translokationer, og en der er forbundet med kronisk leukæmi (CML). I dette tilfælde danner den reciproke translokation et ekstra langt kromosom 9 og et ekstra kort kromosom 22, der indeholder produktet af Bcr-Abl-fusionsgenet, et aktivt onkogen; således påvises dette kromosom i interfasekerner af leukæmiceller på grund af tilstedeværelsen af ​​tre typer signaler: BCR-gensignalet, ABL-gensignalet og signalet, der svarer til fusionen af ​​de to foregående.
• Ubalancerede translokationer : Der er tab eller gevinst af genetisk materiale i forhold til den vilde genotype. De kan udgøre et problem for den enkelte, der bærer dem.
• Robertsonsk translokation : De er "næsten" afbalancerede translokationer. Ribosomale gener findes i tandemgentagelser på "antennerne" af akrocentriske kromosomer (kromosom 13, 14, 15, 21 og 22), med undtagelse af Y-kromosomet, som er akrocentrisk, men ikke har sådanne gentagelser. Denne type kromosommutation opstår ved sammensmeltningen af ​​de lange arme af to akrocentriske kromosomer , så de rekombinerer mod et "qq"-kromosom dannet af de lange arme, og mister de korte arme af begge kromosomer. På grund af dette viser karyotypen af ​​individer med denne type translokation 45 kromosomer, men den producerer ikke fænotypiske abnormiteter, da der er flere kopier af de ribosomale gener i resten af ​​de akrocentriske kromosomer. Robertsonske translokationer hos et individ kan være ansvarlige for ubalancerede translokationer i deres afkom.

Kromosomale mutationer og cancer

De fleste tumorer indeholder flere typer kromosomale mutationer. Nogle tumorer er forbundet med specifikke deletioner , inversioner eller translokationer .

1. Sletninger kan fjerne eller inaktivere gener, der styrer cellecyklussen ;
2. Inversioner og translokationer kan forårsage brud i tumorsuppressorgener, fusionere gener, der producerer cancerproteiner , eller flytte gener til nye steder, hvor de kommer under indflydelse af forskellige regulatoriske sekvenser.

• Mutationers rolle i cancer.

Mutationer i regulatoriske nøglegener (tumorundertrykkere og proto - onkogener ) ændrer cellernes tilstand og kan forårsage den uregelmæssige vækst, der ses i cancer . For næsten alle kræfttyper, der er blevet undersøgt til dato, ser det ud til, at overgangen fra en normal, sund celle til en kræftcelle er en trinvis progression, der kræver genetiske ændringer i flere forskellige onkogener og tumorundertrykkere. Dette er grunden til, at kræft er meget mere udbredt hos ældre individer. For at generere en kræftcelle skal en række mutationer forekomme i den samme celle. Da sandsynligheden for at et gen muteres er meget lav, er det rimeligt at sige, at sandsynligheden for flere mutationer i den samme celle er endnu mere usandsynlig.

Genomiske eller numeriske mutationer

Trisomi i kromosompar 21 hos mennesker forårsager Downs syndrom

Det er mutationer, der påvirker antallet af kromosomer eller hele det kromosomale komplement (hele genomet ). ]

• Polyploidi : Det er mutationen, der består af en stigning i det normale antal "kromosomsæt". Polyploide væsener kan være autopolyploide, hvis alle mængderne kommer fra den samme art, eller allopolyploide, hvis de kommer fra hybridisering, det vil sige fra krydsning af to forskellige arter.
• Haploidi: Disse er mutationer, der forårsager et fald i antallet af sæt kromosomer.
• Aneuploidi: Disse er mutationer, der kun påvirker et antal kopier af et kromosom eller flere, men uden at påvirke hele sættet. Aneuploidier kan være monosomier, trisomier, tetrasomier osv., når der i stedet for to kopier af hver type kromosom, hvilket er normalt, kun er én, eller tre eller fire osv. Blandt aneuploidierne kan vi finde forskellige typer genetiske lidelser hos mennesker, såsom:
  • Trisomi 21 eller Downs syndrom , som har 47 kromosomer.
  • Trisomi 18 eller Edwards syndrom . De har også 47 kromosomer.
  • Trisomi 13 eller Patau syndrom .
  • Monosomy X eller Turners syndrom .
  • Trisomi seksuel XXX eller triple X syndrom .
  • Seksuel trisomi XXY eller Klinefelters syndrom .
  • XYY seksuel trisomi eller dobbelt Y syndrom .

Genetiske eller molekylære mutationer

De er mutationer, der ændrer nukleotidsekvensen af ​​DNA. Disse mutationer kan føre til aminosyresubstitution i de resulterende proteiner. En ændring i en enkelt aminosyre er muligvis ikke vigtig, hvis den er konservativ og forekommer uden for proteinets aktive sted.

Der er således såkaldte synonyme mutationer eller "stille mutationer", hvor mutationen ændrer basen placeret i kodonens tredje position, men ikke forårsager aminosyresubstitution på grund af den genetiske kodes redundans. Den indsatte aminosyre vil være den samme som før mutationen. I modsætning hertil er ikke-synonyme mutationer dem, der resulterer i en aminosyresubstitution. Også i tilfælde af neutrale mutationer er den indsatte aminosyre forskellig, men med lignende fysisk-kemiske egenskaber, for eksempel kan substituering af glutaminsyre med asparaginsyre ikke have funktionelle virkninger på proteinet, fordi de to er sure og ens i størrelse. Mutationer, der påvirker områder af genomet uden nogen tilsyneladende funktion, såsom tandem eller disperse gentagelser, intergene områder og introner, kan også betragtes som neutrale. ]

Ellers kan genmutationen eller også kaldet punktmutation have alvorlige konsekvenser, såsom:

• Substitutionen af ​​valin med glutaminsyre i position 6 i beta-globin polypeptidkæden giver anledning til sygdommen seglcelleanæmi hos homozygote individer, fordi den modificerede kæde har en tendens til at krystallisere ved lave oxygenkoncentrationer.
• Kollagenproteiner udgør en familie af strukturelt beslægtede molekyler, der er afgørende for integriteten af ​​mange væv, herunder hud og knogler. Det modne kollagenmolekyle er sammensat af 3 polypeptidkæder forbundet i en tredobbelt helix. Strengene associeres først ved deres C-terminal og krøller derefter mod N-terminalen. For at opnå denne foldning har kollagenkæder en repeterende struktur af 3 aminosyrer: glycin - X - Y (X er generelt prolin , og Y kan være en hvilken som helst af en lang række aminosyrer). En punktmutation , der ændrer en enkelt aminosyre, kan forvrænge kædernes association ved deres C-terminale ende, hvilket forhindrer dannelsen af ​​den tredobbelte helix, hvilket kan have alvorlige konsekvenser. En mutantstreng kan forhindre tredobbelt helixdannelse, selv når der er to vildtypemonomerer. Da det ikke er et enzym, kan den lille mængde funktionelt kollagen, der produceres, ikke reguleres. Konsekvensen kan være den dødelige dominante tilstand osteogenesis imperfecta.

Molekylær basis for genmutation

• Mutation ved substitution af baser : De produceres ved at ændre et par baser i en position til en anden (det er de nitrogenholdige baser, der adskiller nukleotiderne i en kæde). Vi skelner mellem to typer, der produceres af forskellige biokemiske mekanismer: ]
  • Overgangsmutationer eller blot overgange , når et basepar erstattes af dets alternativ af samme type. De to purinbaser er adenin (A) og guanin (G), og de to pyrimidinbaser er cytosin (C) og thymin (T). Substitutionen af ​​et AT-par, for eksempel med et GC-par, ville være en overgang.
  • Transversionsmutationer eller transversioner, når et basepar erstattes af et andet af den anden type. For eksempel udskiftning af AT-parret med TA eller med CG.
• Strukturelle skiftmutationer , når par af nukleotider tilføjes eller fjernes, ændrer længden af ​​kæden. Hvis par tilføjes eller fjernes i et tal, der ikke er et multiplum af tre (det vil sige, hvis det ikke er et nøjagtigt antal kodoner), er konsekvenserne særligt alvorlige, for fra det tidspunkt, og ikke kun der, er al information er ændret. Der er to tilfælde:
  • Mutation ved tab eller deletion af nukleotider: I sekvensen af ​​nukleotider går man tabt, og kæden forkortes med én enhed.
  • Mutation ved indsættelse af nye nukleotider: Inden for DNA-sekvensen indføres yderligere nukleotider, indskudt mellem dem, der allerede eksisterede, hvilket forlænger kæden tilsvarende. ]
• Mutationer på splejsnings-, samlings- eller splejsningssteder ( splejsning )

Frameshift- mutationer kan også opstå fra mutationer, der interfererer med messenger-RNA- splejsning . Begyndelsen og slutningen af ​​hver intron i et gen er defineret af konserverede DNA-sekvenser. Hvis et nukleotid muterer i en af ​​de meget konserverede positioner, vil stedet ikke længere fungere, med forudsigelige konsekvenser for det modne mRNA og det kodede protein. Der er mange eksempler på disse mutationer, for eksempel er nogle mutationer i beta-globingenet i beta- thalassæmi forårsaget af splejsningssted-mutationer.

Spontane eller inducerede mutationer

Mutationer kan være spontane eller inducerede. Førstnævnte er dem, der normalt opstår som følge af fejl under DNA-replikationsprocessen . Sådanne fejl opstår med en sandsynlighed på 10 ^-7 i haploide celler og 10 ^-14 i diploide celler. ]

Inducerede mutationer

Inducerede mutationer opstår som følge af eksponering for kemiske eller biologiske mutagener eller stråling. Kemiske mutagener omfatter :

• baseanaloger af DNA (såsom 2-aminopurin), molekyler, der strukturelt ligner purin- eller pyrimidinbaser, men udviser fejlagtige parringsegenskaber;
• alkyleringsmidler såsom nitrosoguanidin, som reagerer direkte med DNA, hvilket forårsager kemiske ændringer i den ene eller anden base og også producerer mismatches ;
• og endelig interkalerende midler såsom acridiner, der interkalerer mellem 2 DNA-basepar og adskiller dem fra hinanden.

Som biologiske mutagener kan vi betragte eksistensen af ​​transposoner eller vira , der er i stand til at integreres i genomet.

Ioniserende stråling (røntgenstråler, kosmiske stråler og gammastråler) og ikke-ioniserende stråling (især ultraviolet stråling) inducerer også mutationer i DNA; førstnævnte stammer fra frie radikaler, der reagerer med DNA, inaktiverer det, og sidstnævnte opstår som en konsekvens af dannelsen af ​​pyrimidin-dimerer i DNA, det vil sige som en konsekvens af den kovalente binding af 2 tilstødende pyrimidinbaser.

Et middel, der ofte bruges til at inducere mutationer (mutagenese) i eksperimentelle organismer, er EMS ( ethylmethansulfat ). Dette mutagen kan ændre DNA-sekvensen på forskellige måder, såsom kemisk modificering af G-baserne i DNA. Denne ændring i sekvensen af ​​et gen er kendt som en punktmutation .

Spontane mutationer

Der er tre hovedårsager til mutationer, der forekommer naturligt eller normalt i populationer: fejl under DNA-replikation, tilfældige skader eller beskadigelse af DNA og mobilisering af transponerbare genetiske elementer i genomet.

Replikeringsfejl

Forskellige typer fejl kan forekomme under DNA-replikation, hvilket fører til generering af mutationer. De tre mest almindelige fejltyper er:

• Tautomerisme : Nitrogenholdige baser findes normalt i deres ketonform og forekommer sjældnere i deres enol- eller imino-tautomere form. De tautomere eller enolformer af nitrogenholdige baser (A*, T*, G* og C*) viser andre parringsforhold end ketoformerne: A*-C, T*-G, G*-T og C*- EN. Ændringen fra den normale ketoform til enolformen frembringer overgange. Fejl i fejlparringen af ​​nitrogenholdige baser kan påvises ved korrekturlæsningsfunktionen af ​​DNA-polymerase III .
• Faseændring eller læsemønstermutationer : disse er insertioner eller deletioner af et eller meget få nukleotider. Ifølge en model foreslået af Streisinger forekommer disse mutationer ofte i områder med gentagne sekvenser. I regioner med gentagne sekvenser, for eksempel TTTTTTTTTT..., eller for eksempel GCGCGCGCGCGCG...., kan der under replikation forekomme glidning af en af ​​de to helixer (template-helixen eller den nysyntetiserede), hvilket giver Dette fører til det man kalder "sliped mismatching". Glidning af den nyligt syntetiserede helix resulterer i en tilføjelse , mens glidning af skabelonspiralen resulterer i en sletning . I lacI -genet (det strukturelle gen af ​​repressorproteinet) af E. coli er der fundet hot spots (regioner, hvor mutation er meget hyppig), som falder sammen med gentagne sekvenser: et eksempel er hot spot CTGG CTGG CTGG.
• Store deletioner og duplikationer: Deletioner og duplikationer af relativt store regioner er også blevet påvist ret hyppigt i regioner med gentagne sekvenser. Store deletioner, der forekommer mellem gentagne sekvenser, er blevet påvist i lacI-genet af E. coli. Det menes, at disse mutationer kunne frembringes af et system svarende til det foreslåede af Streisinger ("Slippery Mismatch") eller ved ulige krydsninger. ]

Utilsigtet DNA-skade eller skade

Antennepedia på Drosophila melanogaster

D. melanogaster typer (med uret): brune øjne med sort krop, cinnober øjne, sepia øjne med ibenholt krop, vermilion øjne, hvide øjne og vildtype øjne med gul krop Drosophila melanogaster

Drosophila melanogaster mutation: gul kryds-årefri gaffelfrugtflue. Drosophila melanogaster

Tre typer tilfældig DNA-skade kan forekomme:

• Depurinisering består i at bryde glykosidbindingen mellem den nitrogenholdige base og sukkeret, som den er knyttet til, med tab af en adenin eller en guanin . Som en konsekvens opstår der apurinsteder (det vil sige uden purinbaser). Der findes et reparationssystem for denne type DNA-skader. Denne type skade er den mest tilbagevendende eller hyppige: det anslås, at der er et tab på 10.000 hver 20. time ved 37 °C.
• Deaminering er tab af aminogrupper. Cytosin bliver ved deaminering uracil og uracilpar med adeninproducerende overgange: GC→AT. Uracil er ikke en del af DNA, der er et enzym kaldet uracil glucosidase , der er ansvarlig for at påvise tilstedeværelsen af ​​denne type base i DNA og fjerne den. Ved fjernelse af uracil dannes et apyrimidinsæde eller -sted. 5-Methyl-Cytosin (5-Me-C) bliver ved deaminering Thymin (T). Thymin (T) er en normal base i DNA og fjernes ikke, så disse fejl repareres ikke. Denne type mutation genererer også overgange.
• Oxidativ skade på DNA. Aerob metabolisme producerer superoxid O ₂ , hydrogenperoxid H ₂ O ₂ og hydroxylradikaler. Disse radikaler producerer DNA-skader, og en af ​​de vigtigste ændringer, de forårsager, er omdannelsen af ​​guanin til 8-oxo-7,8-dihydro-deoxyguanin, der parres med adenin. 8-oxo-7,8-dihydro-deoxyguanin får det korte navn 8-oxo-G. Denne DNA-ændring producerer transversioner: GC→TA. ]

Transponerbare genetiske elementer

Transponerbare genetiske elementer er DNA-sekvenser, der har den egenskab, at de ændrer position i genomet, af denne grund kaldes de også mobile genetiske elementer. Derfor, når de skifter position og forlader det sted, hvor de var, på det sted, sker der en sletning eller tab af baser. Hvis det transponerbare element blev indsat i et gen, kan det gens funktion blive genoprettet. Tilsvarende, hvis det mobile genetiske element indsættes i et gen, når det skifter position, sker der en tilføjelse af et stort antal nukleotider, hvilket vil resultere i tab af funktion af nævnte gen. Som følge heraf producerer transponerbare genetiske elementer mutationer.

Dens eksistens blev foreslået af Barbara McClintock (1951-1957) i Maize . Dets eksistens blev dog ikke påvist før meget senere i bakterier. I fænomenet transposition er der ikke fundet en klar sammenhæng mellem sekvensen af ​​donorstedet (sted hvor transposonen er) og acceptorstedet (sted hvor transposonet er inkorporeret). Nogle transposoner viser en præference for en bestemt region (2.000 til 3.000 basepar), men inden for den ser de ud til at indsætte tilfældigt.

Transposoner i bakterier

I bakterier er der to typer transposoner:

• Simple Transposon, Insertion Sequence eller Insertion Element (IS): Simple transposoner indeholder en central sekvens med information for transposasen og i enderne en sekvens gentaget i omvendt rækkefølge. Denne sekvens gentaget i omvendt rækkefølge er ikke nødvendigvis identisk, selvom den er meget ens. Når en enkelt transposon integreres på et bestemt punkt i DNA'et, vises en direkte gentagelse af målsekvensen (5-12 bp).
• Sammensat transposon (Tn): de indeholder et indsættelseselement (IS) i hver ende i direkte eller omvendt rækkefølge og en central region, der normalt også indeholder andre typer information. For eksempel har Resistance Transfer Factors (RTF) information i den centrale zone for resistens over for antibiotika ( chloramphenicol , kanamycin , tetracyclin , etc.).

Både IS-elementer og sammensatte transposoner (Tn) skal integreres i et andet DNA-molekyle, det vigtigste bakterielle kromosom eller i et plasmid, de findes aldrig frie.

Transposoner i eukaryoter

• transposoner i planter

Transposoner blev opdaget af Barbara McClintock (mellem 1951 og 1957) i majs, men da hun postulerede deres eksistens, forstod det videnskabelige samfund ikke tilstrækkeligt hendes arbejde. År senere sammenlignede hun selv de "kontrollerende elementer", hun havde beskrevet (transposerbare kromosomelementer) af majs med transposonerne af plasmider. Hans værker modtog Nobelprisen i 1983.

Inden for familierne af majskontrolelementer kan der skelnes mellem to klasser:

Autonome elementer: i stand til at splitte fra donorstedet og transponere.

Ikke-autonome elementer: de er stabile og bliver kun ustabile i nærværelse af autonome elementer i transpositionen.

I Ac-Ds (Activator-Dissociation) systemet studeret af McClintock, er Ac det autonome element, og Ds er det ikke-autonome element. Ud over Ac-Ds systemet i majs er andre systemer blevet beskrevet, såsom Mu (Mutator), Spm (Suppressor-Mutator) systemet, R-stippled systemet og MrRm systemet . Transposoner er også blevet fundet i andre plantearter, såsom løvefugle ( Anthirrhinum majus ), Petunia , og sojabønner ( Glycine max ) osv.

• transposoner hos pattedyr

Hos pattedyr kendes tre klasser af sekvenser, der er i stand til at transponere eller ændre position gennem et RNA-mellemled:

Endogene retrovira: I lighed med retrovira kan de ikke inficere nye celler og er begrænset til ét genom, men kan transponere i cellen. De har lange gentagelsessekvenser i enderne ( LTR ), env-gener (med information om kappeproteinet) og gener, der koder for revers transkriptase, ligesom dem, der findes i retrovira.

Retrotransposoner eller retroposoner: de mangler LTR- og env-generne (med information om kappeproteinet) fra retrovira. De indeholder gener for revers transkriptase og kan transponere. De har en sekvens rig på AT-par i den ene ende. Et eksempel er LINE-1-elementerne (langt spredte elementer) hos mennesker og mus.

Retropseudogenes: de mangler gener for revers transkriptase og er derfor ude af stand til at transponere uafhængigt, selvom de kan ændre position i nærvær af andre mobile elementer, der har information om revers transkriptase. De har en region rig på AT-par i den ene ende, og der er to typer:

Bearbejdede pseudogener: de er i lavt kopiantal og stammer fra gener transskriberet af RNA-polymerase II, som er gener, der koder for polypeptider. Disse bearbejdede pseudogener mangler introner.

SINER (kort spredte elementer): er i højt antal kopier hos pattedyr. To eksempler er den humane Alu- og muse-B1-sekvens, som er afledt af gener transskriberet af RNA-polymerase III under anvendelse af en intern promotor.

Alu -sekvensen er den mest udbredte i det menneskelige genom , med 750.000 kopier spredt ud over genomet , cirka en kopi hver 4000 bp. Denne sekvens har et relativt højt indhold af (G+C) og viser høj homologi (70-80%) med muse B1-sekvensen. Den kaldes Alu-sekvensen, fordi den indeholder et mål for restriktionsendonukleasen Alu. Humane Alu-sekvenser er ca. 280 bp og er flankeret af korte direkte gentagelser (6-18 bp). En typisk Alu-sekvens er en tandem gentaget dimer, den gentagne enhed er ca. 120 bp i størrelse og efterfølges af en kort sekvens rig på AT-par. Der er imidlertid en asymmetri i gentagelsesenhederne, således at den anden enhed indeholder en 32 bp sekvens fraværende i den første. Alu-sekvensens gentagelsesenheder viser stor lighed med 7SL RNA-sekvensen, en komponent, der spiller en vigtig rolle i transporten af ​​proteiner over den endoplasmatiske retikulummembran .

Dominans og recessivitet af mutationer

De fleste mutationer er recessive

De fleste mutationer er recessive, fordi de fleste gener koder for enzymer. Hvis et gen er inaktivt, er der en reduktion i niveauet af enzymaktivitet, som måske ikke er større end 50 %, da niveauet af transskription af de resterende gener kan opreguleres som reaktion på enhver stigning i substratkoncentration. Selve proteinet kan også være underlagt regulering (ved phosphorylering, for eksempel), således at dets aktivitet kan øges for at kompensere for enhver mangel på antallet af molekyler. Under alle omstændigheder, medmindre enzymet styrer det hastighedsbegrænsende trin i den biokemiske vej, kan en reduktion i mængden af ​​produkt ikke have betydning. fænotypen. Denne sygdom er forårsaget af mutationer i det gen, der koder for enzymet phenylalanin hydroxylase , som omdanner aminosyren phenylalanin til tyrosin . Hvis et individ er homozygot for alleler , der fuldstændigt eliminerer enhver aktivitet af dette enzym, vil phenylalanin ikke være i stand til at blive metaboliseret og vil stige i blodniveauet til et punkt, hvor det bliver skadeligt for den udviklende hjerne. Det er rutine at bestemme denne tilstand hos nyfødte ved at analysere en lille dråbe blod (Guthrie Test). Denne undersøgelse har afsløret, at der er få mennesker med en tilstand kendt som benign hyperphenylalaninæmi. Disse personer har moderat høje niveauer af phenylalanin i deres blod. Hans niveauer af phenylalaninhydroxylase er omkring 5% af det normale. På trods af dette er de tilsyneladende helt sunde og lider ikke af hjerneabnormiteter forårsaget af fuldstændig mangel på enzymaktivitet.

Men ikke alle recessive mutationer påvirker gener, der koder for enzymsyntese. Vi har et eksempel på dette i Beta-thalassæmi . Denne sygdom er forårsaget af ændringer i HBB -genet (placeret på kromosom 11), der koder for beta-kæden af ​​hæmoglobin og overføres med autosomal recessiv arv. Mutationer i dette gen fører til et fald eller fravær af beta-globinkædesyntese , hvilket giver anledning til mangelfuld hæmoglobin, som påvirker bindingen og transporten af ​​ilt, hvilket genererer mere eller mindre alvorlig anæmi Mere end 200 mutationer er blevet beskrevet i dette gen; en af ​​dem er nonsens-mutationen Gln40stop , hvori en tidlig stopkodon introduceres, der genererer et trunkeret protein, der ser ud til at være eksklusivt for befolkningen på øen Sardinien . Denne mutation præsenterer en frekvens på mere end 5 % blandt den sardinske befolkning sammenlignet med mindre end 0,1 % i enhver anden population, der er konsulteret i databaser såsom 1000 Genomes Project . ]

Dominante mutationer

Haploinsufficiens

I dette tilfælde er mængden af ​​et gens produkt ikke nok til, at stofskiftet er normalt. Måske er det producerede enzym ansvarligt for at regulere det hastighedsbegrænsende trin i en reaktion af en metabolisk vej. Arvelig hæmoragisk telangiektasi er en autosomal dominant vaskulær dysplasi , der fører til telangiektasier og arteriovenøse misdannelser af hud , slimhinder og indvolde , som lejlighedsvis forårsager død på grund af ukontrolleret blødning. Det er forårsaget af en mutation i ENG -genet , som koder for endoglin , receptorproteinet til transformation af vækstfaktor beta (TGF-beta). TGF-beta er muligvis ikke i stand til at udøve en tilstrækkelig effekt på celler, når kun halvdelen af ​​den normale mængde af receptoren er til stede. ]

Negativ dominerende effekt

Visse enzymer har en multimer struktur (sammensat af flere enheder), og indsættelsen af ​​en defekt komponent i denne struktur kan ødelægge aktiviteten af ​​hele komplekset. Produktet af et defekt gen interfererer derefter med virkningen af ​​den normale allel. Eksempler på denne effekt er de mutationer, der forårsager osteogenesis imperfecta og visse tarmtumorer. ]

Forøgelse af funktion

Det er umuligt at forestille sig, at et gen ved mutation kan få ny aktivitet, men måske kan det aktive sted for et enzym ændres på en sådan måde, at det udvikler specificitet for et nyt substrat. Hvis dette er tilfældet, hvordan kan evolution ske? Eksempler i human genetik på gener med 2 alleler så forskellige er sjældne, men et eksempel er givet af ABO-locuset. Forskellen mellem loci A og B bestemmes af 7 nukleotidændringer, der førte til ændringer i 4 aminosyrer. Sandsynligvis er kun én af disse ændringer ansvarlig for ændringen i specificitet mellem enzymerne alfa-3-N-acetyl-D-galactosaminyltransferase (A) og alfa-3-D-galactosyltransferase. Der er også mange eksempler fra menneskelig evolution, hvor mange gener har duplikeret og følgelig divergeret i deres substratspecificiteter. På kromosom 14 er der en lille gruppe af 3 beslægtede gener, alpha-1-antitrypsin (AAT), alpha-1-antichymotrypsin (ACT), og et beslægtet gen, der har divergeret, så det sandsynligvis ikke længere er funktionelt. De strukturelle forhold mellem AAT og ACT er meget indlysende, og begge er proteaseinhibitorer, men nu tjener de klart lidt forskellige roller, fordi de har forskellige aktiviteter mod en række proteaser og er under forskellig regulering.

Dominans på organismeniveau men recessivitet på celleniveau

Nogle af de bedste eksempler på dette er inden for kræftgenetik . Et typisk eksempel ville være et tumorsuppressorgen som ved retinoblastom .

Mutationsrater

Mutationshastigheder er blevet målt i en lang række organismer. Hos pattedyr er mutationshastigheden 1 i nukleotidbaser, , mens RNA-vira i den anden ende af skalaen har en mutationshastighed i størrelsesordenen 1, der varierer i en . Antallet af mutationer er relateret til typen af ​​enzym, der er involveret i kopieringen af ​​det genetiske materiale. Dette enzym (DNA eller RNA Polymerase, afhængigt af tilfældet) har forskellige fejlrater, og dette påvirker direkte det endelige antal mutationer. Selvom forekomsten af ​​mutationer er relativt stor i forhold til antallet af organismer af hver art, afhænger evolutionen ikke kun af de mutationer, der opstår i hver generation, men af ​​samspillet mellem al denne ophobning af variabilitet med selektion, naturlig og genetisk drift . under arternes udvikling . $2.2*10^{9}$$10^{6}$$10^{4}$

Viroider , infektiøse agenser sammensat af RNA- molekyler, holder rekorden for at være de biologiske enheder, der muterer hurtigere end nogen anden med en mutationshastighed på 1 tommer og en substitution på 1/400 pr. sted, den højeste rapporterede for nogen biologisk enhed. Denne høje mutationshastighed er forbundet med at være enkelt RNA og dets ekstreme enkelhed uden proteinkodning og ingen DNA-transkription, fejltilbøjelig replikation, replikationsfaktorer i værten og flugt fra immunsystemer. På den anden side har RNA-vira den næsthøjeste mutationsrate på 1 varierende i a, på grund af dette hos mennesker har de været svære at kontrollere, hvilket udløser ukontrollerbare pandemier og resistens over for vacciner . Den høje mutationshastighed er netop forbundet med manglen på DNA-transkription, replikationsfaktorer i værten og flugt fra immunsystemer. ] $10^{2}$$10^{6}$$10^{4}$

Mutationshastighed kan have negative konsekvenser i molekylære fylogenetiske analyser , da hvis en organisme har høje mutationsrater sammenlignet med dens slægtninge, vil denne organisme blive adskilt fra dens sande slægtninge i analysen eller kunstigt grupperet med en anden beslægtet organisme. fjernt, der har en høj mutation hastighed, der udløser den lange grenattraktionsartefakt . Et eksempel er de mikrosporidiske svampe , der er ekstreme parasitter af dyr , som oprindeligt ved en fejl blev placeret ved bunden af ​​det eukaryote træ , langt væk fra resten af ​​svampene . I vira bør det fylogenetiske forhold mellem vira, der inficerer forskellige værter såsom dyr og bakterier , ses med forsigtighed. Hos levende væsener er de hurtigst muterende organismer parasitter som en konsekvens af fortsat tilpasning til værten og flugt fra immunsystemet, som kan være vanskeligt at bringe på linje med deres fritlevende slægtninge. ]

Mutationer og polymorfier

Mutationer kan betragtes som patologiske eller unormale, mens polymorfismer er normale variationer i DNA-sekvensen mellem individer, og som overstiger én procent i befolkningen, så det kan ikke betragtes som patologisk. De fleste polymorfier kommer fra tavse mutationer.

Bidrag af mutationer til organismen

Mutationers bidrag til væv er forskelligt, hvilket kan skyldes de forskellige mutationshastigheder pr. celledeling og det forskellige antal celledelinger i hvert væv.

Ved at kende mutationsprocesserne, mutationshastighederne og udviklingsprocessen af ​​vævene kan man desuden kende historien om individuelle celler. For hvad skal være baseret på sekventeringen af ​​det cellulære genom.

Mutation og evolution

Mutationer er råmaterialet i den biologiske evolution . Evolution opstår, når en ny version af et gen, der oprindeligt er opstået ved mutation, stiger i frekvens og spreder sig til hele arten gennem naturlig selektion eller tilfældige genetiske tendenser (tilfældige udsving i genfrekvens). Mutationer blev engang antaget at drive evolutionen, men det menes nu, at den vigtigste drivkraft i evolutionen er naturlig udvælgelse, ikke mutationer. Uden mutationer ville arter dog ikke udvikle sig.

Naturlig selektion virker til at øge hyppigheden af ​​fordelagtige mutationer, hvilket er hvordan evolutionære ændringer sker, eftersom de organismer med fordelagtige mutationer er mere tilbøjelige til at overleve, reproducere og videregive mutationerne til deres afkom.

Naturlig selektion virker til at eliminere ugunstige mutationer; derfor handler den konstant for at beskytte arten mod mutationsforfald. Uheldig mutation opstår dog med samme hastighed, som naturlig selektion eliminerer den, så populationer bliver aldrig fuldstændig renset for ugunstige mutante former for gener. De mutationer, der ikke er fordelagtige, kan være oprindelsen til genetiske sygdomme, der kan overføres til næste generation.

Naturlig selektion virker ikke på neutrale mutationer, men neutrale mutationer kan ændre sig i frekvens ved tilfældige processer. Der er kontroverser om procentdelen af ​​mutationer, der er neutrale, men det er generelt accepteret, at inden for ikke-neutrale mutationer er ugunstige mutationer meget hyppigere end fordelagtige mutationer. Derfor virker naturlig udvælgelse normalt for at reducere procentdelen af ​​mutationer til det mindst mulige; faktisk er procentdelen af ​​observerede mutationer ret lav.

Mutation og kræft

Kræft er forårsaget af ændringer i onkogener , tumorsuppressorgener og /eller mikroRNA -gener . En enkelt genetisk ændring er normalt utilstrækkelig til at udvikle en ondartet tumor . De fleste beviser tyder på, at en sådan udvikling involverer en flertrins, sekventiel proces, hvor der sker ændringer i flere, ofte mange, af disse gener. Et onkogen er et gen, der, når det er dysreguleret, er involveret i initiering og udvikling af kræft. Genmutationer, der resulterer i aktivering af onkogener, øger chancen for, at en normal celle bliver til en tumorcelle. Siden 1970'erne er dusinvis af onkogener blevet identificeret hos mennesker. Onkogener er i det mindste billedligt talt de evige antagonister af tumorsuppressorgener, som virker ved at forhindre DNA-skade og holde cellulære funktioner under afbalanceret kontrol. Der er meget evidens, der understøtter forestillingen om, at tab eller inaktivering ved punktmutationer af tumorsuppressorgener kan føre til, at en celle bliver kræft. Onkogener stammer fra mutationer i normale gener, kaldet proto-onkogener. Proto-onkogener koder normalt for proteiner, der hjælper med at regulere cellecyklussen eller celledifferentieringen og er ofte involveret i signaltransduktion og udførelse af mitogene signaler. Det er på den anden side blevet opdaget, at mikroRNA'er (små RNA'er på 20 til 25 nukleotider i længden) kan kontrollere ekspressionen af ​​onkogener ved at regulere dem negativt. Af den grund kan mutationer i mikroRNA'er føre til aktivering af onkogener. ]

Somatisk hypermutation

Somatisk hypermutation (eller SHM) er en cellulær mekanisme , som er en del af, hvordan immunsystemet tilpasser sig nye fremmede elementer (f.eks . bakterier ). Dens funktion er at diversificere de receptorer, som immunsystemet bruger til at genkende fremmede elementer ( antigen ) og gør det muligt for immunsystemet at tilpasse sit svar til nye trusler, der opstår gennem en organismes liv. Somatisk hypermutation involverer en proces med programmeret mutation , der påvirker de variable regioner af immunoglobulingenerne . I modsætning til mange andre typer mutationer påvirker SHM kun individuelle immunceller, og dets mutationer overføres derfor ikke til afkom . ]

Forskellige typer af mutationer

Mutation er traditionelt defineret som en ændring i genetisk information, frembragt af en pludselig og arvelig ændring, der involverer en eller flere karakterer.

Beviset for DNA som en kemisk støtte for genetisk information og muligheden for at få adgang til specifik viden om den nukleotidsekvens, der kendetegner hvert kromosom, har imidlertid ført til forslaget om en ny definition: Enhver ændring, der påvirker nukleotidsekvensen, er en mutation ]

Mutationer og populationsgenetik

Derudover defineres det på niveauet for populationsgenetik som en fejl i reproduktionen ifølge den arvelige meddelelse. Hun vil transformere en allel til en anden, ny eller allerede eksisterende i befolkningen. Mutationens rolle i evolutionen er altafgørende, fordi den er den eneste kilde til nye gener. Men når først et nyt gen er dukket op i befolkningen, er det ikke længere genet i sig selv, der vil bestemme dets fremtid: Hvis denne nye allel er mere gunstig eller ugunstig end de gamle, vil det være naturlig selektion, der vil bestemme den efterfølgende evolution af dens hyppighed i befolkningen. ]

På befolkningsniveau afhænger persistens af opretholdelsen af ​​genetisk information. For at opnå dette forsøger organismer at bremse mutationshastigheden og begrænse skadelige mutationer. Tilpasning til nye situationer kræver dog en vis grad af genetisk variation for at opnå sjældne og gavnlige mutationer. Antallet af mutationer i en population bestemmes af populationens størrelse, ud over organismens mutationshastighed. For enhver given populationsstørrelse bør en organisme derfor udvikle en mutationshastighed, der optimerer mellem de almindelige skadelige mutationer og de sjældne gavnlige mutationer, der øger langsigtet tilpasning. Det optimale forhold mellem omkostninger og fordele bør ændres i henhold til omstændigheder og livsvaner. En høj mutationsrate kan være dyrere for en organisme, der er godt tilpasset dets konstante miljø end for en organisme, der er dårligt tilpasset et miljø, der konstant ændrer sig. Men generelt minimeres mutationshastigheden ved selektion. Der er på den anden side teoretiske argumenter, der viser, at mutationer positivt kan selekteres for ved at vokse i et givet miljø, hvor selektion kræver gentagne sjældne mutanter, og at genetisk variabilitet er begrænset. Dette sker, når populationen er lille, og sjældne mutanter kan give en selektiv fordel (f.eks. antibiotikaresistens) større end de selektive omkostninger for tilpasning.

For eksempel, i tilfælde af HIV, forekommer adskillige tilfældige mutationer med hver cyklus af viral replikation på grund af den dårlige troværdighed af revers transkriptase under transkription. Nogle af disse mutationer vil blive udvalgt af det tryk, der udøves af de cytotoksiske T-lymfocytter (CTL), der er specifikke for vildtype-epitoperne. Enten ser tidlige cytotoksiske responser ud til at have mere effektiv antiviral aktivitet, og undslippe fra denne respons ville forklare viral progression. ]

Typer af mutation i HIV

Forskellige typer af mutationer kan forstyrre præsentationen af ​​IMHC-molekyler. Mutationer på niveauet af tilstødende regioner af epitoperne kommer til at gribe ind med kapaciteten til separation af virale proteiner af proteasomet eller med kapaciteten til cellulær transport. På samme måde reducerer mutationer, der forekommer i selve epitoperne, det specifikke cytotoksiske respons for CTL. Hvis disse mutationer vedrører ankerresterne, kan de forårsage en fuldstændig hæmning af bindingen af ​​peptidet med CMHI-molekylerne.

Endelig kan mutationerne relateret til aminosyrerne relateret til ankerresterne i epitoperne også modificere interaktionen af ​​peptidet med IMHC-molekylet af hensyn til rumlig konformation. Hvis CMHI-peptidforeningen ikke er stabil, adskilles komplekset før foreningen med TCR (T-cellereceptoren), og genkendelsen af ​​peptidet af de cytotoksiske T-lymfocytter vil ikke finde sted. Det er sådan, hiv-virussen er tvunget til at være i en permanent balance mellem mutationer, der undslipper immunresponset, og de funktionelle omkostninger for det, der kunne være forbundet med disse mutationer, såsom et fald i tilpasning eller i dets infektionsevne. På den anden side er det blevet vist, at i tilfælde af CTL-reaktionen ville mutationer, der forekommer i vigtige funktionelle regioner, føre til ikke-levedygtighed af disse mutanter. For eksempel vil CTL-escape-mutationer i Gag p-24 kodende regioner producere et signifikant fald i viral tilpasning, hvorimod en escape mutation i Env gp-120 kodende regioner ikke har nogen effekt på viral adaptation. ]

Se også

• sletning
• genetisk mangfoldighed
• Mutationisme
• biologisk evolution
• Naturlig selektion
• polyploidi
• aneuploidi
• Adermatoglyffer

Bibliografi

• Klug, WS, Cummings, MR og Spencer, CA (2006) Concepts of Genetics. 8. udgave. Pearson Prentice Hall. Madrid: 213-239
• Pierce, BA (2005) Genetik: En konceptuel tilgang. 2. udgave. Redigere. Panamerikansk medicin. Madrid.
• Griffiths, AJF; Wessler, S.R.; Lewontin, RC og Carroll, SB (2008) Genetik. 9. udgave. McGraw-Hill. Interamerikansk. Madrid.
• Griffths, AJF; Gelbart, W.M.; Miller, JH; Lewontin, RC (2000) Moderne genetik. McGraw-Hill/Interamerican.
• Brown, T.A. (2008). Genomer. 3. udgave. Pan American Medical Publisher.
• Lewis, B. (2008). Gener IX. McGraw-Hill/Interamerican.
• Fernández Piqueras J, Fernández Peralta AM, Santos Hernández J, González Aguilera JJ (2002) Genetik. Ariel Videnskab.
• Hartl DL, Jones EW (2009) Genetik. Analyse af gener og genomer.
• Alberts, Bruce, et al. Molecular Biology of the Cell, 4. udg. New York: Garland Publishing, 2000.
• Atherly, Alan G., Jack R. Girton og John F. McDonald. Videnskaben om genetik. Philadelphia, PA: Saunders College Publishing, 1998.
• Cooper, DN Human genmutation. Bios Scientific Publishers Ltd., 1997.
• Institut for Genetik. Det Genetiske Fakultet. Complutense Universitetet i Madrid. Mutation. [to]
• Det Eksakt- og Naturvidenskabelige Fakultet. Mutation. [3]
• Griffiths Anthony JF, William M. Gelbart, Jeffrey H. Miller og Richard Lewontin Mutationsanalyse . I moderne genetisk analyse . W.H. Freeman and Company ISBN 0-7167-3597-0 .
• Griffiths Anthony JF, William M. Gelbart, Jeffrey H. Miller og Richard Lewontin (1999). Det molekylære grundlag for mutation . I moderne genetisk analyse . W.H. Freeman and Company ISBN 0-7167-3597-0 .
• Brown, TA (1999) Genomes. Oxford: Bios Scientific Publishers. ISBN 978-0-471-31618-3
• John, B. (1990) Meiosis. Cambridge University Press . ISBN 978-0-521-35053-2
• Lewin, B. (1999) Gener VII. Oxford University Press .
• Rees, H. & Jones, RN. (1977) Kromosomgenetik. Arnold.
• Stickberger, MW. (1985) Genetik. 3. Macmillan, New York. ISBN 978-0-02-418070-4 .
• Klug, WS & Cummings, MR. (2000) Begreber om genetik. 6. Prentice Hall.
• Kimura, Moto. Populationsgenetik, molekylær evolution og den neutrale alleleteori: udvalgte artikler. Chicago: University of Chicago Press , 1994. ISBN 978-0-226-43562-6 .
• Lewontin, Richard C. Det genetiske grundlag for evolutionære forandringer. New York: Columbia University Press , 1974.
• Ohta, T. "Den næsten neutrale teori om molekylær evolution." Årlig gennemgang af økologi og systematik 23 (1992): 263–286.
• Radman, Miroslav. "Mutation: Enzymer af evolutionær forandring". Nature 401 (1999): 866-868.
• Woodruff, RC, og John N. Thompson, red. Contemporary Issues in Genetics and Evolution, bind 7: Mutation and Evolution. Dordrecht, Holland: Kluwer Academic Publishing, 1998.
• Kapitel 7, The Molecular Basis of Mutation in Modern Genetic Analysis af Anthony JF Griffiths, William M. Gelbart, Jeffrey H. Miller og Richard C. Lewontin (1999).
• Lacadena, Juan Ramon. Genetik . Madrid: Ediciones AGESA, 3. udgave, 1981. Afhandling om genetik; *Lewontin, RC Evolutionens genetiske grundlag . Barcelona: Omega Editions, 1979.
• Doors, MJ Genetics: Fundamenter og perspektiver . Madrid: McGraw-Hill - Interamericana de España, 1890.

Eksterne links

• Wikimedia Commons har en mediekategori om Mutation .
• Indholdet af denne artikel inkorporerer materiale fra en post i Universal Free Encyclopedia , udgivet på spansk under Creative Commons Share-Alike 3.0- licensen .
• Mutationer: Den nådesløse transformation af genomet
• Mutation in Biology Reference Mutation
• https://es.m.wikipedia.org/wiki/Alternating_hemiplegia_of_childhood
• Mutation: det mærkelige mærke af Hiroshima-gyser. Virtuelt museum læser livets bog
• En mutation, der fandt sted for 100 millioner år siden, markerede udviklingen i Diario ABC