POLG - POLG
DNA-polymerase-underenhed gamma (POLG eller POLG1) er et enzym, der hos mennesker er kodet af POLG- genet . Mitokondrie- DNA-polymerase er heterotrimer, der består af en homodimer af tilbehørssubenheder plus en katalytisk underenhed. Proteinet kodet af dette gen er den katalytiske underenhed af mitokondrie-DNA-polymerase. Defekter i dette gen er en årsag til progressiv ekstern ophthalmoplegi med mitokondrie-DNA-sletninger 1 (PEOA1), sensorisk ataksisk neuropati dysartri og ophthalmoparese (SANDO), Alpers-Huttenlocher syndrom (AHS) og mitokondrie neurogastrointestinal encephalopati syndrom (MNGIE).
Struktur
POLG er placeret på q-armen i kromosom 15 i position 26.1 og har 23 eksoner . Den POLG genet producerer et 140 kDa protein sammensat af 1239 aminosyrer . POLG, proteinet kodet af dette gen, er et medlem af DNA-polymerase type A-familien. Det er en mitokondrionnukleiod med en Mg2 + -kofaktor og 15 omdrejninger, 52 beta-tråde og 39 alfa-helixer . POLG indeholder en polyglutamin-kanal nær dens N-terminal, der kan være polymorf. To transkriptionsvarianter, der koder for det samme protein, er fundet for dette gen.
Fungere
POLG er et gen, der koder for den katalytiske underenhed af den mitokondrie DNA-polymerase , kaldet DNA-polymerase gamma. Det humane POLG cDNA og genet blev klonet og kortlagt til kromosombånd 15q25. I eukaryote celler replikeres mitokondrie-DNA'et af DNA-polymerase gamma, et trimert proteinkompleks sammensat af en katalytisk underenhed, POLG og en dimer tilbehørssubenhed på 55 kDa kodet af POLG2- genet. Den katalytiske underenhed indeholder tre enzymatiske aktiviteter, en DNA-polymerase-aktivitet, en 3'-5'-exonukleaseaktivitet, at læser korrektur misincorporated nukleotider , og en 5'-DRP lyase aktivitet, der kræves til basen excision reparation .
Katalytisk aktivitet
Deoxynukleosidtriphosphat + DNA (n) = diphosphat + DNA (n + 1).
Klinisk betydning
Mutationer i POLG- genet er forbundet med adskillige mitokondriale sygdomme , progressiv ekstern oftalmoplegi med mitokondrie-DNA-deletioner 1 (PEOA1), sensorisk ataksisk neuropati dysartri og ophthalmoparese (SANDO), Alpers-Huttenlocher syndrom (AHS) og mitokondrie neurogastrointestinal encephalopati (MHS) . Patogene varianter er også blevet forbundet med dødelig medfødt myopati og gastrointestinal pseudoobstruktion og dødelig infantil leversvigt . En liste over alle publicerede mutationer i den POLG- kodende region og deres associerede sygdom kan findes i Human DNA Polymerase Gamma Mutation Database .
Mus, der er heterozygote for en Polg- mutation, er kun i stand til at replikere deres mitokondrie-DNA unøjagtigt, så de opretholder en 500 gange højere mutationsbyrde end normale mus. Disse mus viser ingen klare træk ved hurtig accelereret ældning, hvilket indikerer, at mitokondrie mutationer ikke har en kausal rolle i naturlig aldring .
Interaktioner
POLG har vist sig at have 50 binære protein-protein-interaktioner inklusive 32 co-komplekse interaktioner. POLG ser ud til at interagere med POLG2 , Dlg4 , Tp53 og Sod2 .
Referencer
Yderligere læsning
- Graziewicz MA, Longley MJ, Copeland WC (februar 2006). "DNA polymerase gamma i mitokondrie DNA replikation og reparation". Kemiske anmeldelser . 106 (2): 383-405. doi : 10.1021 / cr040463d . PMID 16464011 .
- Hudson G, Chinnery PF (oktober 2006). "Mitokondrie DNA-polymerase-gamma og menneskelig sygdom" . Human Molecular Genetics . 15 Spec nr. 2: R244-52. doi : 10.1093 / hmg / ddl233 . PMID 16987890 .
- Lestienne P (august 1987). "Bevis for en direkte rolle af DNA-polymerase gamma i replikationen af det humane mitokondrie-DNA in vitro". Biokemisk og biofysisk kommunikation . 146 (3): 1146-53. doi : 10.1016 / 0006-291X (87) 90767-4 . PMID 3619920 .
- Ropp PA, Copeland WC (september 1996). "Kloning og karakterisering af human mitokondrie-DNA-polymerase, DNA-polymerase gamma". Genomics . 36 (3): 449-58. doi : 10.1006 / geno.1996.0490 . PMID 8884268 .
- Lecrenier N, Van Der Bruggen P, Foury F (januar 1997). "Mitokondrie DNA-polymeraser fra gær til menneske: en ny familie af polymeraser". Gene . 185 (1): 147-52. doi : 10.1016 / S0378-1119 (96) 00663-4 . PMID 9034326 .
- Walker RL, Anziano P, Meltzer PS (marts 1997). "Et PAC indeholdende det humane mitokondrie-DNA-polymerase-gamma-gen (POLG) kortlægges til kromosom 15q25" . Genomics . 40 (2): 376–8. doi : 10.1006 / geno.1996.4580 . PMID 9119411 .
- Kapsa RM, Quigley AF, Han TF, Jean-Francois MJ, Vaughan P, Byrne E (oktober 1998). "mtDNA-replikationspotentiale forbliver konstant under ældning: polymerase-gamma-aktivitet korrelerer ikke med aldersrelateret cytochromoxidaseaktivitetsnedgang i blodplader" . Forskning om nukleinsyrer . 26 (19): 4365–73. doi : 10.1093 / nar / 26.19.4365 . PMC 147866 . PMID 9742236 .
- Spelbrink JN, Toivonen JM, Hakkaart GA, Kurkela JM, Cooper HM, Lehtinen SK, Lecrenier N, Back JW, Speijer D, Foury F, Jacobs HT (august 2000). "In vivo funktionel analyse af den humane mitokondrie-DNA-polymerase POLG udtrykt i dyrkede humane celler" . Tidsskriftet for biologisk kemi . 275 (32): 24818-28. doi : 10.1074 / jbc.M000559200 . PMID 10827171 .
- Van Goethem G, Dermaut B, Löfgren A, Martin JJ, Van Broeckhoven C (juli 2001). "Mutation af POLG er associeret med progressiv ekstern oftalmoplegi karakteriseret ved mtDNA-sletninger". Naturgenetik . 28 (3): 211-2. doi : 10.1038 / 90034 . PMID 11431686 .
- Hirano M, DiMauro S (december 2001). "ANT1, Twinkle, POLG og TP: nye gener åbner vores øjne for oftalmoplegi". Neurologi . 57 (12): 2163–5. doi : 10.1212 / wnl.57.12.2163 . PMID 11756592 .
- Ponamarev MV, Longley MJ, Nguyen D, Kunkel TA, Copeland WC (maj 2002). "Aktiv mutation i DNA-polymerase gamma associeret med progressiv ekstern oftalmoplegi forårsager fejludsat DNA-syntese" . Tidsskriftet for biologisk kemi . 277 (18): 15225–8. doi : 10.1074 / jbc.C200100200 . PMID 11897778 .
- Nitanai Y, Satow Y, Adachi H, Tsujimoto M (august 2002). "Krystalstruktur af human renal dipeptidase involveret i beta-lactamhydrolyse". Journal of Molecular Biology . 321 (2): 177-84. doi : 10.1016 / S0022-2836 (02) 00632-0 . PMID 12144777 .
- Lamantea E, Tiranti V, Bordoni A, Toscano A, Bono F, Servidei S, Papadimitriou A, Spelbrink H, Silvestri L, Casari G, Comi GP, Zeviani M (august 2002). "Mutationer af mitokondrie DNA-polymerase gammaA er en hyppig årsag til autosomal dominant eller recessiv progressiv ekstern oftalmoplegi". Annaler for neurologi . 52 (2): 211–9. doi : 10.1002 / ana.10278 . PMID 12210792 .
- Van Goethem G, Martin JJ, Dermaut B, Löfgren A, Wibail A, Ververken D, Tack P, Dehaene I, Van Zandijcke M, Moonen M, Ceuterick C, De Jonghe P, Van Broeckhoven C (februar 2003). "Recessive POLG-mutationer med sensorisk og ataksisk neuropati hos sammensatte heterozygote patienter med progressiv ekstern oftalmoplegi". Neuromuskulære lidelser . 13 (2): 133–42. doi : 10.1016 / S0960-8966 (02) 00216-X . PMID 12565911 .
- Jazayeri M, Andreyev A, Will Y, Ward M, Anderson CM, Clevenger W (marts 2003). "Inducerbar ekspression af en dominerende negativ DNA-polymerase-gamma nedbryder mitokondrie-DNA og producerer en rho0-fænotype" . Tidsskriftet for biologisk kemi . 278 (11): 9823-30. doi : 10.1074 / jbc.M211730200 . PMID 12645575 .
- Garrido N, Griparic L, Jokitalo E, Wartiovaara J, van der Bliek AM, Spelbrink JN (april 2003). "Sammensætning og dynamik af humane mitokondrielle nukleoider" . Molecular Biology of the Cell . 14 (4): 1583–96. doi : 10.1091 / mbc.E02-07-0399 . PMC 153124 . PMID 12686611 .
- Agostino A, Valletta L, Chinnery PF, Ferrari G, Carrara F, Taylor RW, Schaefer AM, Turnbull DM, Tiranti V, Zeviani M (april 2003). "Mutationer af ANT1, Twinkle og POLG1 i sporadisk progressiv ekstern oftalmoplegi (PEO)". Neurologi . 60 (8): 1354–6. doi : 10.1212 / 01.wnl.0000056088.09408.3c . PMID 12707443 .
- Van Goethem G, Schwartz M, Löfgren A, Dermaut B, Van Broeckhoven C, Vissing J (juli 2003). "Nye POLG-mutationer i progressiv ekstern oftalmoplegi, der efterligner mitokondrie neurogastrointestinal encephalomyopati" . European Journal of Human Genetics . 11 (7): 547–9. doi : 10.1038 / sj.ejhg.5201002 . PMID 12825077 .
- Zullo SJ, Butler L, Zahorchak RJ, Macville M, Wilkes C, Merril CR (marts 1998). "Lokalisering ved fluorescens in situ hybridisering (FISH) af human mitokondrie polymerase gamma (POLG) til humant kromosombånd 15q24 -> q26 og af mitokondrie polymerase gamma (Polg) fra mus til kromosombånd 7E med bekræftelse ved direkte sekvensanalyse af bakterielle kunstige kromosomer (BAC'er) " . Cytogenetik og cellegenetik . 78 (3–4): 281–4. doi : 10.1159 / 000134672 . PMID 9465903 .
eksterne links
Denne artikel indeholder tekst fra United States National Library of Medicine , som er i det offentlige domæne .
