MECP2 - MECP2
MECP2 ( methyl CpG -bindende protein 2 ) er et gen, der koder for proteinet MECP2. MECP2 ser ud til at være afgørende for nervecellernes normale funktion. Proteinet ser ud til at være særlig vigtigt for modne nerveceller, hvor det er til stede i høje niveauer. MECP2 -proteinet vil sandsynligvis være involveret i at slukke ("undertrykke" eller " dæmpe ") flere andre gener. Dette forhindrer generne i at lave proteiner, når de ikke er nødvendige. Nyere arbejde har vist, at MECP2 også kan aktivere andre gener. MECP2 -genet er placeret på den lange (q) arm af X -kromosomet i bånd 28 ("Xq28"), fra basepar 152.808.110 til basepar 152.878.611.
MECP2 er en vigtig læser af DNA -methylering. Dets methyl-CpG-bindende (MBD) domæne genkender og binder 5-mC- regioner. MECP2 er X-linket og genstand for X inaktivering . MECP2 -genmutationer er årsagen til de fleste tilfælde af Rett syndrom , en progressiv neurologisk udviklingsforstyrrelse og en af de mest almindelige årsager til kognitiv handicap hos kvinder.
Fungere
MECP2 -protein findes i alle celler i kroppen, inklusive hjernen , og fungerer som en transkriptionel repressor og aktivator, afhængigt af konteksten. Ideen om, at MECP2 fungerer som en aktivator, er imidlertid relativt ny og forbliver kontroversiel. I hjernen findes den i høje koncentrationer i neuroner og er forbundet med modning af centralnervesystemet (CNS) og ved dannelse af synaptiske kontakter .
Handlingsmekanisme
MeCP2 -proteinet binder til former for DNA, der er blevet methyleret . MeCP2 -proteinet interagerer derefter med andre proteiner for at danne et kompleks, der slukker genet. MeCP2 foretrækker at binde til steder på genomet med en kemisk ændring foretaget i et cytosin (C), når det forekommer i en bestemt DNA -sekvens, " CpG ". Dette er en form for DNA -methylering . Mange gener har CpG -øer , som ofte forekommer nær begyndelsen af genet. MECP2 binder ikke til disse øer i de fleste tilfælde, da de ikke er methyleret. Den ekspression af et par gener kan reguleres gennem methylering af deres CpG-ø, og MeCP2 kan spille en rolle i en undergruppe af disse. Forskere har endnu ikke fastslået, hvilke gener der er målrettet mod MeCP2 -proteinet, men sådanne gener er sandsynligvis vigtige for centralfunktionerne i centralnervesystemet. Den første store kortlægning af MECP2-bindingssteder i neuroner fandt imidlertid ud af, at kun 6% af bindingsstederne er på CpG-øer, og at 63% af MECP2-bundne promotorer udtrykkes aktivt, og kun 6% er stærkt methylerede, hvilket indikerer, at MECP2s hovedfunktion er noget andet end at dæmpe methylerede promotorer.
Når den er bundet, kondenserer MeCP2 chromatinstrukturen , danner et kompleks med histondeacetylaser (HDAC) eller blokerer transskriptionsfaktorer direkte. Nyere undersøgelser har vist, at MeCP2 også kan fungere som en transkriptionel aktivator ved at rekruttere transkriptionsfaktoren CREB1 . Dette var et uventet fund, der tyder på, at MeCP2 er en vigtig transkriptionel regulator med potentielt to roller i genekspression. Faktisk ser det ud til, at størstedelen af gener, der reguleres af MeCP2, ser ud til at være aktiveret snarere end undertrykt. Det er imidlertid fortsat kontroversielt, om MeCP2 regulerer disse gener direkte, eller om disse ændringer er af sekundær karakter. Yderligere undersøgelser har vist, at MeCP2 i nogle tilfælde kan binde direkte til umethyleret DNA. MeCP2 har været impliceret i regulering af præget gener og loci, der omfatter UBE3A og DLX5 .
Reduceret ekspression af MECP2 i Mecp2 +/- neurale stamceller forårsager en stigning i ældning , forringelse af spredningskapacitet og akkumulering af ureparerede DNA-skader . Efter behandling af Mecp2 +/- celler med en af tre forskellige DNA-skadelige midler akkumulerede cellerne flere DNA-skader og var mere tilbøjelige til celledød end kontrolceller. Det blev konkluderet, at reduceret MECP2 -ekspression forårsager nedsat kapacitet til at reparere DNA, og dette bidrager sandsynligvis til neurologisk tilbagegang.
Struktur
MECP2 er en del af en familie af methyl-CpG-bindende domæneproteiner (MBD), men besidder sine egne unikke forskelle, som hjælper med at adskille det fra gruppen. Det har to funktionelle domæner:
- et methyl -cytosinbindende domæne (MBD) sammensat af 85 aminosyrer ; og
- et transkriptionelt repressionsdomæne (TRD) sammensat af 104 aminosyrer
MBD -domænet danner en kile og fastgøres til de methylerede CpG -steder på DNA -strengene. TRD -regionen reagerer derefter med SIN3A for at rekruttere histondeacetylaser (HDAC). Der findes også usædvanlige, gentagne sekvenser ved carboxylterminen. Denne region er tæt forbundet med gaffelhovedfamilien på aminosyreniveau.
Rolle i sygdom
MECP2's rolle i sygdom er primært forbundet med enten et tab af funktion (under ekspression) af MECP2 -genet som i Rett syndrom eller i en gevinst i funktion (over ekspression) som i MECP2 Duplication Syndrome . Mange mutationer har været forbundet med tab af ekspression af MECP2 -genet og er blevet identificeret hos patienter med Rett syndrom. Disse mutationer omfatter ændringer i enkelt -DNA -basepar ( SNP ), indsættelser eller deletioner af DNA i MECP2 -genet og ændringer, der påvirker, hvordan geninformationen behandles til et protein ( RNA -splejsning ). Mutationer i genet ændrer strukturen af MeCP2 -proteinet eller fører til reducerede mængder af proteinet. Som et resultat er proteinet ude af stand til at binde til DNA eller tænde eller slukke andre gener. Gener, der normalt undertrykkes af MeCP2, forbliver aktive, når deres produkter ikke er nødvendige. Andre gener, der normalt aktiveres af MeCP2, forbliver inaktive, hvilket fører til mangel på genprodukt. Denne defekt forstyrrer sandsynligvis nervecellernes normale funktion, hvilket fører til tegn og symptomer på Rett syndrom.
Rett syndrom findes hovedsageligt hos piger med en forekomst på omkring 1 ud af 10.000. Patienter er født med meget svære at finde tegn på en lidelse, men efter cirka seks måneder til halvandet år begynder tale- og motorfunktionsevnen at falde. Dette efterfølges af anfald , væksthæmning og kognitiv og motorisk svækkelse. MECP2 locus er X-linket, og de sygdomsfremkaldende alleler er dominerende . På grund af dens udbredelse hos kvinder er det blevet forbundet med mandlig dødelighed eller til en dominerende transmission med det faderlige X -kromosom; Ikke desto mindre kan nogle mænd i sjældne tilfælde også blive påvirket af Rett syndrom. Hanner med gentubblinger af MECP-2 på Xq28-locus er også i risiko for tilbagevendende infektioner og meningitis i barndommen.
Mutationer i MECP2 -genet er også blevet identificeret hos mennesker med flere andre lidelser, der påvirker centralnervesystemet. For eksempel er MECP2-mutationer forbundet med nogle tilfælde af moderat til svær X-bundet mental retardering. Mutationer i genet er også fundet hos mænd med alvorlig hjernedysfunktion ( neonatal encephalopati ), der kun lever ind i den tidlige barndom. Derudover har flere mennesker med træk ved både Rett syndrom og Angelman syndrom (en tilstand karakteriseret ved mental retardering, problemer med bevægelse og upassende latter og ophidselse) mutationer i MECP2 -genet. Endelig er der rapporteret om MECP2 -mutationer eller ændringer i genets aktivitet i nogle tilfælde af autisme (en udviklingsforstyrrelse, der påvirker kommunikation og social interaktion).
Nyere undersøgelser rapporterede genetiske polymorfier i MeCP2 -generne hos patienter med systemisk lupus erythematosus (SLE). SLE er en systemisk autoimmun sygdom, der kan påvirke flere organer. MeCP2-polymorfier er hidtil blevet rapporteret hos europæisk afledte og asiatiske lupus-patienter.
Det genetiske tab af MECP2 er blevet identificeret som ændring af egenskaberne af celler i locus ceruleus den eksklusive kilde til noradrenerg innervation til cerebral cortex og hippocampus .
Forskere har konkluderet, at "Fordi disse neuroner er en afgørende kilde til noradrenalin i hele hjernestammen og forhjernen og er involveret i reguleringen af forskellige funktioner, der er forstyrret i Rett syndrom, såsom respiration og kognition, antager vi, at locus ceruleus er et kritisk sted på hvilket tab af MECP2 resulterer i dysfunktion i CNS. "
Interaktivt vejkort
Klik på gener, proteiner og metabolitter herunder for at besøge relaterede artikler.
Interaktioner
MECP2 har vist sig at interagere med SKI-protein og nuklear receptor co-repressor 1 . I neuronale celler menes MECP2-mRNA at interagere med miR-132 , hvilket dæmper proteinets ekspression. Dette er en del af en homøostatisk mekanisme, der kan regulere MECP2 -niveauer i hjernen.
MeCP2 og hormoner
MeCP2 i rottehjernen i udvikling regulerer vigtig social udvikling på en seksuelt dimorf måde. MeCP2 -niveauer er forskellige mellem hanner og hunner i rottehjernen, der udvikler sig 24 timer efter fødslen inden for amygdala og hypothalamus , men denne forskel observeres ikke længere 10 dage efter fødslen. Konkret udtrykker mænd mindre MeCP2 end hunner, og dette stemmer overens med den steroidfølsomme tidsperiode for den nyfødte rottehjerne. Reduktioner i MeCP2 med lille interfererende RNA (siRNA) i løbet af de første dage af livet reducerer mandlige niveauer af ungdoms social legeadfærd til kvindelige typiske niveauer, men påvirker ikke kvindelig ungdomslegeadfærd.
MeCP2 er vigtig for at organisere hormonrelateret adfærd og kønsforskelle i rotte-amygdala. MeCP2 ser ud til at regulere produktionen af argininvasopressin (AVP) og androgenreceptor (AR) hos hanrotter, men ikke hos hunner. Vasopressin er kendt for at regulere mange sociale adfærd, herunder parbinding og social anerkendelse. Mens hanrotter typisk har højere niveauer af vasopressin i amygdala, forårsager MeCP2 -reduktion i løbet af de første 3 levedage en varig reduktion af vasopressin til kvindelige typiske niveauer i denne hjerneområde, der varede gennem voksenalderen. Hanrotter med reducerede MeCP2 -niveauer viser også en signifikant reduktion af AR to uger efter infusion, men denne effekt er væk ved voksenalderen.
Tidligt liv stress
MeCP2 overvåger reaktionen på tidlige livsstress. Tidlig livsstress er korreleret med hyperfosforylering af MeCP2-proteinet i paraventrikulær kerne i hypothalamus. Dette medfører således en reduceret belægning af MeCP2 i AVP -genets promotorregion og derfor forhøjede niveauer af AVP. Vasopressin er et primært hormon involveret i Hypothalmic-Pituitary-Adrenal Axis, forbindelsen i hjernen, der regulerer behandling af og reaktion på stress. Nedsat funktion af MeCP2 -proteinet opregulerer således det neuronale stressrespons.
Referencer
Yderligere læsning
- Chahrour M, Zoghbi HY (2007). "Historien om Rett syndrom: fra klinik til neurobiologi" . Neuron . 56 (3): 422–37. doi : 10.1016/j.neuron.2007.10.001 . PMID 17988628 . S2CID 16266882 .
- Carney RM, Wolpert CM, Ravan SA, Shahbazian M, Ashley-Koch A, Cuccaro ML, Vance JM, Pericak-Vance MA (2003). "Identifikation af MeCP2 -mutationer hos en række kvinder med autistisk lidelse". Pædiatr Neurol . 28 (3): 205–11. doi : 10.1016/S0887-8994 (02) 00624-0 . PMID 12770674 .
- Kerr AM, Ravine D (2003). "Anmeldelsesartikel: banebrydende vej med Rett syndrom" . J Intellektionshandicap Res . 47 (Pt 8): 580–7. doi : 10.1046/j.1365-2788.2003.00506.x . PMID 14641805 .
- Neul JL, Zoghbi HY (2004). "Rett syndrom: en prototypisk neurodevelopmental lidelse". Neurolog . 10 (2): 118–28. doi : 10.1177/1073858403260995 . PMID 15070486 . S2CID 9617631 .
- Schanen C, Houwink EJ, Dorrani N, Lane J, Everett R, Feng A, Cantor RM, Percy A (2004). "Fænotypiske manifestationer af MECP2 -mutationer i klassisk og atypisk Rett -syndrom". Am J Med Genet A . 126 (2): 129–40. doi : 10.1002/ajmg.a.20571 . PMID 15057977 . S2CID 32897044 .
- Van den Veyver IB, Zoghbi HY (2001). "Mutationer i genet, der koder for methyl-CpG-bindende protein 2, forårsager Rett syndrom". Brain Dev . 23 (Suppl 1): S147–51. doi : 10.1016/S0387-7604 (01) 00376-X . PMID 11738862 . S2CID 26138178 .
- Webb T, Latif F (2001). "Rett syndrom og MECP2 genet" . J Med Genet . 38 (4): 217–23. doi : 10.1136/jmg.38.4.217 . PMC 1734858 . PMID 11283201 .
- Shahbazian MD, Zoghbi HY (2003). "Rett syndrom og MeCP2: kobling af epigenetik og neuronal funktion" . Er. J. Hum. Genet . 71 (6): 1259–72. doi : 10.1086/345360 . PMC 378559 . PMID 12442230 .
- Moog U, Smeets EE, van Roozendaal KE, et al. (2003). "Neurodevelopmental lidelser hos mænd relateret til genet, der forårsager Rett syndrom hos kvinder (MECP2)". Eur. J. Paediatr. Neurol . 7 (1): 5–12. doi : 10.1016/S1090-3798 (02) 00134-4 . PMID 12615169 .
- Miltenberger-Miltenyi G, Laccone F (2004). "Mutationer og polymorfismer i det humane methyl-CpG-bindende protein MECP2". Hum. Mutat . 22 (2): 107–15. doi : 10.1002/humu.10243 . PMID 12872250 . S2CID 42516576 .
- Vævning LS, Ellaway CJ, Gécz J, Christodoulou J (2006). "Rett syndrom: klinisk gennemgang og genetisk opdatering" . J. Med. Genet . 42 (1): 1–7. doi : 10.1136/jmg.2004.027730 . PMC 1735910 . PMID 15635068 .
- Bapat S, Galande S (2005). "Forening ved skyld: identifikation af DLX5 som et mål for MeCP2 giver en molekylær forbindelse mellem genomisk aftryk og Rett syndrom". BioEssays . 27 (7): 676–80. doi : 10.1002/bies.20266 . PMID 15954098 .
- Zlatanova J (2005). "MeCP2: kromatinforbindelsen og videre". Biochem. Cell Biol . 83 (3): 251–62. doi : 10.1139/o05-048 . PMID 15959553 .
- Kaufmann WE, Johnston MV, Blue ME (2006). "MeCP2 -ekspression og funktion under hjernens udvikling: implikationer for Rett -syndromets patogenese og kliniske udvikling". Brain Dev . 27 (Suppl 1): S77 – S87. doi : 10.1016/j.braindev.2004.10.008 . PMID 16182491 . S2CID 702975 .
- Armstrong DD (2006). "Kan vi relatere MeCP2 -mangel til de strukturelle og kemiske abnormiteter i Rett -hjernen?". Brain Dev . 27 (Suppl 1): S72 – S76. doi : 10.1016/j.braindev.2004.10.009 . PMID 16182497 . S2CID 45587850 .
- Santos M, Coelho PA, Maciel P (2006). "Chromatin remodeling og neuronal funktion: spændende links" . Gener, hjerne og adfærd . 5 (Suppl 2): 80–91. doi : 10.1111/j.1601-183X.2006.00227.x . PMID 16681803 .
- Bienvenu T, Chelly J (2006). "Molekylær genetik af Rett syndrom: når DNA -methylering ikke genkendes". Naturanmeldelser Genetik . 7 (6): 415–26. doi : 10.1038/nrg1878 . PMID 16708070 . S2CID 28215286 .
- Francke U (2007). "Sygdomsmekanismer: neurogenetik ved MeCP2 -mangel". Natur Klinisk praksis Neurologi . 2 (4): 212–21. doi : 10.1038/ncpneuro0148 . PMID 16932552 . S2CID 22710951 .
eksterne links
- International Rett Syndrome Foundation
- Rett UK Support og Research Charity
- Rett Syndrome Research Trust
- Ensembl Gene ref Protein ref
- GeneCard
- RettBASE: IRSA MECP2 -variationsdatabase
- GeneReview/NIH/UW-post om MECP2-relaterede lidelser
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW -post om MECP2 -duplikationssyndrom
- Storbritanniens websted for familier påvirket af MECP2.
- Websted for familier påvirket af MECP2.
- Site officiel français sur la duplication MeCP2
