Interleukin 18 - Interleukin 18
Interleukin-18 ( IL-18 , také známý jako indukující faktor interferon-gama ) je protein, který je u lidí kódován IL18 genem . Protein kódovaný tímto genem je prozánětlivý cytokin . Mnoho typů buněk, jak krvetvorných buněk, tak nehematopoetických buněk, má potenciál produkovat IL-18. Poprvé byl popsán v roce 1989 jako faktor, který indukoval produkci interferonu-y (IFN-y) v buňkách myší sleziny. Původně byla produkce IL-18 rozpoznávána v Kupfferových buňkách , makrofágech rezidentních v játrech. IL-18 je však konstitutivně exprimován v nehematopoetických buňkách, jako jsou střevní epiteliální buňky , keratinocyty a endoteliální buňky . IL-18 může modulovat vrozenou i adaptivní imunitu a jeho dysregulace může způsobit autoimunitní nebo zánětlivá onemocnění .
zpracovává se
Cytokiny obvykle obsahují signální peptid, který je nezbytný pro jejich extracelulární uvolňování. V tomto případě gen IL18 , podobný ostatním členům rodiny IL-1 , postrádá tento signální peptid . Kromě toho, podobně jako IL-lp , IL-18 je produkován jako biologicky neaktivní prekurzor . Gen IL-18 kóduje prekurzor 193 aminokyselin , nejprve syntetizovaný jako neaktivní prekurzor 24 kDa bez signálního peptidu, který se hromadí v buněčné cytoplazmě . Podobně jako IL-lp je prekurzor IL-18 zpracován intracelulárně kaspázou 1 v NLRP3 inflammasomu na jeho zralou biologicky aktivní molekulu 18 kDa.
Receptor a signalizace
Receptor IL-18 se skládá z indukovatelné složky IL-18Rα, která váže zralý IL-18 s nízkou afinitou, a konstitutivně exprimovaného ko-receptoru IL-18Rβ. IL-18 váže ligandový receptor IL-18Rα, což indukuje nábor IL-18Rp za vzniku komplexu s vysokou afinitou, který signalizuje doménou mýtného/receptoru interleukinu-1 (TIR) . Tato signální doména rekrutuje adaptorový protein MyD88, který aktivuje prozánětlivé programy a dráhu NF-kB . Aktivitu IL-18 lze potlačit extracelulárním proteinem vázajícím interleukin 18 ( IL-18BP ), který váže rozpustný IL-18 s vyšší afinitou než IL-18Ra, čímž brání vazbě IL-18 na receptor IL-18. IL-37 je dalším endogenním faktorem, který potlačuje působení IL-18. IL-37 má vysokou homologii s IL-18 a může se vázat na IL-18Rα, který pak tvoří komplex s IL-18BP, čímž snižuje aktivitu IL-18. IL-37 se navíc váže na protein imunoglobulinu související s receptorem IL-1 (SIGIRR) , také známý jako IL-1R8 nebo TIR8, který tvoří komplex s IL-18Rα a vyvolává protizánětlivou odpověď. IL-37 / IL-18Rα / IL-1R8 komplex aktivuje STAT3 signální dráhy, snižuje NF-kB a AP-1 aktivaci a snižuje IFNy výrobu. IL-37 a IL-18 tedy mají opačné role a IL-37 může modulovat prozánětlivé účinky IL-18.
Funkce
IL-18 patří do nadrodiny IL-1 a je produkován převážně makrofágy, ale také jinými typy buněk, stimuluje různé typy buněk a má pleiotropní funkce. IL-18 je prozánětlivý cytokin, který usnadňuje reakce typu 1 . Spolu s IL-12 indukuje imunitu zprostředkovanou buňkami po infekci mikrobiálními produkty, jako je lipopolysacharid (LPS). IL-18 v kombinaci s IL12 působí na CD4 , CD8 T buňky a NK buňky k indukci produkce IFNy, interferonu typu II, který hraje důležitou roli při aktivaci makrofágů nebo jiných buněk. Ukázalo se, že kombinace tohoto IL-18 a IL-12 inhibuje produkci IgE a IgG1 závislou na IL-4 a zvyšuje produkci IgG2a v B buňkách . Důležité je, že bez IL-12 nebo IL-15 IL-18 neindukuje produkci IFNγ, ale hraje důležitou roli v diferenciaci naivních T buněk na Th2 buňky a stimuluje žírné buňky a bazofily k produkci IL-4 , IL-13 a chemické mediátory, jako je histamin .
Klinický význam
Kromě své fyziologické úlohy je IL-18 také schopen vyvolat závažné zánětlivé reakce , což naznačuje jeho roli v určitých zánětlivých poruchách, jako je chronický zánět a autoimunitní poruchy .
MRNA endometriálního IL-18 receptoru a poměr IL-18 vazebného proteinu k interleukinu 18 jsou u pacientů s adenomyózou významně zvýšeny ve srovnání s normálními lidmi, což naznačuje roli v jeho patogenezi.
IL-18 je implikován jako zánětlivý mediátor Hashimotovy tyreoiditidy , nejčastější příčiny autoimunitní hypotyreózy. IL-18 je regulován interferonem gama .
Bylo také zjištěno, že IL-18 zvyšuje produkci amyloidu-beta v lidských neuronových buňkách spojenou s Alzheimerovou chorobou .
IL-18 je také spojen s vylučováním proteinů močí, což znamená, že může být markerem pro hodnocení progrese diabetické nefropatie. Tento interleukin byl také významně zvýšen u pacientů s mikroalbuminurií a makroalbuminurií ve srovnání se zdravými lidmi a pacienty s diabetem s normoalbuminurií.
IL-18 se podílí na neurozánětlivé reakci po intracerebrálním krvácení.
Jednonukleotidový polymorfismus (SNP) IL18 rs360719, genetická varianta-18 Interleukin (IL-18) gen, odhalila pravděpodobnou roli při určování náchylnosti k systémový lupus erythematodes a aby bylo možné „klíčový faktor pro expresi gen IL18 “.
Reference
Další čtení
- Biet F, Locht C, Kremer L (březen 2002). „Imunoregulační funkce interleukinu 18 a jeho role v obraně proti bakteriálním patogenům“. Journal of Molecular Medicine . 80 (3): 147–62. doi : 10,1007/s00109-001-0307-1 . PMID 11894141 . S2CID 34752902 .
- Nakanishi K (únor 2002). „[Regulace imunitních reakcí Th1 a Th2 IL-18]“. Kekkaku . 77 (2): 87–93. PMID 11905033 .
- Reddy P, Ferrara JL (červen 2003). „Role interleukinu-18 při akutním onemocnění štěpu proti hostiteli“. The Journal of Laboratory and Clinical Medicine . 141 (6): 365–71. doi : 10,1016/S0022-2143 (03) 00028-3 . PMID 12819633 .
- Kanai T, Uraushihara K, Totsuka T, Okazawa A, Hibi T, Oshima S, et al. (Červen 2003). „Cílené IL-18 pocházející z makrofágů pro léčbu Crohnovy choroby“. Aktuální drogové cíle. Zánět a alergie . 2 (2): 131–6. doi : 10,2174/1568010033484250 . PMID 14561165 .
- Matsui K, Tsutsui H, Nakanishi K (prosinec 2003). „Patofyziologické role IL-18 při zánětlivé artritidě“. Názor odborníka na terapeutické cíle . 7 (6): 701–24. doi : 10,1517/14728222.7.6.701 . PMID 14640907 . S2CID 25093203 .
- Yoshimoto T, Nakanishi K (červen 2006). „Role IL-18 v bazofilech a žírných buňkách“ . Alergologie International . 55 (2): 105–13. doi : 10,2332/alergolint.55.105 . PMID 17075246 .
- Orozco A, Gemmell E, Bickel M, Seymour GJ (červenec 2007). „Interleukin 18 a periodontální onemocnění“. Journal of Dental Research . 86 (7): 586–93. doi : 10,1177/154405910708600702 . PMID 17586702 . S2CID 26910667 .
