Caspase 1 - Caspase 1
Kaspáza-1 / interleukin-1 konvertujícího enzymu (ICE) je vývojově zachované skupiny enzymů , která proteolyticky štěpí další proteiny, jako jsou prekurzory těchto zánětlivých cytokinů interleukinu 1B a interleukinu 18 , jakož i pyroptosis induktorem Gasdermin D , do aktivní zralé peptidy. Hraje ústřední roli v buněčné imunitě jako iniciátor zánětlivé reakce. Jakmile je aktivován tvorbou komplexu inflammasomu , zahájí prozánětlivou reakci štěpením a tím aktivací dvou zánětlivých cytokinů , interleukinu 1β (IL-1β) a interleukinu 18 (IL-18), jakož i pyroptózy , naprogramované lytické buňky dráha smrti , štěpením Gasderminu D. Dva zánětlivé cytokiny aktivované kaspázou-1 jsou vyloučeny z buňky za účelem další indukce zánětlivé reakce v sousedních buňkách.
Buněčný výraz
Kaspáza-1 je evolučně konzervována v mnoha eukaryot v království Animalia . Vzhledem ke své roli v zánětlivé imunitní reakci je vysoce exprimován v imunitních orgánech, jako jsou játra , ledviny , slezina a krev ( neutrofily ). Po infekci zánětlivá odpověď zvyšuje expresi Caspase-1 mechanismem pozitivní zpětné vazby , který odpověď zesiluje.
Struktura
Kaspáza-1 se vyrábí jako zymogen, který lze poté štěpit na podjednotky 20 kDa (p20) a 10 kDa (p10), které se stanou součástí aktivního enzymu. Aktivní Caspase 1 obsahuje dva heterodimery p20 a p10. Obsahuje katalytickou doménu s aktivním místem, které zahrnuje jak podjednotky p20, tak p10, a také nekatalytickou doménu aktivace a náboru kaspázy ( CARD ). Interaguje s jinými proteiny obsahujícími CARD, jako je Speck-like protein asociovaný s apoptózou obsahující CARD ( ASC ) a Nod-Like Receptor ( NLR ) Family CARD Domain-obsahující protein 4 ( NLRC4 ) prostřednictvím interakcí CARD-CARD při tvorbě zánětů .
Nařízení
Aktivace
Kaspáza-1, normálně ve své fyziologicky neaktivní formě zymogenu, se automaticky aktivuje, když je sestavena do komplexu vláknitých zánětlivých buněk autoproteolýzou do podjednotek p10 a p20. Inflammasomový komplex je kruhový komplex složený z trimerů signálně specifických senzorových proteinů, jako jsou ty z rodiny NLR a receptorů podobných AIM-1 (chybí v melanomu), adaptorového proteinu, jako je ASC, a v tomto případě kaspázy Caspase-1. V některých případech, kdy je signalizační proteiny obsahují vlastní karty, jako v NLRP1 a NLRC4 , interakce CARD -CARD je přímý, což znamená, že není žádný adaptér proteinu v komplexu. Existuje celá řada senzorových a adaptorových proteinů, jejichž různé kombinace způsobují reakce zánětlivých buněk na specifické signály. To umožňuje buňce mít různý stupeň zánětlivých reakcí na základě závažnosti přijímaného signálu nebezpečí.
Inhibice
Proteiny pouze CARD (COP), jak naznačuje jejich název, jsou proteiny, které obsahují pouze nekatalytické CARD. Vzhledem k důležitosti interakcí CARD-CARD při tvorbě zánětu jsou mnohé COP známé jako inhibitory aktivace kaspázy. U Caspase-1 jsou geny pro specifické COP-ICEBERG, COP1 (ICE/Pseudo-ICE) a INCA (inhibiční karta)-všechny nalezeny v blízkosti svého lokusu, a proto se předpokládá, že vzešly z událostí duplikace genů a následných delecí katalytické domény. Ačkoli všichni interagují s inflammasomy pomocí interakcí CARD – CARD, liší se způsobem, jakým plní své inhibiční funkce, a také svou účinností.
Například ICEBERG nukleuje tvorbu vláken Caspase-1 a je tedy začleněn do filamentů, ale postrádá schopnost inhibovat aktivaci inflammasomů. Místo toho se předpokládá, že inhibuje aktivaci Caspase-1 interferencí s interakcí Caspase-1 s dalšími důležitými proteiny obsahujícími CARD.
INCA, na druhé straně, přímo blokuje sestavu inflammasomu uzavřením oligomerů CARD Caspase-1 CARD , čímž blokuje další polymeraci do zánětlivých vláken.
Podobně je také známo, že některé POPs (pouze proteiny Pyrin) regulují aktivaci kaspázy-1 prostřednictvím inhibice aktivace inflammasomu vazbou a blokováním interakcí PYD, které také hrají roli při tvorbě zánětlivých buněk, ačkoli přesné mechanismy zatím nejsou k dispozici. dobře zavedený.
- Inhibitory
- Belnacasan (VX-765)
- Pralnacasan (VX-740)
Funkce
Proteolytické štěpení
Aktivovaná kaspáza 1 proteolyticky štěpí pro IL-1 p a pro IL-18 na jejich aktivní formy, IL-1 p a IL-18. Aktivní cytokiny vedou k následné zánětlivé reakci. Také štěpí Gasdermin D do aktivní formy, což vede k pyroptóze.
Zánětlivá reakce
Jakmile jsou cytokiny vyzrálé, iniciují downstream signální události k vyvolání prozánětlivé reakce a také k aktivaci exprese antivirových genů. Rychlost, specifičnost a typy odezvy závisí na přijímaném signálu a také na senzorovém proteinu, který jej přijal. Signály, které mohou být přijímány inflammasomy, zahrnují virovou dvouvláknovou RNA , močovinu , volné radikály a další signály spojené s buněčným nebezpečím, dokonce i vedlejší produkty jiných cest imunitní odpovědi.
Zralé cytokiny samy o sobě neobsahují nezbytné třídicí sekvence pro vstup do sekreční dráhy ER-Golgiho , a proto nejsou konvenčními metodami vylučovány z buňky. Předpokládá se však, že uvolňování těchto prozánětlivých cytokinů nezávisí na buněčné ruptuře prostřednictvím pyroptózy a ve skutečnosti je to aktivní proces. Existují důkazy pro i proti této hypotéze. Tuto hypotézu podporuje skutečnost, že pro mnoho typů buněk jsou cytokiny vylučovány navzdory tomu, že nevykazují absolutně žádné známky pyroptózy. Některé experimenty však ukazují, že nefunkční mutanty Gasderminu D měly stále normální štěpení cytokinů, ale postrádaly schopnost je vylučovat, což naznačuje, že pyroptóza může být ve skutečnosti nezbytná pro sekreci určitým způsobem.
Reakce pyroptózy
V návaznosti na zánětlivou odpověď může aktivovaný Caspase-1 indukovat pyroptózu, lytickou formu buněčné smrti, v závislosti na přijímaném signálu a také na specifickém proteinu domény zánětlivého senzoru, který jej přijal. Ačkoli pyroptóza může, ale nemusí být vyžadována pro plnou zánětlivou odpověď, zánětlivá odpověď je plně nutná, než může dojít k pyroptóze. Za účelem vyvolání pyroptózy štěpí Caspase-1 Gasdermin D, který buď přímo, nebo prostřednictvím nějaké signální kaskády vede k pyroptóze. Přesný mechanismus není znám.
Další role
Bylo také ukázáno, že kaspáza-1 indukuje nekrózu a může také fungovat v různých vývojových stádiích. Studie podobného proteinu u myší naznačují roli v patogenezi Huntingtonovy choroby . Alternativní sestřih genu má za následek pět variant transkriptu kódujících odlišné izoformy. Nedávné studie zahrnovaly kaspázu-1 do podpory smrti T-buněk CD4 a zánětu HIV, což jsou dvě charakteristické události, které podporují progresi onemocnění HIV k AIDS. Aktivita kaspázy-1 se také podílí na acidifikaci lyzozomů po fagocytóze bakterií a imunitních komplexů.
