saksitoksin - Saxitoxin

saksitoksin
iskelet formülü
Top ve sopa modeli
Boşluk doldurma modeli
İsimler
IUPAC adı
[(3a S , 4 R , 10a S ) -10,10-dihidroksi-2,6-diiminooctahydro-1 H , 8 H -pirolo [1,2- c ] pürin-4-il] metil karbamat
tanımlayıcılar
3B model ( JSmol )
chebi
CHEMBL
Kimyasal Örümcek
ECHA Bilgi Kartı 100.160.395 Bunu Vikiveri'de düzenleyin
fıçı
ÜNİİ
  • InChI=1S/C10H17N7O4/c11-6-15-5-4(3-21-8(13)18)14-7(12)17-2-1-9(19,20)10(5,17) 16-6/h4-5,19-20H,1-3H2,(H2,12,14)(H2,13,18)(H3,11,15,16)/t4-,5-,10-/m0 /s1 ☒n
    Anahtar: RPQXVSUAYFXFJA-HGRQIUPRSA-N ☒n
  • InChI=1/C10H17N7O4/c11-6-15-5-4(3-21-8(13)18)14-7(12)17-2-1-9(19,20)10(5,17) 16-6/h4-5,19-20H,1-3H2,(H2,12,14)(H2,13,18)(H3,11,15,16)/t4-,5-,10-/m0 /s1
    Anahtar: RPQXVSUAYFXFJA-HGRQIUPRBO
  • O=C(OC[C@@H]2/N=C(/N)N3[C@]1(/N=C(\N[C@H]12)N)C(O)(O) CC3)N
Özellikler
C 10 H 17 N 7 O 4
Molar kütle 299.291  g·mol -1
Aksi belirtilmedikçe, veriler standart durumdaki malzemeler için verilmiştir (25 °C [77 °F], 100 kPa'da).
☒n doğrulamak  ( nedir   ?) KontrolY☒n
Bilgi kutusu referansları

Saksitoksin ( STX ) güçlü bir nörotoksindir ve en iyi bilinen paralitik kabuklu deniz toksinidir (PST). İnsanlar tarafından saksitoksin yutulması, genellikle toksik alg patlamaları ile kontamine kabuklu deniz hayvanlarının tüketilmesi, paralitik kabuklu deniz ürünleri zehirlenmesi (PSP) olarak bilinen hastalıktan sorumludur .

Saksitoksin terimi , ilk izole edildiği tereyağı midyesinin ( Saxidomus ) cins adından gelmektedir . Ancak saksitoksin terimi, aynı zamanda, saksitoksinin kendisi (STX), neosaksitoksin (NSTX), gonyotoksinler (GTX) ve dekarbamoilsaksitoksin de dahil olmak üzere, algler ve siyanobakteriler tarafından üretilen, yapısal olarak ilişkili 50'den fazla nörotoksinin (topluca "saksitoksinler" olarak bilinir) tüm paketine atıfta bulunabilir. (dcSTX).

Saksitoksin, geniş çevresel ve ekonomik etkiye sahip gibi çift kabuklu kabuklu deniz uluslararası varlığı olarak midye , istiridye , istiridye ve tarak Kuzeydoğu ve Batı ABD dahil dünya çapında birçok ılıman kıyı sularında ticari ve eğlence midye üretimini yasaklar sıklıkla potansiyel, Batı Avrupa, Doğu Asya, Avustralya, Yeni Zelanda ve Güney Afrika. Amerika Birleşik Devletleri'nde, Kaliforniya , Oregon , Washington , Alaska ve New England'da felçli kabuklu deniz ürünleri zehirlenmesi meydana geldi .

Doğada kaynak

Saksitoksin a, nörotoksin doğal deniz belirli türleri tarafından üretilen dinoflagellatlar ( Alexandrium sp., Gymnodinium sp., Pyrodinium sp.) Ve tatlı su siyanobakteriler ( Dolichospermum cicinale sp., Bazı Aphanizomenon spp., Cylindrospermopsis sp., Lyngbya sp., Planktothrix sp. ) Saksitoksin özellikle çift kabuklu filtre besleyicilerde birikir.

Saksitoksin da en az 12 deniz içinde bulunmuştur kirpi balığı Asya'da türler ve bir tatlı su balığı tilapia Brezilya'da. Bununla birlikte, nihai STX kaynağı genellikle hala belirsizdir. Dinoflagellat Pyrodinium bahamense , Florida'da bulunan STX'in kaynağıdır . Son araştırmalar, yumurtalıklarda ölçülen en yüksek konsantrasyonla (22.104 μg STX eq/100 g doku) " Indian River Lagoon " güney kirpi balığının derisinde, kaslarında, iç organlarında ve gonadlarında STX tespitini göstermektedir . Bir yıllık esaretten sonra bile, cilt mukusu oldukça zehirli kaldı. Amerika Birleşik Devletleri'nden gelen kirpi balığındaki konsantrasyonlar Filipinler, Tayland, Japonya ve Güney Amerika ülkelerinde bulunanlara benzer. Kirpi balığı ayrıca yapısal olarak farklı bir toksin, tetrodotoksin biriktirir .

Yapı ve sentez

Saksitoksin dihidroklorür, amorf higroskopik bir katıdır, ancak kristalli türevlerin X-ışını kristalografisi , saksitoksinin yapısının belirlenmesini sağlamıştır. Saksitoksinin oksidasyonu, varlığını tespit etmek için kullanılmış olan oldukça floresan bir pürin türevi üretir.

Birkaç toplam saksitoksin sentezi gerçekleştirilmiştir.

Hareket mekanizması

Image
Voltaj kapılı bir sodyum kanalı proteininin zar topolojisinin bir diyagramı. Farklı nörotoksinler için bağlanma bölgeleri renkle belirtilmiştir. Saksitoksin kırmızı ile gösterilir.
Ana madde: Sodyum kanal blokeri

Saksitoksin, seçici, geri dönüşümlü, voltaj kapılı bir sodyum kanal blokeri görevi gören bir nörotoksindir. Bilinen en güçlü doğal toksinlerden biri, nöronların voltaj kapılı sodyum kanallarına etki ederek normal hücresel işlevi engeller ve felce yol açar .

Voltaj kapılı sodyum kanalı, normal nöronal fonksiyon için gereklidir. Bir nöronun aksonu boyunca serpiştirilmiş ve hücre zarını kapsayan dört alana sahip bütünleyici zar proteinleri olarak bulunur . Voltajda bir değişiklik olduğunda veya bazı ligandlar doğru şekilde bağlandığında voltaj kapılı sodyum kanalının açılması gerçekleşir . Bir aksiyon potansiyelinin yayılması için gerekli olduklarından, bu sodyum kanallarının düzgün çalışması çok önemlidir . Bu yetenek olmadan sinir hücresi sinyalleri iletemez hale gelir ve vücudun enerji verdiği bölge sinir sisteminden kesilir . Bu, saksitoksin durumunda olduğu gibi, etkilenen bölgenin felce yol açabilir.

Saksitoksin, sodyum kanalına geri dönüşümlü olarak bağlanır. Doğrudan kanal proteininin gözeneklerine bağlanır, açıklığı kapatır ve zardan sodyum iyonlarının akışını engeller. Bu, yukarıda açıklanan sinirsel kapanmaya yol açar.

biyosentez

Saksitoksinin biyosentezi karmaşık görünse de, iki farklı krallıktan , aslında iki farklı alandan , deniz dinoflagellatlarının türleri ve tatlı su siyanobakterilerinden organizmalar bu toksinleri üretme yeteneğine sahiptir. Dinoflagellatlarda hakim olan üretim teorisi, siyanobakterilerle simbiyotik karşılıklılık yoluyla olsa da , dinoflagellatların kendilerinin de saksitoksin sentezi için gerekli genlere sahip olduğunu gösteren kanıtlar ortaya çıkmıştır .

Saksitoksin biyosentezinin kesin mekanizması hala esasen teorik bir model olmasına rağmen, saksitoksin biyosentezi, bakteriler için açıklanan ilk terpen olmayan alkaloid yoldur. Substratların enzimlere nasıl bağlandığının kesin mekanizması hala bilinmemektedir ve saksitoksin biyosentezinde yer alan genler ya varsayımsaldır ya da daha yeni tanımlanmıştır.

Geçmişte iki biyosentez önerilmiştir. Daha önceki sürümler, Kellmann ve ark.'nın daha yakın tarihli bir önerisinden farklıdır. hem biyosentetik düşüncelere hem de ilk teklif sırasında mevcut olmayan genetik kanıtlara dayanmaktadır. Daha yeni model, daha uygun bir reaksiyon elde etmek için kullanılan bir STX gen kümesini (sxt) tanımlar. Sxt'nin siyanobakterilerdeki en son reaksiyon dizisi aşağıdaki gibidir. Ayrıntılı biyosentez ve ara yapılar için şemaya bakın.

Siyanobakterilerde önerilen saksitoksin biyosentetik yolu
biyosentez
  1. Asil taşıyıcı proteinin (ACP) asetil-CoA'dan asetat ile yüklenmesiyle başlar ve ara ürün 1 elde edilir.
  2. Bunu asetil-ACP'nin SxtA katalizli metilasyonu takip eder, bu daha sonra propionil-ACP'ye dönüştürülür ve ara ürün 2 elde edilir.
  3. Daha sonra başka bir SxtA, propionil-ACP ile arginin üreten ara madde 4 ve ara madde 3 arasında bir Claisen kondenzasyon reaksiyonu gerçekleştirir .
  4. SxtG, bir amidino grubunu bir argininden, ara madde 4 üreten ara madde 5'in a-amino grubuna aktarır.
  5. Ara ürün 5 daha sonra SxtBC tarafından retroaldol benzeri yoğunlaştırmaya uğrar ve ara ürün 6 üretir.
  6. SxtD, ara ürün 6'nın C-1 ve C-5 arasına bir çift bağ ekler, bu da ara ürün 7'de C-5 ve C-6 arasında 1,2-H kaymasına neden olur.
  7. SxtS , ara ürün 8'i veren çift bağın epoksidasyonunu ve ardından ara ürün 9'u oluşturan bir aldehide epoksitin açılmasını gerçekleştirir .
  8. SxtU, STX ara ürünü 9'un terminal aldehit grubunu azaltır, böylece ara ürün 10'u oluşturur.
  9. SxtIJK, bir karbamoil grubunun ara madde 10'daki serbest hidroksil grubuna transferini katalize ederek ara madde 11'i oluşturur.
  10. SxtH ve SxtT, SxtV ve SxtW gen kümesi ile bağlantılı olarak, C-12'nin ardışık hidroksilasyonu olan benzer bir işlevi yerine getirir, böylece saksitoksin üretir ve STX biyosentetik yolunu sona erdirir.

Hastalık ve zehirlenme

Toksikoloji

Saksitoksin kobaylar için oldukça toksiktir , kas içine enjekte edildiğinde sadece 5 μg/kg'da ölümcüldür . Fareler için öldürücü dozlar ( LD50 ), çeşitli uygulama yollarıyla çok benzerdir: iv 3.4 μg/kg, ip 10 μg/kg ve po 263 μg/kg'dır. İnsanlar için oral LD50 5,7 μg/kg'dır, bu nedenle yaklaşık 0,57 mg saksitoksin (orta boy bir kum tanesinin 1/8'i) yutulduğunda öldürücüdür ve enjeksiyon yoluyla öldürücü doz bunun yaklaşık 1/10'u kadardır (yaklaşık olarak 0.6). μg/kg). İnsan inhalasyon toksisitesi aerosol haline saksitoksin min / m, 5 mg olduğu tahmin edilmektedir 3 . Saksitoksin açık yaralardan vücuda girebilir ve bu yolla 50 µg/kişi öldürücü doz önerilmiştir.

İnsanlarda hastalık

Zararlı seviyelerde saksitoksin yutulmasıyla ilişkili insan hastalığı, paralitik kabuklu deniz ürünleri zehirlenmesi veya PSP olarak bilinir ve saksitoksin ve türevleri genellikle "PSP toksinleri" olarak adlandırılır.

Saksitoksinin tıbbi ve çevresel önemi, kontamine kabuklu deniz hayvanlarının ve toksini dinoflagellatlardan veya siyanobakterilerden konsantre edebilen bazı yüzgeçli balıkların tüketiminden kaynaklanmaktadır . PSP'de meydana gelen nöronal sodyum kanallarının bloke edilmesi , semptomların ilerlemesi yoluyla kurbanını sakin ve bilinçli bırakan gevşek bir felç üretir . Ölüm genellikle solunum yetmezliğinden meydana gelir . PSP toksinleri , toksinin alg kaynağından besin zincirine kadar yüksek yırtıcılara trofik transferini içeren çeşitli deniz hayvanı ölümlerinde rol oynar .

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, saksitoksinin öldürücü etkilerinin 4-aminopiridin ile tersine çevrilebileceğini göstermiştir , ancak insan denekler üzerinde herhangi bir çalışma bulunmamaktadır. Herhangi bir paralitik ajanda olduğu gibi, ağızdan ağza resüsitasyon veya herhangi bir yöntemle suni havalandırma, panzehir uygulanana veya zehir geçene kadar zehirlenmiş bir kurbanı canlı tutacaktır.

Askeri çıkar

Ayrıca bakınız: Amerika Birleşik Devletleri biyolojik silah programı

Saxitoxin, son derece düşük LD50'si sayesinde kolayca silahlanmaya müsaittir. Geçmişte ABD tarafından askeri kullanım için düşünülmüş ve ABD ordusu tarafından kimyasal bir silah olarak geliştirilmiştir . Saksitoksinin CIA tarafından hem açık askeri kullanım hem de gizli amaçlar için geliştirildiği biliniyor . Silah stokları arasında saksitoksin veya botulinum toksini veya her ikisinin karışımını içeren M1 mühimmatları vardı . Öte yandan, CIA'nın U-2 casus uçağı pilotu Francis Gary Powers'a yakalanması ve tutuklanması durumunda kullanılmak üzere gümüş bir dolar içine gizlenmiş küçük bir enjeksiyon şeklinde küçük bir doz saksitoksin verdiği biliniyor. .

1969'da Başkan Nixon tarafından biyolojik savaş yasağının ardından, ABD'deki saksitoksin stokları yok edildi ve saksitoksinin askeri bir silah olarak geliştirilmesi durduruldu. Ancak, 1975'te CIA, Nixon'ın emirlerine karşı az miktarda saksitoksin ve kobra zehiri tuttuğunu Kongre'ye bildirdi ve bu zehir daha sonra yok edildi veya araştırmacılara dağıtıldı.

Bu listelenen zamanlama 1 arasında Kimyasal Silahlar Konvansiyonu . Birleşik Devletler ordusu saksitoksini izole etti ve ona kimyasal silah adı TZ verdi .

Ayrıca bakınız

Referanslar

Dış bağlantılar