Azasitidin - Azacitidine
 | |
| Klinik veriler | |
|---|---|
| Ticari isimler | Vidaza, Azadine, Onureg |
| Diğer isimler | 5-Azasitidin, Azasitidin, Ladakamisin, 4-Amino-1-β-D-ribofuranosil-s-triazin-2( 1H )-on, U-18496, CC-486 |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a607068 |
| Lisans verileri | |
| Hamilelik kategorisi |
|
Yönetim yolları |
Deri altı enjeksiyon , intravenöz , ağızdan . |
| ATC kodu | |
| Hukuki durum | |
| Hukuki durum | |
| Farmakokinetik veriler | |
| Eliminasyon yarı ömrü | 4 saat |
| tanımlayıcılar | |
| |
| CAS numarası | |
| PubChem Müşteri Kimliği | |
| IUPHAR/BPS | |
| İlaç Bankası | |
| Kimyasal Örümcek | |
| ÜNİİ | |
| fıçı | |
| chebi | |
| CHEMBL | |
| CompTox Panosu ( EPA ) | |
| ECHA Bilgi Kartı |
100.005.711 
|
| Kimyasal ve fiziksel veriler | |
| formül | C 8 H 12 N 4 O 5 |
| Molar kütle | 244.207 g·mol -1 |
| 3B model ( JSmol ) | |
| |
| |
| (Doğrulayın) | |
Azasitidin , markası altında satılan Vidaza diğerleri arasında, bir kimyasaldır analog bir sitidin , bir nükleozid olarak DNA ve RNA . Azasitidin ve onun deoksi türevi olan desitabin (5-aza-2′-deoksisitidin olarak da bilinir), miyelodisplastik sendromun tedavisinde kullanılır . Her iki ilaç da ilk olarak Çekoslovakya'da kanser için potansiyel kemoterapötik ajanlar olarak sentezlendi .
kullanır
Klinik
Vidaza olarak pazarlanan azasitidin, esas olarak miyelodisplastik sendromun tedavisinde kullanılır ve bunun için ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından 19 Mayıs 2004'te onaylanmıştır. Azasitidin ile destekleyici tedaviyi karşılaştıran iki randomize kontrollü çalışmada , %16 azasitidin almak üzere randomize edilen miyelodisplastik sendromlu deneklerin kan hücresi sayımlarında ve kemik iliği morfolojisinde tam veya kısmi normalleşme vardı , destekleyici bakım almayanlarla karşılaştırıldığında ve kan transfüzyonu gereken hastaların yaklaşık üçte ikisi, kan transfüzyonuna ihtiyaç duymadı. azasitidin almak.
Ayrıca bazen hipometilasyon ajanı olarak akut miyeloid lösemi tedavisinde kullanılır ; CC-486 adlı sözlü bir versiyon, AML tedavisinin uygulanması daha kolay olarak test edilmektedir.
klinik olmayan
Azasitidin, metil gruplarını DNA'dan çıkarmak için in vitro olarak kullanılabilir . Bu, metilasyondan önce meydana gelen gen susturma mekanizmalarının etkilerini zayıflatabilir. Belirli metilasyonların, DNA'yı sessiz bir durumda güvence altına aldığına inanılır ve bu nedenle demetilasyon, susturma sinyallerinin stabilitesini azaltabilir ve nispi gen aktivasyonu sağlayabilir.
Azasitidin , farelerde izositrat dehidrojenaz-1 mutant glioma ksenograftlarında tümör gerilemesine neden olur .
Araştırmada, 5-azasitidin, yetişkin kök hücrelerin kardiyomiyosit farklılaşmasını desteklemek için yaygın olarak kullanılmaktadır. Bununla birlikte, bu ilacın, kardiyak hücrelerin iskelet miyositlerine transdiferansiasyonunu desteklediğinden, bir kardiyak farklılaşma faktörü olarak zayıf bir etkinliğe sahip olduğu öne sürülmüştür.
Azasitidin ayrıca anti-kanser etkilerinin yanı sıra hayvan çalışmalarında antiviral etkilere sahiptir , ancak klinik kullanım için test edilmemiştir.
Hareket mekanizması
Azasitidin, DNA ve RNA'da bulunan nükleozid sitidinin kimyasal bir analoğudur . Düşük dozlarda, DNA metiltransferazı inhibe ederek, DNA hipometilasyonuna neden olarak ve yüksek dozlarda, DNA ve RNA'ya dahil edilmesi yoluyla kemik iliğindeki anormal hematopoietik hücrelere doğrudan sitotoksisitesi ile iki mekanizma yoluyla antineoplastik aktiviteye sahip olduğu düşünülmektedir. , hücre ölümü ile sonuçlanır. Azasitidin bir ribonükleosittir, bu nedenle RNA'ya DNA'dan daha büyük ölçüde dahil edilir. Buna karşılık, desitabin (5-aza-2'-deoksisitidin) bir deoksiribonükleoziddir, bu nedenle sadece DNA'ya dahil olabilir. Azasitidin'in RNA'ya dahil edilmesi, poliribozomların ayrılmasına, kusurlu metilasyona ve transfer RNA'nın alıcı işlevine ve protein üretiminin inhibisyonuna yol açar. DNA'ya dahil edilmesi, DNA sentezini önleyen ve ardından sitotoksisiteye yol açan DNA metiltransferazlarla kovalent bağlanmaya yol açar. İnsan immün yetmezlik virüsüne karşı in vitro ve insan T-lenfotropik virüsüne karşı etkili olduğu gösterilmiştir .
Metilasyonun inhibisyonu
Azasitidin gibi azanükleozidler 5-aza-2′-deoksisitidin-trifosfata (aka, desitabin-trifosfat) metabolize edildikten sonra, DNA'ya dahil edilebilirler ve sitozin yerine azasitozin ikame edilebilir. Azasitozin-guanin dinükleotitleri, nükleofilik bir saldırı ile metilasyon reaksiyonunu katalize eden DNA metiltransferazları tarafından substrat olarak tanınır. Bu, sitozin halkasının karbon-6 atomu ile enzim arasında bir kovalent bağ ile sonuçlanır. Bağ normal olarak karbon-5 atomu yoluyla beta eliminasyonu ile çözülür, ancak bu ikinci reaksiyon azsitozin ile gerçekleşmez çünkü karbon-5 nitrojen ile ikame edilir, enzim DNA'ya kovalent olarak bağlı kalır ve DNA metiltransferaz fonksiyonunu bloke eder. Ek olarak, kovalent protein eklenmesi ayrıca DNA'nın işlevselliğini de tehlikeye atar ve DNA hasar sinyalini tetikleyerek, yakalanmış DNA metiltransferazların bozulmasına neden olur. Sonuç olarak, DNA replikasyonu sırasında metilasyon işaretleri kaybolur.
toksisite
Azasitidin, anemiye (düşük alyuvar sayısı), nötropeniye (düşük beyaz kan hücresi sayısı) ve trombositopeniye (düşük trombosit sayısı) neden olur ve hastalar, en azından her dozlama döngüsünden önce tam kan sayımlarını sık sık izlemelidir. Dozun en düşük sayılara ve hematolojik cevaba göre ayarlanması gerekebilir.
Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda da hepatotoksik olabilir ve metastatik hastalık nedeniyle yaygın karaciğer tümörü olan hastalarda, özellikle albümin seviyeleri 30 g/L'nin altında olduğunda azasitidin tedavisi sırasında ilerleyici hepatik koma ve ölüm gelişir . İlerlemiş malign karaciğer tümörü olan hastalarda kontrendikedir.
Serum kadar böbrek toksisitesi, kreatinin için böbrek yetmezliğine ve ölüme, miyelodisplastik sendrom dışındaki hastalıklar için başka kemoterapötik maddelerle kombinasyon halinde intravenöz azasitidin ile tedavi edilen hastalarda rapor edilmiştir. Azasitidin ve etoposid ile tedavi edilen kronik miyelojenöz lösemili (onaylanmamış bir kullanım) beş hastada renal tübüler asidoz gelişti ve böbrek yetmezliği olan hastalar renal toksisite açısından yüksek risk altında olabilir. Azasitidin ve metabolitleri esas olarak böbrekler tarafından atılır, bu nedenle kronik böbrek hastalığı olan hastalar , azasitidin seviyeleri giderek artabileceğinden, diğer yan etkiler açısından yakından izlenmelidir.
Hayvan çalışmalarına ve etki mekanizmasına göre azasitidin, ciddi fetal hasara neden olabilir. Üreme potansiyeli olan cinsel açıdan aktif kadınlar, azasitidin alırken ve son dozdan sonra bir hafta süreyle kontrasepsiyon kullanmalı ve üreme potansiyeli olan kadın partnerleri olan cinsel açıdan aktif erkekler tedavi sırasında ve son dozu takiben üç ay boyunca kontrasepsiyon kullanmalıdır.
Azasitidine (5-AzaC) tek günlük maruz kalmanın farelerde nörodavranışsal anormallikler üzerindeki ani ve uzun vadeli etkilerini değerlendirmek için yapılan bir çalışma , 5-AzaC tedavisi ile DNA metilasyonunun inhibisyonunun nörodejenerasyona neden olduğunu ve hücre dışı sinyali bozduğunu buldu. Yenidoğan farelerde düzenlenmiş kinaz (ERK1 / 2) aktivasyonu ve aktivite ile düzenlenmiş hücre iskeleti ile ilişkili (Arc) protein ekspresyonu ve yetişkin farelerde davranış anormalliklerine neden olur , çünkü DNA metilasyon aracılı mekanizmalar, sırasında sinaptik devrelerin uygun olgunlaşması için gerekli görünmektedir. geliştirilmesi ve 5-AzaC tarafından bu sürecin bozulması anormal bilişsel işleve yol açabilir.
Azasitidin ayrıca mide bulantısı, kusma, ateş, ishal, enjeksiyon bölgelerinde kızarıklık, kabızlık, morarma, peteşi, sertlik, halsizlik, kan dolaşımında anormal derecede düşük potasyum seviyeleri ve bazıları şiddetli olabilen diğer birçok yan etkiye neden olabilir. ölümcül.
Ayrıca bakınız
Referanslar
Dış bağlantılar
- "Azasitidin" . İlaç Bilgi Portalı . ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.
