Aminolevulinik asit sentaz - Aminolevulinic acid synthase

5-aminolevulinat sentaz
2bwo.jpg
Aminolevulinik asit sentaz dimer, Rhodobacter capsulatus
tanımlayıcılar
AB numarası 2.3.1.37
CAS Numarası. 9037-14-3
veritabanları
IntEnz IntEnz görünümü
BRENDA BRENDA girişi
ExPASy NiceZyme görünümü
fıçı Fıçı girişi
MetaCyc metabolik yol
PRİAM profil
PDB yapıları RCSB PDB PDBe PDB toplamı

Aminolevulinik asit sintaz ( ALA sentaz , ALAS veya delta-aminolevulinik asit sentaz ) bir enzimdir ( EC 2.3.1.37 sentezini katalize) δ-aminolevulinik asit (ALA) her biyosentezindeki ilk yaygın ön-madde tetrapirol gibi Hemes'a olarak , kobalaminler ve klorofiller. Reaksiyon aşağıdaki gibidir:

süksinil-CoA + glisin δ-aminolevulinik asit + CoA + CO 2

Bu enzim tüm bitki olmayan ökaryotlarda ve proteobakterilerin a sınıfında ifade edilir ve katalize ettiği reaksiyon bazen ALA oluşumu için Shemin yolu olarak adlandırılır. Diğer organizmalar, C5 yolu olarak bilinen üç enzim yolu aracılığıyla ALA üretir. ALA, glisin ve süksinil-CoA'nın yoğunlaştırılması yoluyla sentezlenir . İnsanlarda, ALA sentazın transkripsiyonu , demir yokluğunda porfirin ara ürünlerinin birikmesini önlemek için Fe2 + -bağlayıcı elementlerin mevcudiyeti ile sıkı bir şekilde kontrol edilir . Vücutta ALA sentazın iki formu vardır. Bir form kırmızı kan hücresi öncü hücrelerinde ( ALAS2 ) ifade edilirken, diğeri ( ALAS1 ) vücutta her yerde ifade edilir. Kırmızı kan hücresi formu, kromozom x üzerindeki bir gen tarafından kodlanırken, diğer form, kromozom 3 üzerindeki bir gen tarafından kodlanır.

X'e bağlı sideroblastik anemi hastalığına X kromozomu üzerindeki ALA sentaz genindeki mutasyonlar neden olurken, diğer gendeki mutasyonların neden olduğu hiçbir hastalık bilinmemektedir. Eritroid spesifik ALA sentaz genindeki fonksiyon mutasyonlarının kazanımının, yakın zamanda, X'e bağlı baskın protoporfiri olarak bilinen, önceden bilinmeyen bir porfiri formuna neden olduğu gösterilmiştir.

Enzim yapısı ve özellikleri

PLP'ye bağımlı enzimler, amino asitleri başka kaynaklara dönüştürmek için ihtiyaç duydukları için yaygındır. ALAS, benzer boyutta alt birimlere sahip bir homodimerdir ve arginin, treonin ve lisin gibi amino asit yan zincirlerinden oluşan aktif bölgeler, bir alt birim ara yüzeyinde bulunur. R. spheroids'den ekstrakte edildiğinde protein 1600 kat içerir ve yaklaşık 80.000 dalton ağırlığındadır. Enzimatik aktivite, enzimin farklı kaynakları için değişir.

reaksiyon mekanizması

ALAS'ın aktif bölgeleri, üç anahtar amino asit yan zincirini kullanır: Arg-85 ve Thr-430 ve Lys-313. Bu üç amino asit, bu reaksiyonun ilerlemesine izin vermek için tanımlanmış olsa da, bu sentezdeki rolü aşağıdaki resimde ayrıntılı olarak açıklanan kofaktör piridoksal 5'-fosfat (PLP) eklenmeden etkisiz olacaklardır. Reaksiyon başlamadan önce, PLP kofaktörü, glisin substratı tarafından saldırıyı destekleyen bir Schiff bazı oluşturmak için lizin yan zincirine bağlanır. Bu mekanizma sırasında lizin genel bir baz görevi görür. Ayrıntılı reaksiyon mekanizmasında, eklenen hidronyum atomları, ALA sentezini kolaylaştırmak için hidrojen bağları sunan çeşitli kalıntılardan gelir. ALA sentaz kaldırır karboksil glisinden grubu ve CoA onun prostetik grup vasıtasıyla süksinil-CoA piridoksal fosfat , çünkü δ-aminolevulinik asit (dala) oluşturulması, sözde (vitamin B6 türevi), bir amino grubu, dördüncü verildi Moleküldeki karbon atomu. Bu reaksiyon mekanizması, PLP kofaktörünü kullanan diğer enzimlere göre özellikle benzersizdir, çünkü Glisin başlangıçta yüksek oranda korunmuş aktif bölge lizin tarafından deprotone edilir, bu da süksinil-CoA ile kondensasyona ve CoA kaybına yol açar. Ara maddenin karbonil grubunun bir aktif bölge histidin tarafından protonlanması, karboksil grubunun kaybına yol açar. Son ara ürün nihayet ALA üretmek için yeniden protonlanır. ALA'nın enzimden ayrılması, enzimatik reaksiyonun hız sınırlayıcı aşamasıdır ve enzimin yavaş konformasyonel değişimine bağlı olduğu gösterilmiştir. Piridoksal fosfatın işlevi , elektrofilik piridinyum halkasını bir elektron havuzu olarak kullanarak hidrojenin uzaklaştırılmasını kolaylaştırmaktır .

ALAS Reaksiyon Mekanizması Image.jpg

Bu enzimin biyolojik sistemlerdeki konumu, alabileceği geri bildirimin göstergesidir. ALA Synthase bakteri, maya, kuş ve memeli karaciğerinde ve kan hücrelerinde ve kemik iliğinde bulunmuştur. Bu enzimin hayvan hücrelerindeki yeri mitokondri içindedir. Enzim, süksinil-CoA kaynağının yakınında yer aldığından ve hem yolunun sonu, hem biyosentezinin başlangıç ​​ve bitiş noktalarının ALA sentazı için geri besleme işlevi gördüğünü gösterir. ALA sentaz da hemin ve glukoz tarafından inhibe edilir .

Image
hem sentezi

biyolojik fonksiyon

ALAS1 ve ALAS2, hem sentezi sürecindeki ilk adımı katalize eder. Geri dönüşü olmayan ilk adımdır ve aynı zamanda hız sınırlayıcıdır. Bu, hem oluşumunun başlangıcının çok kasıtlı olduğu ve çeşitli geri bildirim alanlarına tabi olduğu anlamına gelir. Örneğin, iki substrat, oksaloasetat ve glisin, glikoliz ve TCA döngüsü gibi diğer temel biyolojik işlemler tarafından yüksek oranda üretilir ve kullanılır. Aşağıdaki görüntü hem sentezi yolunu ve ALAS'ın oynadığı rolü göstermektedir.

Image
Hem sentezi—bazı reaksiyonların sitoplazmada , bazılarının ise mitokondride (sarı) meydana geldiğine dikkat edin.

hastalık alaka

Aminolevulinik Asit Sentaz Eksikliği, görevi süreçteki ilk adımı katalize etmek olduğu için hem oluşturma yeteneğinin olmamasına neden olur. Bu eksiklikler genellikle çeşitli hastalıklara neden olabilen genetik mutasyonun bir sonucudur. Böyle bir hastalık, kemik iliğinde kırmızı kan hücrelerinin ortaya çıkmasına neden olan x'e bağlı sideroblastik anemidir. Bu hastalık, özellikle ALAS2'yi kodlayan genlerdeki mutasyonlarla bağlantılıdır.

Referanslar

Dış bağlantılar