Synaptisk trötthet - Synaptic fatigue
Synaptisk trötthet , eller kortvarig synaptisk depression , är en aktivitetsberoende form av kortsiktig synaptisk plasticitet som resulterar i neurons tillfälliga oförmåga att avfyra och därför överför en insignal. Det anses vara en form av negativ feedback för att fysiologiskt styra vissa former av nervsystemets aktivitet.
Det orsakas av en tillfällig utarmning av synaptiska vesiklar som rymmer signalsubstanser i synapsen, generellt genererat av ihållande högfrekvent neuronal stimulering. Neurotransmittorerna frigörs av synapsen för att sprida signalen till den postsynaptiska cellen. Det har också antagits att synaptisk trötthet kan vara ett resultat av postsynaptisk receptors desensibilisering eller förändringar i postsynaptisk passiv konduktans , men nyare bevis har antytt att det främst är ett presynaptiskt fenomen.
Bakgrund
Kemiska synapser tillåter signalöverföring av en presynaptisk cell som släpper ut neurotransmittorer till synapsen för att binda till receptorer på en postsynaptisk cell. Dessa signalsubstanser syntetiseras i den presynaptiska cellen och förvaras i vesiklar tills de släpps ut. När neurotransmittorer släpps ut i den synaptiska klyftan och en signal vidarebefordras, börjar återupptagning som är processen för transportproteiner som rensar ut signalsubstanserna från synapsen och återvinner dem för att möjliggöra för en ny signal att spridas. Om stimulering sker med tillräckligt hög frekvens och med tillräcklig styrka, kommer neurotransmittorer att släppas i en snabbare takt än återupptagning kan återvinna dem, vilket i slutändan kommer att tömma dem tills det inte längre finns lättblåsbara vesiklar och en signal inte längre kan överföras .
Funktionell betydelse
Det har tidigare visats att upprepade korta tåg av åtgärdspotentialer orsakar ett exponentiellt förfall av de synaptiska svarsamplituderna i neuronerna i många neurala nätverk, specifikt den kaudala pontine retikulära kärnan (PnC). Ny forskning har föreslagit att endast upprepad burststimulering, i motsats till enkel eller parad pulsstimulering, vid en mycket hög frekvens kan resultera i SF. Vissa celler som aorta -baroreceptorneuroner kan ha förödande effekter, inklusive oförmåga att reglera aortablodtryck om synaptisk trötthet skulle påverka dem. Metabotropisk glutamatautoreceptoraktivering i dessa neuroner kan hämma synaptisk överföring genom att hämma kalciuminflödet, minska synaptisk vesikelexocytos och modulera mekanismerna för synaptisk vesikelåterställning och endocytos. Dessa glutamatautoreceptorer kan hämma synaptisk trötthet för att förhindra de skadliga fysiologiska konsekvenserna som kan bero på dysfunktionell blodtrycksreglering i aorta (inte sant)
Synaptisk återhämtning
När synaptiska vesiklar släpper ut neurotransmittorer i synapsen som binder med postsynaptiska membranproteiner för att passera en signal, inträffar återupptagning av signalsubstanser för att återvinna neurotransmittorer i den presynaptiska cellen för att frigöras igen. Neurotransmittorblåsor återvinns genom endocytosprocessen . Eftersom varje presynaptisk cell kan länka upp till tusentals anslutningar med andra neuroner, kan synaptisk trötthet och dess återhämtning orsaka interaktioner med andra neuronala kretsar och kan påverka kinetiken med andra processer av neuroner. Det är viktigt att återvinningen av signalsubstanser sker effektivt och effektivt för att förhindra att synaptisk trötthet påverkar signalöverföringen negativt.
Tidpunkt
Att upprätthålla en lätt frigörbar vesikelpool är viktig för att möjliggöra den konstanta förmågan att passera fysiologiska signaler mellan neuroner. Tidpunkten det tar för neurotransmittorn att släppas in i den synaptiska klyftan och sedan återvinnas tillbaka till den presynaptiska cellen för att återanvändas är för närvarande inte väl förstådd. Det finns för närvarande två modeller som föreslås för att försöka förstå denna process. En modell förutspår att vesikeln genomgår fullständig fusion med det presynaptiska cellulära membranet när allt innehåll har tömts. Det måste då hämta vesikulärt membran från andra platser som kan ta upp till tiotals sekunder. Den andra modellen försöker förklara detta fenomen genom att anta att vesiklarna omedelbart börjar återvinna neurotransmittorer efter frisläppande, vilket tar mindre än en sekund att slutföra endocytos. En studie visade varierande tider för fullständig endocytos från 5,5-38,9 sekunder. Det indikerade också att dessa tider var helt oberoende av långvarig eller kronisk aktivitet.
Påverkade celler
Synaptisk trötthet kan påverka många synapser av många olika typer av neuroner. Förekomsten och observationerna av synaptisk trötthet accepteras universellt, även om de exakta mekanismerna som ligger bakom fenomenet inte är fullständigt förstådda. Det ses i allmänhet i mogna celler vid höga stimuli -frekvenser (> 1 Hz). Ett specifikt exempel är att refillreflexreflexen för Aplysia orsakas av homosynaptisk depression. Även om homosynaptisk och heterosynaptisk depression kan leda till långvarig depression och/eller potentiering , är just detta fall ett kortsiktigt exempel på hur homosynaptisk depression orsakar synaptisk trötthet. Perforanta väg-granulatceller (PP-GC) i hippocampus dentat gyrus hos vuxna råttor har visat sig uppleva trötthet vid lägre frekvenser (0,05-0,2 Hz). I PP-GC-råttorna i utvecklingen visade sig två typer av synaptisk plasticitet leda till synaptisk trötthet. En lågfrekvent reversibel depression av presynaptisk vesikelfrisättning och en form av icke -reversibel depression orsakad av AMPA -tystnad. Den andra formen av plasticitet försvinner med mognad av PP-GC, även om den reversibla lågfrekventa depressionen förblir oförändrad.
Roll i neural plasticitet
Synaptiska vesiklar tros vara en del av tre olika pooler: den lätt utlösbara poolen (omfattar cirka 5%av totala vesiklarna), återvinningspoolen (cirka 15%) och reservpoolen (de återstående 80%). Reservpoolen verkar bara börja släppa blåsor som svar på intensiv stimulering. Det har gjorts flera studier som tyder på att reservblåsorna sällan släpps som svar på fysiologiska stimuli som väcker frågor om deras betydelse. Denna frisättning i vesiklar, oavsett vilken pool de släpps från, anses vara en form av kortsiktig synaptisk plasticitet eftersom den förändrar de funktionella egenskaperna hos den presynaptiska cellen och i slutändan ändrar dess eldningsegenskaper. Skillnaden mellan detta och långsiktig potentiering är det faktum att detta fenomen bara inträffar under den tid det tar att återvinna och återanvända signalsubstanser i motsats till att det sker på lång sikt, till exempel de egenskaper som ligger till grund för långsiktig potentiering. Ytterligare forskning bör bedrivas för att identifiera vikten av reservpoolblåsorna i presynaptiska celler.
Roll i CNS -patologier
Synaptisk trötthet har inte visat sig direkt orsaka eller resultera i en patologi i centrala nervsystemet , även om de grader vid vilka den aktiveras i celler har studerats till följd av särskilda patologier och sjukdomar. Långsiktiga förändringar i en neuron eller synaps, vilket resulterar i en permanent förändring i ett neurons excitatoriska egenskaper kan orsaka synaptisk trötthet från mycket mer eller mindre aktivering som potentiellt kan leda till någon form av fysiologisk abnormitet.
Alzheimers sjukdom
Kännetecken för Alzheimers sjukdom (AD) är försämring av kognition, aggregering av β-amyloidpeptid (Aβ) , neurofibrillär degeneration, förlust av neuroner med accelererad atrofi av specifika hjärnområden och minskning av synapsantal hos överlevande neuroner. Forskning visar på både pre- och postsynaptiska mekanismer som resulterar i AD. En specifik abnormitet inkluderar en ökad mängd presynaptiskt protein APP . En studie genomfördes där synaptisk trötthet jämfördes mellan transgena möss som överuttrycker APP/PS1 med sina kullkamrater som inte överuttrycker proteinet. Resultaten visade att trötthet var mer signifikant uttalad hos APP/PS1 -mössen, vilket indikerar en minskning av mängden lätt frigörbara pooler av vesiklar i det presynaptiska neuronet. Slutsatser från denna studie inkluderar att synaptisk trötthet främst är ett presynaptiskt fenomen och inte påverkas av postsynaptisk receptors desensibilisering , synaptisk trötthet är inte ett resultat av att Ca 2+ joner byggs upp i terminalen, och viktigast av allt är att synaptisk trötthet är en viktig aktör och kan studeras när man undersöker orsaker och effekter av vissa neurodegenerativa sjukdomar.
Depression
Antidepressiva medel har kort- och långtidseffekter hos deprimerade patienter. De kortsiktiga effekterna förklaras av en hypotes som säger att depression orsakas akut av en omedelbar minskning av katekolaminer i hjärnan. Antidepressiva medel verkar omedelbart för att hämma denna minskning och återställa normala nivåer av dessa signalsubstanser i hjärnan. Under stressade förhållanden förstärks vesikelexocytos och en frisättning av katekolaminer orsakar depression av presynaptiska celler på grund av utarmade neurotransmittorer. Terapeutiska doser av fluoxetin har visat sig minska dessa neuronala trötthetstillstånd genom att hämma vesikelfrisättning och därigenom förhindra synaptisk trötthet i hippocampusneuroner . Dessa fynd visar att såväl fluoxetin som andra antidepressiva medel som verkar genom samma mekanismer som fluoxetin förbättrar neurorecovery och neurotransmission för att minska risken för depression.
Obesvarade frågor
- Även om synaptisk trötthet nu antas vara främst ett presynaptiskt fenomen, kan postsynaptiska processer stå för en större del av de orsaker som för närvarande förstås för synaptisk trötthet?
- Återvinning av synaptiska-vesikelmembranproteiner är snabb, vilket indikeras av förmågan hos många neuroner att skjuta femtio gånger i sekunden, och ganska specifikt, genom att flera membranproteiner som är unika för de synaptiska blåsorna specifikt internaliseras av endocytos. Endocytos involverar vanligtvis klatrinbelagda vesiklar, även om icke-klatrinbelagda vesiklar också kan användas. Efter att de endocytiska vesiklarna förlorat sin klathrinhölje, smälter de emellertid vanligtvis inte ihop med större endosomer med lågt pH, som de gör under endocytos av plasmamembranproteiner i andra celler (se figur 17-46). Snarare fylls de återvunna blåsorna omedelbart med neurotransmittor.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21521/
