Cell vidhäftning - Cell adhesion

Image
Schema över celladhesion

Celladhesion är den process genom vilken celler interagerar och fäster sig vid angränsande celler genom specialiserade molekyler på cellytan. Denna process kan ske antingen genom direktkontakt mellan cellytor såsom cellkorsningar eller indirekt interaktion, där celler fäster till omgivande extracellulär matris , en geliknande struktur som innehåller molekyler som frigörs av celler i utrymmen mellan dem. Cellernas vidhäftning sker från interaktionerna mellan celladhesionsmolekyler (CAM), transmembranproteiner som ligger på cellytan. Celladhesion länkar celler på olika sätt och kan vara involverad i signaltransduktion för celler att upptäcka och reagera på förändringar i omgivningen. Andra cellulära processer reglerade genom celladhesion inkluderar cellmigration och vävnadsutveckling i flercelliga organismer . Förändringar i celladhesion kan störa viktiga cellulära processer och leda till en mängd olika sjukdomar, inklusive cancer och artrit . Celladhesion är också avgörande för att infektiösa organismer, såsom bakterier eller virus , ska orsaka sjukdomar .

Allmän mekanism

Image
Översiktsdiagram över olika typer av cellkorsningar som finns i epitelceller, inklusive cell -cellkorsningar och cell -matrisförbindelser.

CAM klassificeras i fyra stora familjer: integriner , immunglobulin (Ig) superfamilj , kadheriner och selektiner . Kadheriner och IgSF är homofila CAM, eftersom de direkt binder till samma typ av CAM på en annan cell, medan integriner och selektiner är heterofila CAM som binder till olika typer av CAM. Var och en av dessa vidhäftningsmolekyler har en annan funktion och känner igen olika ligander . Defekter i celladhesion är vanligtvis hänförliga till defekter i uttryck av CAM.

I flercelliga organismer tillåter bindningar mellan CAM celler att hålla sig till varandra och skapar strukturer som kallas cellkorsningar . Enligt deras funktioner kan cellkorsningarna klassificeras som:

  • Förankra korsningar ( ansluter korsningar , desmosomer och hemidesmosomer ), som håller ihop cellerna och stärker kontakten mellan cellerna.
  • Tillslutande korsningar ( täta korsningar ), som täcker luckor mellan celler genom cell -cellkontakt, vilket gör en ogenomtränglig barriär för diffusion
  • Kanalbildande korsningar ( gap-korsningar ), som länkar samman cytoplasma hos angränsande celler som tillåter transport av molekyler mellan celler
  • Signalöverförande korsningar, som kan vara synapser i nervsystemet

Alternativt kan cellkorsningar kategoriseras i två huvudtyper beroende på vad som interagerar med cellen: cell -cellkorsningar, huvudsakligen medierade av kadheriner, och cell -matrisförbindelser, huvudsakligen medierade av integriner.

Cell -cell -korsningar

Cell -cellkorsningar kan förekomma i olika former. Vid förankring av korsningar mellan celler, såsom adherens -korsningar och desmosomer, är de viktigaste CAM -värdena närvarande kadherinerna. Denna familj av CAM är membranproteiner som förmedlar cell -celladhesion genom dess extracellulära domäner och kräver extracellulära Ca 2+ joner för att fungera korrekt. Kadheriner bildar homofil infästning mellan sig, vilket resulterar i att celler av liknande typ håller ihop och kan leda till selektiv celladhesion, vilket gör att ryggradsdjurceller kan samlas i organiserade vävnader. Kadheriner är viktiga för cell-celladhesion och cellsignalering hos flercelliga djur och kan delas in i två typer: klassiska cadheriner och icke-klassiska cadheriner.

Adherens -korsningar

Image
Adheren -korsning som visar homofil bindning mellan kadheriner och hur katenin kopplar det till aktinfilament

Adherens -korsningar fungerar huvudsakligen för att behålla vävnadens form och för att hålla ihop cellerna. I adherens-korsningar interagerar kadheriner mellan angränsande celler genom deras extracellulära domäner, som delar en bevarad kalciumkänslig region i sina extracellulära domäner. När denna region kommer i kontakt med Ca 2+ joner, genomgår extracellulära domäner för kadheriner en konformationell förändring från den inaktiva flexibla konformationen till en mer styv konformation för att genomgå homofil bindning. Intracellulära domäner för kadheriner är också mycket bevarade, eftersom de binder till proteiner som kallas kateniner och bildar catenin-cadherin-komplex. Dessa proteinkomplex kopplar kadheriner till aktinfilament . Denna koppling till aktinfilament är väsentlig för adherens -korsningar för att stabilisera cell -celladhesion. Interaktioner med aktinfilament kan också främja gruppering av kadheriner, som är involverade i sammansättningen av adherens -korsningar. Detta är eftersom cadherin kluster främja aktin filament polymerisation , vilket i sin tur främjar bildningen av zonula adhaerens genom bindning till kadherin-katenin komplex som därefter bildar vid korsningen.

Desmosomes

Desmosomer är strukturellt lik adherens -korsningar men består av olika komponenter. Istället för klassiska kadheriner fungerar icke-klassiska kadheriner som desmogleiner och desmokolliner som vidhäftningsmolekyler och de är kopplade till mellanliggande filament istället för aktinfilament. Inget catenin finns i desmosomer eftersom intracellulära domäner för desmosomala kadheriner interagerar med desmosomala plackproteiner, som bildar de tjocka cytoplasmatiska placken i desmosomer och länkar kadheriner till mellanliggande filament. Desmosomes ger styrka och motståndskraft mot mekanisk spänning genom att lossa krafter på de flexibla men fjädrande mellanliggande filamenten, något som inte kan inträffa med de styva aktinfilamenten. Detta gör desmosomer viktiga i vävnader som möter höga mekaniska påfrestningar, såsom hjärtmuskel och epitel , och förklarar varför det förekommer ofta i dessa typer av vävnader.

Täta korsningar

Täta korsningar finns normalt i epitel- och endotelvävnader , där de tätar luckor och reglerar paracellulär transport av lösta ämnen och extracellulära vätskor i dessa vävnader som fungerar som barriärer. Tät korsning bildas av transmembranproteiner, inklusive claudiner , ockludiner och tricelluliner, som binder tätt till varandra på intilliggande membran på ett homofilt sätt. I likhet med förankringsförbindelser är intracellulära domäner hos dessa trånga korsningsproteiner bundna med ställningsproteiner som håller dessa proteiner i kluster och länkar dem till aktinfilament för att bibehålla strukturen hos den täta korsningen. Claudiner, avgörande för bildandet av trånga korsningar, bildar paracellulära porer som tillåter selektiv passage av specifika joner över trånga korsningar vilket gör barriären selektivt permeabel.

Gapkorsningar

Image
Gapkorsningar som visar konnexoner och konnexiner

Gapkorsningar består av kanaler som kallas konnexoner , som består av transmembranproteiner som kallas konnexiner som är grupperade i grupper om sex. Anslutningar från intilliggande celler bildar kontinuerliga kanaler när de kommer i kontakt och anpassar sig till varandra. Dessa kanaler tillåter transport av joner och små molekyler mellan cytoplasman i två intilliggande celler, förutom att hålla ihop cellerna och ger strukturell stabilitet som förankringsfogar eller snäva korsningar. Gap -övergångskanaler är selektivt permeabla för specifika joner beroende på vilka konnexiner som bildar konnexonerna, vilket gör att gap -övergångar kan vara involverade i cellsignalering genom att reglera överföringen av molekyler som är involverade i signalkaskader . Kanaler kan reagera på många olika stimuli och regleras dynamiskt antingen genom snabba mekanismer, såsom spänningsgrindar , eller genom långsam mekanism, såsom att ändra antalet kanaler som finns i gap -övergångar.

Adhesion medierad av selektiner

Selectiner är en familj av specialiserade CAM som är involverade i övergående cell -celladhesion som förekommer i cirkulationssystemet. De förmedlar främst rörelsen av vita blodkroppar (leukocyter) i blodomloppet genom att låta de vita blodkropparna "rulla" på endotelceller genom reversibla bindningar av selektioner. Selectiner genomgår heterofila bindningar, eftersom dess extracellulära domän binder till kolhydrater på intilliggande celler istället för andra selektiner, medan det också kräver Ca 2+ joner för att fungera, samma som kadheriner. cell -celladhesion av leukocyter till endotelceller är viktigt för immunsvar eftersom leukocyter kan resa till infektionsplatser eller skador genom denna mekanism. På dessa platser aktiveras integriner på de rullande vita blodkropparna och binder fast till de lokala endotelcellerna, så att leukocyterna kan sluta migrera och röra sig över endotelbarriären.

Adhesion förmedlad av medlemmar av immunglobulinsuperfamiljen

Immunglobulinsuperfamiljen (IgSF) är en av de största överfamiljerna av proteiner i kroppen och den innehåller många olika CAM -enheter som är involverade i olika funktioner. Dessa transmembranproteiner har en eller flera immunglobulinliknande domäner i sina extracellulära domäner och genomgår kalciumoberoende bindning med ligander på intilliggande celler. Vissa IgSF CAM, såsom neurala celladhesionsmolekyler (NCAM), kan utföra homofil bindning medan andra, såsom intercellulära celladhesionsmolekyler (ICAM) eller vaskulära celladhesionsmolekyler (VCAM) genomgår heterofil bindning med molekyler som kolhydrater eller integriner. Både ICAM och VCAM uttrycks på vaskulära endotelceller och de interagerar med integriner på leukocyterna för att hjälpa leukocytbindning och dess rörelse över endotelbarriären.

Cell -matris -korsningar

Celler skapar extracellulär matris genom att släppa ut molekyler i dess omgivande extracellulära utrymme. Celler har specifika CAM som binder till molekyler i den extracellulära matrisen och länkar matrisen till det intracellulära cytoskelet . Extracellulär matris kan fungera som ett stöd när man organiserar celler i vävnader och kan också vara involverad i cellsignalering genom att aktivera intracellulära vägar när de är bundna till CAM: erna. Cell -matrisförbindelser medieras huvudsakligen av integriner, som också kluster som kadheriner för att bilda fasta vidhäftningar. Integriner är transmembrana heterodimerer bildade av olika a- och β -subenheter, båda subenheter med olika domänstrukturer. Integriner kan signalera i båda riktningarna: inifrån-ut-signalering, intracellulära signaler som modifierar de intracellulära domänerna, kan reglera integrinernas affinitet för deras ligander, medan utsida-in-signalering, extracellulära ligander som binder till extracellulära domäner kan inducera konformationsförändringar i integriner och initiera signalering kaskader. Extracellulära domäner för integriner kan binda till olika ligander genom heterofil bindning medan intracellulära domäner antingen kan kopplas till mellanliggande filament, bilda hemidesmosomer eller till aktinfilament, vilket bildar fokala vidhäftningar .

Image
Hemidesmosomdiagram som visar interaktion mellan integriner och laminin, inklusive hur integriner är kopplade till keratin mellanliggande filament

Hemidesmosomer

I hemidesmosomer, integriner fäster till extracellulära matrisproteiner som kallas lamininer i basala lamina , som är den extracellulära matrisen utsöndrad av epitelceller. Integriner länkar extracellulär matris till keratin -mellanliggande filament, som interagerar med intracellulär domän för integriner via adapterproteiner som plektiner och BP230. Hemidesmosomer är viktiga för att upprätthålla strukturell stabilitet hos epitelceller genom att förankra dem indirekt genom den extracellulära matrisen.

Fokala vidhäftningar

Vid fokala vidhäftningar fäster integriner fibronektiner , en komponent i den extracellulära matrisen, till aktinfilament inuti cellerna. Adapterproteiner, såsom taliner , vinkuliner , α-aktininer och filaminer , bildar ett komplex vid integrins intracellulära domän och binder till aktinfilament. Detta multiproteinkomplex som länkar integriner till aktinfilament är viktigt för montering av signalkomplex som fungerar som signaler för celltillväxt och cellmotilitet.

Andra organismer

Eukaryoter

Växtceller fäster nära varandra och är anslutna genom plasmodesmata , kanaler som korsar växtcellväggarna och ansluter cytoplasmer i angränsande växtceller. Molekyler som antingen är näringsämnen eller signaler som krävs för tillväxt transporteras, antingen passivt eller selektivt, mellan växtceller genom plasmodesmata.

Protozoer uttrycker flera vidhäftningsmolekyler med olika specificiteter som binder till kolhydrater som ligger på ytorna i deras värdceller. cell -celladhesion är nyckeln för att patogena protozoer ska fästa och komma in i sina värdceller. Ett exempel på en patogen protozo är malariaparasiten ( Plasmodium falciparum ), som använder en vidhäftningsmolekyl som kallas circumsporozoitproteinet för att binda till leverceller och en annan vidhäftningsmolekyl som kallas merozoitytproteinet för att binda röda blodkroppar .

Patogena svampar använder vidhäftningsmolekyler som finns på dess cellvägg för att antingen genom protein-protein- eller protein-kolhydratinteraktioner fästa vid värdceller eller fibronektiner i den extracellulära matrisen.

Prokaryoter

Prokaryoter har vidhäftningsmolekyler på cellytan kallade bakteriella adhesiner , förutom att använda dess pili ( fimbriae ) och flagella för celladhesion. Adhesiner kan känna igen en mängd olika ligander som finns på värdcellytorna och även komponenter i den extracellulära matrisen. Dessa molekyler styr också värdspecificiteten och reglerar tropism (vävnads- eller cellspecifika interaktioner) genom sin interaktion med sina ligander.

Virus

Virus har också vidhäftningsmolekyler som krävs för virusbindning till värdceller. Till exempel, influensa har viruset en hemagglutinin på sin yta som krävs för igenkänning av socker sialinsyra på värd cellytemolekyler. HIV har en vidhäftningsmolekyl benämnd gp120 som binder till dess ligand CD4 , som uttrycks på lymfocyter . Virus kan också rikta in komponenter i cellkorsningar för att komma in i värdceller, vilket är vad som händer när hepatit C -viruset riktar sig mot ockludiner och claudiner i trånga korsningar för att komma in i leverceller.

Kliniska implikationer

Dysfunktion av cellvidhäftning inträffar under cancermetastaser . Förlust av cell -celladhesion i metastatiska tumörceller gör att de kan fly från sitt ursprung och sprida sig genom cirkulationssystemet. Ett exempel på CAM som avregleras vid cancer är kadheriner, som inaktiveras antingen av genetiska mutationer eller av andra onkogena signalmolekyler, vilket gör att cancerceller kan migrera och vara mer invasiva. Andra CAM, som selektiner och integriner, kan underlätta metastaser genom att förmedla cell -cellinteraktioner mellan migrerande metastatiska tumörceller i cirkulationssystemet med endotelceller från andra avlägsna vävnader. På grund av kopplingen mellan CAM och cancermetastaser kan dessa molekyler vara potentiella terapeutiska mål för cancerbehandling.

Det finns också andra mänskliga genetiska sjukdomar som orsakas av en oförmåga att uttrycka specifika vidhäftningsmolekyler. Ett exempel är leukocytadhesion brist -I (LAD-I), där uttryck av β 2 grinunderenhet minskas eller förloras. Detta leder till minskad expression av β 2 grin heterodimerer, vilka krävs för leukocyter för att stadigt fästa till den endoteliala vägg vid ställen för inflammation för att bekämpa infektioner. Leukocyter från LAD-I-patienter kan inte hålla sig till endotelceller och patienter uppvisar allvarliga episoder av infektion som kan vara livshotande.

En autoimmun sjukdom som kallas pemphigus orsakas också av förlust av celladhesion, eftersom den härrör från autoantikroppar som riktar sig till en persons egna desmosomala kadheriner som leder till att epidermala celler lossnar från varandra och orsakar hudblåsor.

Patogena mikroorganismer, inklusive bakterier, virus och protozoer, måste först fästa vid värdceller för att infektera och orsaka sjukdomar. Anti-vidhäftningsterapi kan användas för att förhindra infektion genom att rikta vidhäftningsmolekyler antingen på patogenen eller på värdcellen. Bortsett från att förändra produktionen av vidhäftningsmolekyler kan också konkurrenskraftiga hämmare som binder till vidhäftningsmolekyler användas för att förhindra bindning mellan celler, som fungerar som häftmedel.

Se även

Referenser

externa länkar