Toxicidade de desenvolvimento - Developmental toxicity

Toxicidade no desenvolvimento é qualquer alteração estrutural ou funcional, reversível ou irreversível, que interfere na homeostase , crescimento normal , diferenciação , desenvolvimento ou comportamento, e que é causada por insultos ambientais (incluindo drogas , fatores de estilo de vida , como álcool , dieta e produtos químicos tóxicos ambientais ou fatores físicos). É o estudo dos efeitos adversos no desenvolvimento do organismo decorrentes da exposição a agentes tóxicos antes da concepção (seja dos pais), durante o desenvolvimento pré-natal ou pós-natal até a puberdade. A substância que causa toxicidade no desenvolvimento desde o estágio embrionário até o nascimento é chamada de teratógenos . O efeito dos tóxicos para o desenvolvimento depende do tipo de substância, dose e duração e tempo de exposição.

As primeiras semanas da embriogênese em humanos . Começando no óvulo fertilizado, terminando com o fechamento do tubo neural. A embriogênese é o momento mais crucial para a ação de quaisquer substâncias teratogênicas resultando em defeitos congênitos.

Certos patógenos também estão incluídos, uma vez que as toxinas que secretam são conhecidas por causar efeitos adversos no desenvolvimento do organismo quando a mãe ou o feto são infectados. A toxicologia do desenvolvimento é uma ciência que estuda os resultados adversos do desenvolvimento. Este termo substituiu amplamente o termo inicial para o estudo de anormalidades congênitas principalmente estruturais , teratologia , para permitir a inclusão de um espectro mais diverso de doenças congênitas . Os fatores típicos que causam toxicidade no desenvolvimento são radiação , infecções (por exemplo, rubéola ), desequilíbrios metabólicos maternos (por exemplo , alcoolismo , diabetes , deficiência de ácido fólico ), drogas (por exemplo , drogas anticâncer , tetraciclinas , muitos hormônios , talidomida ) e produtos químicos ambientais (por exemplo , mercúrio , chumbo , dioxinas , PBDEs , HBCD , fumaça de tabaco ). A exposição no primeiro trimestre é considerada a de maior potencial para toxicidade para o desenvolvimento.

Depois que a fertilização ocorre, os tóxicos do ambiente podem passar da mãe para o embrião ou feto em desenvolvimento, através da barreira placentária. O feto corre maior risco durante o primeiro 14º ao 60º dia de gravidez, quando os principais órgãos estão sendo formados. No entanto, dependendo do tipo de tóxico e da quantidade de exposição, um feto pode ser exposto ao tóxico a qualquer momento durante a gravidez. Por exemplo, a exposição a um determinado tóxico em um momento da gravidez pode resultar em danos aos órgãos e, em outro momento da gravidez, pode causar a morte do feto e o aborto espontâneo. Existem vários produtos químicos, agentes biológicos (como bactérias e vírus) e agentes físicos (como radiação) usados em uma variedade de locais de trabalho que são conhecidos por causar distúrbios de desenvolvimento. Os transtornos de desenvolvimento podem incluir uma ampla gama de anormalidades físicas, como deformidades em ossos ou órgãos, ou problemas comportamentais e de aprendizagem, como retardo mental. A exposição a alguns produtos químicos durante a gravidez pode levar ao desenvolvimento de câncer mais tarde na vida da criança e são chamados de carcinógenos transgeracionais. A exposição a substâncias tóxicas durante o segundo e terceiro trimestres de uma gravidez pode levar a um crescimento fetal lento e resultar em baixo peso ao nascer.

História

Os pesquisadores conseguiram determinar a toxicidade associada ao desenvolvimento anormal com um novo avanço na biologia do desenvolvimento . O reconhecimento dos efeitos tóxicos do desenvolvimento de várias moléculas é um desenvolvimento recente.

Terato significa monstro em grego. Até o século 18, a teoria do pré - formismo era aceita, segundo a qual o crescimento anormal era considerado deformações. O século 19 viu o desenvolvimento da embriologia descritiva, onde as anormalidades agora eram consideradas malformações ou erros durante um processo de desenvolvimento, dando origem ao conceito de teratogênese. Por volta do século 20, o conceito de epigênese, a interação entre um programa genético e o meio ambiente, foi estabelecido e na segunda metade do século 20 pesquisadores tiveram evidências de que fatores ambientais podem causar malformações e até efeitos transgeracionais.

Irradiação materna e malformações congênitas

Uma das primeiras malformações congênitas induzidas pelo ambiente em humanos foi reconhecida como resultado da irradiação materna. Hiroshima ('53) e Nagasaki ('55) haviam verificado esse fato pela primeira vez com base nos registros de nascimentos ocorridos antes de 31 de maio de 1946, mas após o bombardeio atômico (6 de agosto de 1945, em Hiroshima; 9 de agosto , 1945 em Nagasaki). Um aumento de 20% na frequência de microcefalia foi observado em crianças com exposição à radiação intra-útero durante o primeiro trimestre da gravidez (Miller 1956, 1968). A sensibilidade a essas radiações foi predominantemente alta durante a 7ª 15ª semana de gestação .

Dois pontos importantes observados durante este estudo foram:

A gravidade e a frequência das anomalias congênitas vistas aumentaram com a dose de radiação que dependia da proximidade da fonte ou explosão.
Determinou-se que havia períodos críticos de gravidez em que essas exposições tinham efeito máximo no desenvolvimento fetal.

Catarata nos olhos de uma criança devido à Síndrome da Rubéola Congênita (SRC).

Síndrome da rubéola congênita (SRC)

A rubéola foi a primeira epidemia humana reconhecida de malformações. Após uma epidemia generalizada de infecção por rubéola em 1940, Norman Gregg, um oftalmologista australiano, relatou em 1941 a ocorrência de catarata congênita entre 78 bebês nascidos após infecção materna por rubéola no início da gravidez. Isso indicava que o vírus precisava cruzar a barreira placentária para chegar ao feto e causar malformações. O tempo de exposição ao vírus também teve impacto direto na incidência de malformações congênitas, sendo que a exposição durante a semana 4, 5-8 e 9-12 semanas de gravidez causou 61%, 26% e 8% das malformações congênitas. Este foi o primeiro reconhecimento publicado da síndrome da rubéola congênita (SRC). A progênie apresentava defeitos congênitos nos olhos, coração e ouvido, bem como retardo mental.

Tragédia da talidomida (1950)

A talidomida foi amplamente utilizada para o tratamento de náuseas em mulheres grávidas no final da década de 1950 e início da década de 1960, até que se tornou evidente na década de 1960 que resultava em defeitos congênitos graves. O feto que foi exposto à talidomida enquanto estava no útero apresentou malformação do membro pelo qual o membro não se desenvolveu ou apareceu como cotos. Outros efeitos também observados com a exposição à talidomida incluem olhos e corações deformados, trato alimentar e urinário deformados, cegueira e surdez. A tragédia da talidomida marcou uma virada nos testes de toxicidade, pois levou os Estados Unidos e agências regulatórias internacionais a desenvolver um protocolo de teste de toxicidade sistemático. Os efeitos da talidomida levaram a descobertas importantes nas vias bioquímicas do desenvolvimento dos membros.

Teste e avaliação de risco

O teste de tóxico para o desenvolvimento é feito em diferentes estágios:

Fertilização para implantação - fertilização seguida por aumento no número de células, clivagem e cavitação para formar o blastocisto que é implantado. A exposição a substâncias tóxicas nesta fase geralmente impede a implantação e resulta em morte. por exemplo, DDT, nicotina
Implantação para gastrulação - As três camadas germinativas são formadas e as células começam a migrar para iniciar a organogênese. Este é o estágio mais sensível para a toxicidade do álcool.
Organogênese - É a formação dos membros, órgãos, sistema nervoso, sistemas urinário e genital pelo processo de diferenciação celular, migração e interações celulares da 3ª à 8ª semana de gestação humana. por exemplo, DES
Morfogênese - Inclui os estágios de crescimento e maturação fisiológica da semana 8 até o nascimento. Os efeitos teratogênicos resultam em deformações e, em vez de malformações, no feto.
Pós-Natal à puberdade - Exposição a substâncias tóxicas ambientais.

Devido à complexidade do desenvolvimento embriofetal, incluindo as interações materno-fetais durante a gestação, é importante entender o mecanismo de toxicidade e testar o efeito tóxico em mais de duas espécies antes de confirmar que a substância é um tóxico para o desenvolvimento. Os embriões têm diferentes períodos críticos para a formação do órgão do dia 15 ao dia 60 e, portanto, a suscetibilidade a injúrias tóxicas está diretamente relacionada ao período de desenvolvimento.

Efeitos de toxicidade

A toxicidade do desenvolvimento são as alterações dos processos de desenvolvimento (organogênese, morfogênese) e não as alterações funcionais de órgãos já desenvolvidos. Os efeitos dos tóxicos dependem da dose, limiar e duração. Os efeitos da toxicidade são:

Deformidades estruturais menores - por exemplo, drogas anticonvulsivantes, varfarina, derivados do ácido retinóico
Deformidades estruturais maiores - por exemplo, DES (dietilestilbestrol), tabagismo
Retardo de crescimento - por exemplo, álcool, bifenilos policlorados
Alterações funcionais - por exemplo, derivados do ácido retinóico, bifenilos policlorados, fenobarbitol, chumbo
Morte - por exemplo, rubéola, inibidores da ECA

Efeitos na Neurulação

A neurulação é uma das etapas mais importantes no desenvolvimento dos vertebrados. É o processo de formação de uma placa neural plana que então se contorce para formar o tubo neural oco. É considerado um dos principais alvos de toxicidade do desenvolvimento e defeitos na neurulação são uma consequência comum da exposição a substâncias tóxicas e resulta em grande proporção de defeitos humanos.

Características faciais que sugerem o diagnóstico de SAF.

Síndrome do álcool fetal (FAS)

Transtornos do espectro alcoólico fetal (FASD) é um termo que constitui o conjunto de condições que podem ocorrer em uma pessoa cuja mãe bebeu álcool durante o curso da gravidez. Esses efeitos podem incluir problemas físicos e cognitivos. O paciente com FASD geralmente apresenta uma combinação desses problemas. A extensão do efeito depende da frequência de exposição, dose e taxa de eliminação do etanol do líquido amniótico. A FAS interrompe o desenvolvimento normal do feto, o que pode fazer com que certos estágios de desenvolvimento sejam atrasados, pulados ou desenvolvidos de forma imatura. Como a eliminação do álcool é mais lenta em um feto do que em um adulto e o fato de eles não terem um fígado desenvolvido para metabolizar o álcool, os níveis de álcool tendem a permanecer elevados e permanecer no feto por mais tempo. Os defeitos congênitos associados à exposição pré-natal ao álcool podem ocorrer nas primeiras três a oito semanas de gravidez, antes mesmo que a mulher saiba que está grávida.

Dietilestilbestrol (DES) Colo do útero - O cockscomb, colar e pseudopolyp do colo do útero. Cockscomb (capuzes) são dobras acentuadamente aumentadas de estroma cervical e epitélio. As dobras baixas e largas são colares (aros). Um pseudopólio é a porção do colo do útero que é medial a uma faixa constritiva (sulco) e tem no exame superficial a aparência de um pólipo.

DES (dietilestilbestrol)

DES (dietilestilbestrol) é uma droga que imita o estrogênio , um hormônio feminino. De 1938 a 1971, os médicos prescreveram este medicamento para ajudar algumas mulheres grávidas que tiveram abortos espontâneos ou partos prematuros com base na teoria de que os abortos e partos prematuros ocorreram porque algumas mulheres grávidas não produziram estrogênio suficiente naturalmente para sustentar a gravidez por todo o período. Estima-se que 5-10 milhões de mulheres grávidas e crianças nascidas durante este período foram expostas ao DES. Atualmente, DES é conhecido por aumentar o risco de câncer de mama e causar uma variedade de resultados adversos relacionados ao nascimento expostos a filhas do sexo feminino, como aborto espontâneo, perda de gravidez no segundo trimestre, parto prematuro, natimorto, morte neonatal, sub / infertilidade e câncer de tecidos reprodutivos. DES é um importante tóxico para o desenvolvimento que liga a base fetal da doença do adulto.

Metilmercúrio

O metilmercúrio e o mercúrio inorgânico são excretados no leite materno e os bebês são particularmente suscetíveis à toxicidade devido a este composto. O feto e o bebê são especialmente vulneráveis à exposição ao mercúrio, com especial interesse no desenvolvimento do SNC, uma vez que pode cruzar facilmente a barreira placentária, acumular-se na placenta e no feto, pois o feto não consegue eliminar o mercúrio e tem um efeito negativo sobre o feto. se a mãe não apresentar sintomas. O mercúrio causa danos ao sistema nervoso resultantes da exposição pré-natal ou pós-natal precoce e é muito provável que seja permanente.

Clorpirifós

É um inseticida organofosforado que atua no sistema nervoso dos insetos por meio da inibição da acetilcolinesterase, mas é moderadamente tóxico para os humanos. Mas sabe-se que efeitos no desenvolvimento aparecem em fetos e crianças, mesmo em doses muito pequenas. Foi demonstrado que causa reflexos anormais em neonatos, pior desenvolvimento mental em crianças de 2 e 3 anos, pior QI verbal em 3 + 1 ⁄ 2 e 5 anos de idade e transtorno invasivo do desenvolvimento em 2, 3 e 3 + 1 ⁄ 2 anos.

Disruptores endócrinos ambientais

Os desreguladores endócrinos são moléculas que alteram a estrutura ou função do sistema endócrino, como DDT, BPA, etc. A exposição pré-natal ao BPA está associada a agressões e alterações neurocomportamentais.

Epigenética

Sabe-se que a maioria dos tóxicos afetam apenas uma fração da população exposta. Isso se deve às diferenças na composição genética dos organismos, que afetam o metabolismo e a eliminação dos tóxicos do corpo. O efeito dos tóxicos no desenvolvimento depende da composição genética da mãe e do feto.

Principais Toxicantes de Desenvolvimento

Alguns dos tóxicos de desenvolvimento conhecidos podem ser agrupados nas seguintes categorias:

Toxinas reprodutivas:

Anticonvulsivantes:

Produtos químicos:

Agentes Biológicos

Estilo de vida:

Desequilíbrios metabólicos maternos

Referências

Origens

JM Rogers; RJ Kavlock (2001). "Toxicologia do desenvolvimento". Em CD Klaassen (ed.). Casarett & Doull's Toxicology (6ª ed.). Nova York: McGraw-Hill. pp. 351 –386. ISBN 978-0-07-134721-1 .

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